专利名称：一种用于治疗阴道疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种用于治疗阴道疾病的药物组合物，其以普罗雌烯和替硝唑为活性成分。
背景技术：
妇科阴道疾病是女性的常见病和多发病，而滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎是较为典型的妇科阴道疾病。目前国内治疗这两种疾病的药物主要为替硝唑系列的药物。替硝唑为5-硝基咪唑类衍生物，本身无细胞毒作用，产生一种半衰期短的不稳定的还原型中间代谢物，作用于厌氧菌的生长期，可透入细菌的细胞内，破坏DNA链，抑制DNA的合成，从而促使细菌死亡，对原生动物如阴道滴虫、溶组织内阿米巴和兰伯氏贾滴虫均有抑制作用，对大多数厌氧菌如脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、其它拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真菌、梭形杆菌、牙龈卟啉菌、消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌等有抗菌作用。
替硝唑的主要剂型以片剂和输液剂为主，其单剂量的用量都为200mg，但大量的口服和注射替硝唑常会引起消化系统和神经系统的不良反应；也有直接用于局部治疗的栓剂和泡腾片，但不易被人体直接吸收，血药浓度达峰时间长，影响治疗效果。也有含替硝唑的复方制剂，但这些复方制剂局限于简单纯粹的组合，其在组合中的用量为120mg，在组合中替硝唑的利用度不高，药效难以控制，疗效上效果不明显。
普罗雌烯通过发挥雌激素功能促进女性阴道上皮粘膜细胞的分化和成熟，同时具有合成及分泌糖原的功效，并可促进Doderlein氏杆菌(阴道嗜酸乳杆菌)的再生，产生乳酸，刺激改变阴道内的酸性环境。普罗雌烯在临床上应用广泛，主要为乳膏、软胶囊、栓剂，用以治疗外阴阴道疾病，如痿缩性阴道炎、外阴痿缩、阴道口萎缩等，亦可用于皮脂溢性皮炎。
目前尚没有将硝呋太尔和替硝唑联合使用治疗阴道疾病的报道或相应的技术启示。
发明内容
本发明人首次发现普罗雌烯除了发挥自身的抗炎症的作用之外，更重要的是普罗雌烯提高患者自身的免疫力，激发患者机体自身的修复功能，而这一功能可以降低替硝唑的不良反应，同时加速患者自身的康复治疗，表现为不良反应的症状消失，治疗效果提高，康复的疗程缩短。
因此，本发明的目的是提供一种包含普罗雌烯和替硝唑的外用药物组合物。该组合物药效持久而平稳，用于治疗妇科阴道疾病，从而为医患双方提供一种更好的选择。
在本发明的用于治疗阴道疾病的药物组合物中，含有普罗雌烯和替硝唑作为活性成分，普罗雌烯和替硝唑的重量比为1∶1～1∶4，优选1∶2～1∶3，最优选为1∶3。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物含有的普罗雌烯的日剂量为6～10mg，优选为8～10mg，最优选为10mg；含有的替硝唑的日剂量为10～60mg，优选为20～40mg，最优选为30mg。
在另一个优选实施方案中，本发明的药物组合物还含有包合物主体材料。所述的包合物主体材料是环糊精和/或其衍生物，选自β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、聚环糊精、乙基β-环糊精和支化环糊精。
在一个更优选的实施方案中，普罗雌烯和替硝唑的混合物与环糊精和/或其衍生物的重量比为2.5∶1～1∶1，优选为2∶1。
本发明的药物组合物可以制备成阴道内给药的剂型，包括但不限于栓剂、胶囊、片剂和乳膏。
本发明的药物组合物用于治疗的阴道疾病包括但不局限于滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎，优选阴道内给药，每日一次。该药物组合物与单独的替硝唑或普罗雌烯或二者的简单组合相比疗效更显著，副作用更小，疗程更短，有利于增强患者对治疗方案的依从性。
