专利名称：一种用于治疗阴道疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及用于治疗阴道疾病的药物组合物，其以硝呋太尔、制霉素和普罗雌烯作为活性成分。
背景技术：
妇科阴道疾病是女性的常见病和多发病，而滴虫性阴道炎、细菌性阴道病和外阴阴道念珠菌病是较为典型的妇科阴道疾病，其发病率逐年上升。临床上可供阴道疾病选用的治疗药物种类繁多，但从治疗效果和耐药性方面来看，硝呋太尔的有关制剂是比较好的选择，目前国内有关硝呋太尔的制剂主要为硝呋太尔的口服片剂，但硝呋太尔口服片剂副作用较大，不良反应较多，相对效果比较差，生物利用度低。
目前存在有含硝呋太尔和制霉素的复方制剂，如普通栓剂、泡腾片和软胶囊等。硝呋太尔-制霉素通过抑制病原体的丙酮酸脱氢酶体系，阻断三羧酸循环，对真菌、细菌以及原虫有抑制或杀灭作用，能促进阴道乳酸杆菌的生长繁殖，维持阴道微生态平衡，对于预防炎症复发有重要的作用。该复方制剂采用阴道给药的途径，虽然有效地避免了口服给药产生的副作用，但仍然存在不良反应，临床主要表现为出现轻度的外阴灼热、阴道干涩和恶心，而且也依然存在药物的生物利用度低、药物吸收较低、药效作用短暂、不平稳、需要多次给药的特点。
普罗雌烯通过发挥雌激素功能促进女性阴道上皮粘膜细胞的分化和成熟，同时具有合成及分泌糖原的功效，并可促进Doderlein氏杆菌(阴道嗜酸乳杆菌)的再生，产生乳酸，刺激改变阴道内的酸性环境。普罗雌烯在临床上应用广泛，主要为乳膏、软胶囊、栓剂，用以治疗外阴阴道疾病，如痿缩性阴道炎、外阴痿缩、阴道口萎缩等，亦可用于皮脂溢性皮炎。
目前尚没有将硝呋太尔、制霉素和普罗雌烯联合使用治疗阴道疾病的报道或相应的技术启示。
发明内容
本发明人首次发现普罗雌烯除了发挥自身的抗炎症的作用之外，更重要的是普罗雌烯提高患者自身的免疫力，激发患者机体自身的修复功能，而这一功能可以降低硝呋太尔-制霉素的不良反应，同时加速患者自身的康复治疗，表现为不良反应的症状消失，治疗效果提高，康复的疗程缩短。
本发明人在硝呋太尔-制霉素制剂的基础上，经过大量的研究，在药物活性成分中加入普罗雌烯，有效地消除了上述的不良反应，使药物的药效作用持久而平稳。
因此，本发明的目的是提供一种包含普罗雌烯、硝呋太尔和制霉素的药物组合物，用于治疗妇科阴道疾病，从而为医患双方提供一种更好的用药选择。
在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗阴道疾病的药物组合物，其含有普罗雌烯、硝呋太尔和制霉素作为活性成分，其中0.1g≤硝呋太尔的日剂量≤0.5g，优选的是，0.2g≤硝呋太尔的日剂量≤0.4g，最优选的是硝呋太尔的日剂量为0.3g；5万IU≤制霉素的日剂量≤20万IU，优选的是，10万IU≤制霉素的日剂量≤20万IU，最优选的制霉素的日剂量为15万IU；5mg≤普罗雌烯的日剂量为≤10mg，优选的是6mg≤普罗雌烯的日剂量为≤8mg，最优选的是普罗雌烯的日剂量为8mg。
本发明的药物组合物还任选含有药学上可接受的载体。
在另一个优选实施方案中，本发明的药物组合物还含有包合物主体材料。所述的包合物主体材料是环糊精和/或其衍生物，选自β-环糊精(β-CD)、甲基β-环糊精(M-β-CD)、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基β-环糊精(HE-β-CD)、聚环糊精、乙基β-环糊精(E-β-CD)和支化环糊精。
活性成分，即普罗雌烯、硝呋太尔和制霉素的混合物与环糊精和/或其衍生物按照3∶1～1∶1、优选2∶1的重量比混合制成包合物。
本发明的药物组合物可以制备成阴道内给药的剂型，包括但不局限于栓剂、胶囊、片剂、乳膏和洗液。
本发明的药物组合物用于治疗的阴道疾病包括但不局限于细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、念珠菌性外阴阴道炎和阴道混合感染，阴道给药，每日一次。
具体实施方案以下通过优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下。本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。举例来说，虽然本发明实施例中将本发明的药物组合物制成栓剂，但本领域的技术人员在阅读本申请文件后，将易于根据本发明的描述制备胶囊、片剂、乳膏、洗液等其他形式的本发明药物组合物，因此这些剂型位于本发明的保护范围之内。
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。
实施例1-配方1将30g的硝呋太尔、3g的制霉素(1mg的效价相当于5000制霉素单位)、0.8g的普罗雌烯混合均匀，然后将混合物与17.9g的β-环糊精作为包合剂混合碾磨制成β-CD包合物，然后将包合物与163.5g在60-80℃水浴下熔化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂碾磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出成型栓剂，包装即制成阴道控释栓剂100粒，使每粒含硝呋太尔0.3g、制霉素15万IU和普罗雌烯8mg。
