专利名称：一种青叶胆滴丸的制备方法及其所得产品的制作方法
专利说明一种青叶胆滴丸的制备方法及其所得产品 本发明涉及一种用于治疗肝炎之口服药物制剂的制备方法及其所得制剂，特别涉及以青叶胆为原料的一种制备方法及其所得口服制剂。据资料介绍，青叶胆别名弥勒獐牙菜、金鱼胆、走胆药、肝炎草、小苦草、细龙胆，Swertia mileensis T.N.Ho et W.L.Shi--龙胆科Gentianaceae)，为一年生草本，高15～45cm，全株光滑无毛。根黄色或棕黄色，质硬脆，易折断。茎直立，多分枝，四棱形，具窄翅，下部常带紫色。叶对生，无柄，狭长圆形、披针形至线形，长0.4～4cm，宽1.5～10mm，先端钝尖，基部渐狭，全缘，具三出脉。花顶生和腋生，排成圆锥状聚伞花序。花梗细，长0.4～3cm，果期略伸长；花4数，长0.7～1.2cm；花萼绿色，叶状，深裂至基部，裂片线状披针形，长6～10mm，先端急尖，全缘，背面中脉明显；花冠淡蓝色，深裂至近基部，裂片长圆形至卵状披针形，先端急尖具小尖头，下部具2个腺洼，腺洼半椭圆形，仅上缘具短流苏；雄蕊分离，着生于花冠裂片基部而与之互生，长4.5～6mm，花丝线形，花药蓝色，长椭圆形；子房无柄，长椭圆状卵形，长3.5～4.5mm，花柱短而明显，柱头2裂。蒴果无柄，长椭圆状卵形至长椭圆形，长达1cm，1室，成熟时自顶端向基部开裂，含多数种子。种子小，棕褐色，卵球形。花期9～10月，果期10～11月。
青叶胆生于海拔1300～1700m的荒坡稀疏小灌木丛或草丛间，多分布于云南弥勒、开远等地。秋季于花果期拔取全株，洗净根部泥沙，晒干即得。青叶胆性寒，味苦、甘。归肝、胆、膀胱经。能清肝利胆，清热利湿。用于黄疸型肝炎，胆囊炎，泌尿系感染等症。
青叶胆的化学成分如下全草含齐墩果酸(Oleanolic acid)；当药甙(Sweroside)0.8％；当药羟基黄素(Swertia japonin)、当药黄素(Swertisin)；和山酮类化合物1，8-二羟基-3，5-二甲氧基山酮(1，8-dihydroxy-3，5-dimethoxy xanthone)、1，8-二羟基-3，7-二甲氧基山酮(1，8-dihydroxy-3，7-dimethoxy xanthone)、1-羟基-3，7，8-三甲氧基山酮(1-monohydroxy-3，7，8-trimethioxy xanthone)、1-羟基-2，3，4，5-四甲氧基山酮(1-monohydroxy-2，3，4，5，-tertramethoxy xanthone)、1-羟基-2，3，5-三甲基山酮(1-monohydroxy-2，3，5-trimethoxy xanthone)。
现有采用青叶胆制备的口服药物制剂有片剂、胶囊等。由药理分析可知，上述口服制剂存在溶散时限长、生物利用度低等缺陷，从而影响着药效的发挥；同时，上述口服制剂在制备过程中常会产生粉尘污染，给生产环境和工作人员的身体带来不利影响；另据有关文献分析，片剂、胶囊的生产工艺复杂，生产成本较高，因而也加重了患者用药的经济负担。
采用热融、滴制、冷凝技术制备而成的滴丸，能使药物活性成分充分溶解并均匀分散在载体的化学晶格中，增加了药物有效表面积，提高了药物的溶解性和吸收效率，从而提高了滴丸的溶解速度和生物利用度，改变了片剂所存在的缺陷。然而，制备滴丸时，由于受到药物和载体的物理性质、熔融温度，冷凝剂及其温度等众多因素影响，滴丸在制备过程中的成型质量受到很大限制。按照中国药典2000版附录IK项下有关滴丸重量差异的规定，30mg或以下规格的滴丸，每丸重量差异不得大于15％，30mg～300mg规格的滴丸，每丸重量差异不得大于10％；同时为了和普通口服制剂保持相同的服药量，每丸重量还需满足确定的规格(这里是50mg/丸)。