具体实施例方式
以下通过优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下。本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。举例来说，虽然本发明实施例中将本发明的药物组合物制成栓剂，但本领域的技术人员在阅读本申请文件后，将易于根据本发明的描述制备胶囊、片剂和乳膏等其他形式的本发明药物组合物，因此这些剂型位于本发明的保护范围之内。
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。
实施例1-配方110g普罗雌烯与30g替硝唑碾磨均匀后，混合均匀，取适量的丙酮，将10g普罗雌烯与30g替硝唑投入丙酮中，使之完全溶解待用，为1液；另取20克羟丙基β-环糊精加入100克的水，碾磨均匀，使之成糊状后，将1液与之混合充分搅拌，混合均匀，30℃干燥后，再用乙醇将未包合部分洗干净，40℃干燥即得包合物，检测包合物的含量以及有机溶剂的含量，使得有机溶剂的符合限量的要求，然后将混合均匀的包合物与在60-70℃的水中熔融并稍微冷却的半合成脂肪酸碾磨混合，待降温至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，即制成普罗雌烯/替硝唑阴道复方控释栓，使每粒栓剂含普罗雌烯10mg，替硝唑30mg。
实施例2-配方210g普罗雌烯与20g替硝唑碾磨均匀后，混合均匀，取适量的丙酮，将10g普罗雌烯与20g替硝唑投入丙酮中，使之完全溶解待用，为1液；另取20克羟丙基β-环糊精加入100克的水，碾磨均匀，使之成糊状后，将1液与之混合充分搅拌，混合均匀，30℃干燥后，再用乙醇将未包合部分洗干净，40℃干燥即得包合物，检测包合物的含量以及有机溶剂的含量，使得有机溶剂的符合限量的要求，然后将混合均匀的包合物与在60-70℃的水中熔融并稍微冷却的半合成脂肪酸碾磨混合，待降温至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，即制成普罗雌烯/替硝唑阴道复方控释栓，使每粒栓剂含普罗雌烯10mg，替硝唑20mg。
实施例3-配方310g普罗雌烯与15g替硝唑碾磨均匀后，混合均匀，取适量的丙酮，将10g普罗雌烯与15g替硝唑投入丙酮中，使之完全溶解待用，为1液；另取25克羟丙基β-环糊精加入125克的水，碾磨均匀，使之成糊状后，将1液与之混合充分搅拌，混合均匀，30℃干燥后，再用乙醇将未包合部分洗干净，40℃干燥即得包合物，检测包合物的含量以及有机溶剂的含量，使得有机溶剂的符合限量的要求，然后将混合均匀的包合物与在60-70℃的水中熔融并稍微冷却的半合成椰油酸碾磨混合，待降温至40℃时，灌注于涂有石蜡油的栓模中，冷却后刮去多余部分，即制成普罗雌烯/替硝唑阴道复方控释栓，使每粒栓剂含普罗雌烯10mg，替硝唑15mg。
在上述制备过程中，考虑到药物对热的稳定性，制备的温度不宜过高，但一定要满足能将制剂中的有机溶剂挥发出去的要求，对于制剂中的有机溶剂，其残留量不能超过0.8％，以免影响药物的稳定性和疗效，有机溶剂的选择以能溶解药物并且对人体的无毒副作用为宜，对于赋形剂的选择一般为半合成脂肪酸或半合成椰油酸，或者在药剂学能满足制备条件的其它赋形剂。
实施例4-复方制剂的局部刺激性以及急毒、长期毒性研究受试药物普罗雌烯/替硝唑复方控释栓，每粒内容物含普罗雌烯10mg，替硝唑30mg的控释栓；高剂量每只家兔每天给药一次，给药剂量相当药物成分8mg，平均3.3mg/kg，是人用量的20倍；中剂量每只家兔每天给药一次，给药剂量相当药物成分4mg，平均1.65mg/kg，是人用量的9.5倍；低剂量每只家兔每天给药一次，给药剂量相当药物成分2mg，平均0.83mg/kg，是人用量的3.8倍；阴性对照复方控释栓的赋形剂，其内不含药物成分，雌性家兔，体重2.25～2.55kg，由中国医科大学临床动物试验室提供。44只雌性家兔，随机分为A、B、C三个组，C组4只家兔为阴性对照组；A、B为受试组，每组20只家兔。每组又分为5个小组，将药物塞入受试组和阴性对照组的阴道内，每天一次，A组和阴性对照C组观察7天，7天后处死；B组观察30天，30天后处死。主要观察指标为动物的活动、进食、排便、毛皮、阴道外观、有无水肿、充血、破溃及分泌物有无异常等。