实施例2-配方2将50g的硝呋太尔、3g的制霉素(1mg的效价相当于5000制霉素单位)、0.8g的普罗雌烯混合均匀，然后将混合物与26.9g的β-环糊精作为包合剂混合碾磨制成复合β-CD包合物，然后将包合物与246g在60-80℃水浴下熔化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂碾磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出成型栓剂，包装即制成阴道控释栓剂100粒，使每粒含硝呋太尔0.5g、制霉素15万IU和普罗雌烯8mg。
实施例3-配方3将30g的硝呋太尔、4g的制霉素(1mg的效价相当于5000制霉素单位)、1g的普罗雌烯混合均匀，然后将混合物与17.5g的β-环糊精作为包合剂混合碾磨制成复合β-CD包合物，然后将包合物与230g在60-80℃水浴下熔化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂碾磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出成型栓剂，包装即制成阴道控释栓剂100粒，使每粒含硝呋太尔0.3g、制霉素20万IU和普罗雌烯10mg。
实施例4-配方4将50g的硝呋太尔、4g的制霉素(1mg的效价相当于5000制霉素单位)、1g的普罗雌烯混合均匀，然后将混合物与19g的β-环糊精作为包合剂混合碾磨制成复合β-CD包合物，然后将包合物与222g在60-80℃水浴下熔化并稍微冷却的半合成脂肪酸脂碾磨混合，待温度降至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，取出成型栓剂，包装即制成阴道控释栓剂100粒，使每粒含硝呋太尔0.5g、制霉素20万IU和普罗雌烯10mg。
以上实施例中的半合成脂肪酸脂均可以替换为半合成椰油脂或制药工艺中常用的其他赋形剂。赋形剂一般选择脂溶性的基质，其熔化温度优选在37-40℃之间。
紫外光谱鉴定及X-衍射分析鉴定均表明药物混合物与β-环糊精碾磨后形成了包合物；差热扫描量热法也证实了包合物的形成包合物中硝呋太尔的熔点温度下，尖峰消失，而物理混合该峰依然存在。
实施例5局部刺激以及急毒研究受试药物按普通栓剂的制备方法直接制成普通的栓剂，使每粒中含硝呋太尔0.5g、制霉素20万IU和普罗雌烯8mg；阳性对照药物按普通栓剂的制备方法直接制成普通的栓剂，使每粒中只含硝呋太尔0.5g和制霉素20万IU；阴性对照药物按普通栓剂的制备方法，制备不含药物的基质赋形栓剂；
采用家兔为实验动物进行三种栓剂的局部刺激以及急毒试验。
对受试组设计三个剂量，分别为高剂量组，给药剂量相当于人体用量的20倍；中剂量组，给药剂量相当于人体用量的10倍；低剂量组，给药剂量相当于人体用量的3.8倍；阳性对照组一组，给药剂量相当于人体用量的10倍。
用法所用剂量为每天两次，但总给药剂量不超过上述要求，将药物塞入动物阴道内；观察7天。主要指标动物的活动，进食，排便，毛皮，阴道外观，有无水肿、充血、破溃及分泌物有无异常等。
末次给药后放血处死家兔。①解剖盆腔肉眼观察生殖系统及周围组织器官有无水肿、充血、糜烂等异常现象；②解剖阴道肉眼观察阴道内壁颜色、水肿、充血、糜烂、溃疡等异常变化；③摘取部分动物阴道进行病理切片，并观察、照相。
实验结果1.全身反应给药和观察期间，受试组和阳性对照组、阴性对照组动物活动、进食、排便、皮毛等均无异常，体重、呼吸、心率、无明显异常。
2.阴道解剖肉眼观察受试组、阴性对照组无充血、肿胀及周围组织粘连等异常现象，而阳性对照组有轻微的红肿现象。
3.阴道病理组织观察随机选择受试动物阴道作病理切片，进行组织学检查，结果无病理改变。
观察发现，在含有普罗雌烯的受试药物组没有任何的异常现象；而在没含有普罗雌烯的对照药物组出现了不良反应；但两组的病理学都无异常。实验说明，普罗雌烯的加入具有减轻硝呋太尔和制霉素不良反应的功效。
实施例6复方制剂的局部用药的长期毒性研究受试药物同实施例5方法按照上述的受试组的三个剂量组的设计方式，采用大白鼠进行实验，使高、中、低剂量组分别相当于人体给药的40、20、10倍量，三个剂量每日给药一次，连续观察30天，重复实验三次。
结果显示动物全身及阴道局部均未见毒性反应和局部刺激症状；切片制片显微镜观察也未见病理变化，表明三个剂量组药物对阴道各层均未有致病作用，长期用药很安全。
实施例7临床研究在北京三家医院进行192例的临床试验，其中对照组为一组，试验组一组，每组各96例患者，每组又分滴虫性阴道炎组、细菌性阴道炎组、外阴阴道念珠菌病组，每小组各32例，患者都满足临床研究的要求；试验组与对照组对应的各小组治疗前在症状、体征及实验室检查方面均无统计学差异，治疗期间以及治疗后均以症状、体征及实验室检查作为判定的指标。疗效判定如下治愈症状完全消失，实验室检查阴性。
有效症状完全消失，但实验室检查阳性或症状明显缓解，实验室检查阴性。
无效症状无改善，实验室检查阳性。