按照现有技术中滴丸的制备方法制备出的青叶胆滴丸(如2005-10-19公开的200510075165.6号中国专利中的制备方法)，通过大量试验可知，所得产品与国家药典中所规定的质量指标相差较大，要想制备成功50mg/丸，同时每丸重量差异等质量指标也可以满足国家药品标准的要求并不容易，这种现象主要由于工艺条件的分散所致，如基质种类和比例，滴头、冷凝剂的温度，冷凝剂的种类等。本发明的目的，在于克服现有技术所存在的缺陷，提供一种能够制备出既符合国家药品质量标准规定，同时还具有溶解快，生物利用度高，对生产环境无污染的青叶胆滴丸的制备方法。本发明所涉及的制备方法，由下述过程构成1.取青叶胆适量，用乙醇温浸提取2次，过滤，滤液减压回收乙醇后，加水并搅拌均匀，冷藏使沉淀，取上清液再加乙醇，冷藏沉淀，再取上清液减压回收乙醇，过滤，滤液浓缩后，采用真空干燥或喷雾干燥，得青叶胆总苷，备用；2.所述基质由聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合而成，以重量份计，混合比例为1∶1；所述青叶胆总苷与所述混合基质的比例，以重量份计为1∶1.5；3.按照上述比例，准确称取青叶胆总苷、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，混合均匀，置入80±2℃的加热容器中加热并搅拌，待完全熔融后，再分次加入青叶胆总苷，搅拌，直至完全熔融或混溶，并使充分均匀，备用；4.采用通用的滴丸机，选择出口内径为4.2mm，壁厚为0.5mm的滴头，保持滴头温度为80±2℃，将上述药液置入滴丸机的滴头储料桶内，通过保温的滴头，滴入保温在10±2℃的二甲机硅油中收缩成形，即得。青叶胆归肝、胆、膀胱经。能清肝利胆，清热利湿。用于黄疸型肝炎，胆囊炎，泌尿系感染等症。
现有采用青叶胆制备的口服药物制剂有片剂、胶囊等。由药理分析可知，上述口服制剂存在溶散时限长、生物利用度低等缺陷，从而影响着药效的发挥；同时，上述口服制剂在制备过程中常会产生粉尘污染，给生产环境和工作人员的身体带来不利影响；另据有关文献分析，片剂、胶囊的生产工艺复杂，生产成本较高，因而也加重了患者用药的经济负担。
采用热融、滴制、冷凝技术制备而成的滴丸，能使药物活性成分充分溶解并均匀分散在载体的化学晶格中，增加了药物有效表面积，提高了药物的溶解性和吸收效率，从而提高了滴丸的溶解速度和生物利用度，改变了片剂所存在的缺陷。然而，制备滴丸时，由于受到药物和载体的物理性质、熔融温度，冷凝剂及其温度等众多因素影响，滴丸在制备过程中的成型质量受到很大限制。按照现有技术中滴丸的制备方法制备出的青叶胆滴丸(如2005-10-19公开的200510075165.6号中国专利中的制备方法)，通过大量试验可知，所得产品与国家药典中所规定的质量指标相差较大，要想制备成功50mg/丸，同时每丸重量差异等质量指标也可以满足国家药品标准的要求并不容易，这种现象主要由于工艺条件的分散所致，如基质种类和比例，滴头、冷凝剂的温度，冷凝剂的种类等。
本发明所提供的青叶胆滴丸的制备方法，在所选定的工艺条件下，可以方便的制备出每丸重量差异小于6％，50mg/丸的滴丸，完全满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准和青叶胆滴丸的用药量标准，因此可保证患者用药量准确，同时还具有溶解快，生物利用度高，对生产环境无污染，生产成品率高，生产成本较低等优点。下面是采用本发明所公开的制备方法制备青叶胆滴丸的具体实施例，可对本发明所涉及的制备方法及其产品作进一步说明称取聚乙二醇6000和聚乙二醇4000各150.0g，混合，置于80℃水浴加热使熔融，再分次加入青叶胆总苷200.0g，熔融，充分搅拌使均匀，药液温度控制在80±2℃，滴于10±2℃的二甲基硅油中冷凝，成形，得丸重为50mg的青叶胆总苷滴丸6000丸。本实施例共进行三批，制得的产品如表5，制备过程中所选用的滴丸机滴头内径为4.2mm，壁厚为0.5mm。具体选择过程和参数如下基质的考察以二甲基硅油为冷却剂，基质与青叶胆总苷的比例为1.5∶1，考察滴制前粘稠度、成型及外观优劣、硬度等指标，结果见表1表1基质的考察