末次给药后放血处死家兔。①解剖盆腔肉眼观察生殖系统及周围组织器官有无水肿、充血、糜烂等异常现象；②解剖阴道肉眼观察阴道内壁颜色、水肿、充血、糜烂、溃疡等异常变化；③摘取部分动物阴道进行病理切片，并观察、照相。
结果发现给药和观察期间，受试组和阴性对照组动物活动、进食、排便、皮毛等均无异常，体重、呼吸、心率、无明显异常。阴道解剖肉眼观察表明受试组和阴性对照组都无充血、肿胀及周围组织粘连等异常现象。阴道病理组织观察表明随机选择受试动物阴道作病理切片，进行组织学检查，其结果无异常病理改变。
A组受试组的三个剂量组和阴性对照C组的动物活动情况一切正常，无其它异常情况，在生殖器用药处没有红肿现象，无局部刺激。解剖观察肾脏、肝脏，一切正常，不存在异常或损伤。
B组受试组的三个剂量组每日给药一次，连续观察30天，其结果动物全身及阴道局部均未见毒性反应和局部刺激症状；切片制片显微镜观察也未见病理变化，表明三个剂量组药物对阴道各层未有致病作用。
实施例5药效学和药代动力学研究国内外大量的文献资料显示，普罗雌烯和替硝唑均具有消炎、抗菌，治疗阴道感染的作用。本发明人进行的相关体外试验也证实了这些功能。药代动力学试验证明，该阴道栓剂进入体内后，两种活性成分很快达到血药浓度的最高峰，此后下降并在局部长时间维持有效的血药浓度。
实施例6临床药效研究为了研究比较羟丙基β-环糊精包合的普罗雌烯/替硝唑复方制剂(简称A)与普罗雌烯和替硝唑混合物(简称B)以及替硝唑(简称C)的药效区别，按照实施例1制备每粒包含10mg普罗雌烯和30mg替硝唑的复方栓剂；将普罗雌烯/替硝唑混合物按10mg∶30mg/粒(1∶3)制成普通栓剂；将替硝唑按120mg/粒制成普通栓剂，在昆明一家医院门诊，对普罗雌烯/替硝唑复方栓剂(试验组，简称A)、普罗雌烯/替硝唑混合物栓剂(对照组，简称B)和替硝唑栓剂(对照组，简称C)进行临床研究，观察临床疗效；共入组120例患者。
60例阴道滴虫患者(满足临床研究的入选标准)，其中试验组A20例，对照组B组20例，对照组C组20例。试验组与对照组、对照组B组和对照组C组，在治疗前，症状、体征及实验室检查均无统计学差异。晚上睡前由受试者用手将药栓送入阴道深部，每日1次，连用6天为一疗程。治疗期间以及治疗后均以症状、体征及实验室检查为判定的指标。
60例细菌性阴道炎患者(满足临床研究的入选标准)，其中试验组A20例，对照组B组20例、对照组C组20例。试验组与对照组、对照组B组和对照组C组，在治疗前，症状、体征及实验室检查均无统计学差异。晚上睡前由受试者用手将药栓送入阴道深部，每日1次，连用6天为一疗程。治疗期间以及治疗后均以症状、体征及实验室检查为判定的指标。
疗效判断如下治愈症状完全消失，实验室检查阴性。
有效症状完全消失，但实验室检查阳性或症状明显缓解，实验室检查阴性。
无效症状无改善，实验室检查阳性。
统计分析试验组和对照组的临床疗效、总疗效用Ridit分析进行比较，用SAS6.12软件进行统计分析。
治疗结果如下表1所示。
表1
从表1可以看出，在治疗滴虫性阴道炎方面，对照B组在痊愈率和总有效率明显高于对照组C组，而对照组C组中替硝唑的量与对照B组中普罗雌烯+替硝唑的量相等，说明普罗雌烯和替硝唑在制成复方制剂后，在治疗滴虫性阴道炎方面具有协同作用，而试验组A组在痊愈率和总有效率明显高于对照组B组，表明了采用包合技术的有效影响，同时活性成分的协同作用依然存在。
60例细菌性阴道炎患者，其中试验组A组20例，对照组B组20例，对照组C组20例，治疗结果如下表2。