试验药物为根据实施例1制备的复方控释栓剂，包含普罗雌烯8mg、硝呋太尔300mg和制霉素150000IU作为有效成分。晚上睡前由受试者用手指将药物送入阴道深部，采取措施，防止药液外漏，每日一次，连续六天为一疗程。
对照药物为硝呋太尔/制霉素栓剂，包含硝呋太尔500mg和制霉素200000IU作为有效成分。晚上睡前由受试者用手指将药物送入阴道深部，采取措施，防止药液外漏，每日一次，连续六天为一疗程。
试验组和对照组的临床疗效、总疗效用Ridit分析进行比较。用SAS6.12软件进行统计分析。滴虫性阴道炎研究(试验组32例、对照组32例)结果见下表1。
表1
从表1可以看出，试验组痊愈+有效共32例，总有效率100％，对照组痊愈+有效共29例，总有效率为90.6％，两组之间有统计学差异(p＜0.05)；细菌性阴道炎研究(试验组32例、对照组32例)结果见下表2。
表2
从表2可以看出，试验组痊愈+有效共31例，总有效率96.9％，对照组痊愈+有效共31例，总有效率为96.6％，两组之间无统计学差异(p＞0.05)；但在痊愈率上，差异比较明显，试验组明显好于对照组；外阴阴道念珠菌病研究(试验组32例、对照组32例)结果见下表3。
表3
从表3可以看出，试验组痊愈+有效共31例，总有效率96.9％，对照组痊愈+有效共29例，总有效率为90.6％，两组之间有统计学差异(p＜0.05)；在痊愈率上，试验组明显好于对照组，统计学上差异显著。
下表4为试验组与对照组不良反应的比较。
表4
试验组与对照组在不良反应上的比较有力的印证了动物实验的结果，说明普罗雌烯明显降低硝呋太尔产生的副作用。
权利要求
1.用于治疗阴道疾病的药物组合物，其含有普罗雌烯、硝呋太尔和制霉素作为活性成分，其中0.1g≤硝呋太尔的日剂量≤0.5g，5万IU≤制霉素的日剂量≤20万IU，5mg≤普罗雌烯的日剂量≤10mg。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中0.2g≤硝呋太尔的日剂量≤0.4g。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中硝呋太尔的日剂量为0.3g。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中10万IU≤制霉素的日剂量≤20万IU。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中制霉素的日剂量为15万IU。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中6mg≤普罗雌烯的日剂量为≤8mg。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中普罗雌烯的日剂量为8mg。
8.权利要求1所述的药物组合物，其还含有包合物主体材料。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述的包合物主体材料是环糊精和/或其衍生物，选自β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、聚环糊精、乙基β-环糊精和支化环糊精。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中普罗雌烯、硝呋太尔和制霉素的混合物与环糊精和/或其衍生物的重量比为3∶1～1∶1。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中普罗雌烯、硝呋太尔和制霉素的混合物与环糊精和/或其衍生物的重量比为2∶1。
12.前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其制备成阴道内给药的剂型。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述阴道内给药的剂型为栓剂、胶囊、片剂、乳膏或洗液。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗阴道疾病的药物组合物，其含有普罗雌烯、硝呋太尔和制霉素作为活性成分，其中0.1g≤硝呋太尔的日剂量≤0.5g，优选的是，0.2g≤硝呋太尔的日剂量≤0.4g，最优选的是硝呋太尔的日剂量为0.3g；5万IU≤制霉素的日剂量≤20万IU，优选的是，10万IU≤制霉素的日剂量≤20万IU，最优选的制霉素的日剂量为15万IU；5mg≤普罗雌烯的日剂量为≤10mg，优选的是6mg≤普罗雌烯的日剂量为≤8mg，最优选的是普罗雌烯的日剂量为8mg。该药物组合物还任选地含有药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可以制备成适于阴道内给药的剂型，例如栓剂、胶囊、片剂、乳膏和洗液等。
文档编号A61K31/565GK1850100SQ20061005786
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月1日 优先权日2006年3月1日
发明者杨军 申请人:杨军