注“++”好；“+”一般；“-”差以上结果表明，PEG6000∶PEG4000(1∶1)性能更优，选用PEG6000∶PEG4000(1∶1)作为混合基质。
浸膏与基质比例的筛选将青叶胆总苷与混合基质(PEG6000∶PEG4000为1∶1)按不同比例熔融成混合液，滴入二甲基硅油中，结果见表2表2浸膏与基质比例的筛选
“+++”很好；“++”良好；“+”一般；“-”差根据以上筛选结果，综合考虑各种因素，当青叶胆总苷与混合基质比为1∶1.5-1∶2时成型比较理想，既可保证滴制顺利及滴丸质量，又可使服用剂量减少到最低限度。当比例大于1∶2时服用剂量将明显增加，故不再考察。
将PEG6000、PEG4000与青叶胆总苷以0.75∶0.75∶1的重量比混合并熔融后，分别滴入液柱长90cm的液体石蜡和二甲基硅油中，考察沉降时间、外观、气味等，结果见表3表3滴丸冷却剂的考察
以上考察结果表明，二甲基硅油性能更优，选用二甲基硅油作为冷却剂。
滴制温度的考察滴制温度对滴制过程也影响很大。按表所确定的配比投料，以滴制过程是否顺利，平均丸重及其重量差异为筛选指标，结果见表4
表4滴制条件的考察
注(1)冷却柱的温度保持在10±2℃。
(2)滴速调节为约30丸/分钟。
(3)滴管口壁厚均为0.5mm。
按照所选定的工艺条件，分别按超过小试配方量10倍投料，进行了三批中试试验，所得青叶胆滴丸约9500粒×3，工艺参数及质量数据分别见表5表5中试产品工艺质量数据
三批中试研究表明，上述拟定的制法可行。
权利要求
1.一种青叶胆滴丸的制备方法，以青叶胆为原料，聚乙二醇为基质，其特征在于具体制备过程如下(1)取青叶胆适量，用乙醇温浸提取2次，过滤，滤液减压回收乙醇后，加水并搅拌均匀，冷藏使沉淀，取上清液再加乙醇，冷藏沉淀，再取上清液减压回收乙醇，过滤，滤液浓缩后，采用真空干燥或喷雾干燥，得青叶胆总苷，备用；(2)所述基质由聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合而成，以重量份计，混合比例为1∶1；所述青叶胆总苷与所述混合基质的比例，以重量份计为1∶1.5；(3)按照上述比例，准确称取青叶胆总苷、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，混合均匀，置入80±2℃的加热容器中加热并搅拌，待完全熔融后，再分次加入青叶胆总苷，搅拌，直至完全熔融或混溶，并使充分均匀，备用；(4)采用通用的滴丸机，选择出口内径为4.2mm，壁厚为0.5mm的滴头，保持滴头温度为80±2℃，将上述药液置入滴丸机的滴头储料桶内，通过保温的滴头，滴入保温在10±2℃的二甲机硅油中收缩成形，即得。
2.一种青叶胆滴丸，以青叶胆为原料，聚乙二醇为基质，其特征在于所述基质由聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合而成，以重量份计，混合比例为1∶1；青叶胆经提取得到青叶胆总苷后，与所述混合基质以1∶1.5的重量比混合，经特定的制备工艺制备而成。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗肝炎之口服药物制剂的制备方法及其所得制剂，特别涉及以青叶胆为原料的一种制备方法及其所得口服制剂。本发明的目的，在于克服现有技术所存在的缺陷，提供一种能够制备出既符合国家药品质量标准规定，同时还具有溶解快，生物利用度高，对生产环境无污染的青叶胆滴丸的制备方法。
文档编号A61P1/16GK1857391SQ20061007282
公开日2006年11月8日 申请日期2006年4月10日 优先权日2006年4月10日
发明者王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司