表2
从表2可以看出，在治疗细菌阴道炎方面，对照B组在痊愈率和总有效率明显高于对照组C组，而对照组C组中替硝唑的量与对照B组中普罗雌烯+替硝唑的量相等，说明普罗雌烯和替硝唑在制成复方制剂后，在治疗细菌性阴道炎方面也具有协同作用，而试验组A组在痊愈率和总有效率明显高于对照组B组，表明了采用包合技术的有效影响，同时活性成分的协同作用也依然存在。
在试验组患者中，无一例患者发现有异常的过敏反应，也无局部刺激和红肿现象；在对照组B组中，有1例患者有轻微的红肿现象；而在对照组C组中，有4例患者有消化道反应，同时有1例伴随有局部过敏反应。
综合上述现象表明普罗雌烯和替硝唑组合制成复方在治疗细菌性阴道炎和细菌阴道炎方面有协同作用，减少了不良反应。
权利要求
1.一种用于治疗阴道疾病的药物组合物，其含有普罗雌烯和替硝唑作为活性成分，普罗雌烯和替硝唑的重量比为1∶1～1∶4。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中普罗雌烯和替硝唑的重量比为1∶2～1∶3。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中普罗雌烯和替硝唑的重量比为1∶3。
4.前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中普罗雌烯的日剂量为6～10mg，替硝唑的日剂量为10～60mg。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中普罗雌烯的日剂量为8～10mg。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中普罗雌烯的日剂量为10mg。
7.权利要求4所述的药物组合物，其中替硝唑的日剂量为20～40mg。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中替硝唑的日剂量为30mg。
9.权利要求1所述的药物组合物，其还含有包合物主体材料。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述的包合物主体材料是环糊精和/或其衍生物，选自β-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、聚环糊精、乙基β-环糊精和支化环糊精。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中普罗雌烯和替硝唑的混合物与环糊精和/或其衍生物的重量比为2.5∶1～1∶1。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中普罗雌烯和替硝唑的混合物与环糊精和/或其衍生物的重量比为2∶1。
13.前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其制备成阴道内给药的剂型。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述阴道内给药的剂型为栓剂、胶囊、片剂或乳膏。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种用于治疗阴道疾病的药物组合物，其含有普罗雌烯和替硝唑作为活性成分，普罗雌烯和替硝唑的重量比为1∶1～1∶4，优选为1∶2～1∶3，最优选为1∶3。其中普罗雌烯的日剂量为6～10mg，优选为8～10mg，最优选为10mg；替硝唑的日剂量为10～60mg，优选为20～40mg，最优选为30mg。本发明的药物组合物可以制备成阴道内给药的剂型，例如栓剂、胶囊、片剂和乳膏等。
文档编号A61P15/00GK1857275SQ200610072090
公开日2006年11月8日 申请日期2006年4月10日 优先权日2006年4月10日
发明者杨军 申请人:杨军