专利名称：一种含几丁糖酯的药物组合物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种含几丁糖酯的药物组合物及其制备方法与用途。
背景技术：
几丁糖酯是一种新型的壳聚糖衍生物，化学名称为3-O-取代-6-O-取代-β-1，4-D-2-氨基-2-脱氧-葡聚糖，是以海洋动物蟹类外壳中所含的甲壳质为基础原料经提取、降解和化学改性使其成为一种多糖类化合物。申请号为ZL00129362.1的专利文献公开了一种几丁糖酯及其制备方法与应用，其中公开了几丁糖酯的制备方法以及在防治心脑血管疾病药物中的应用，具体为具有抗动脉粥样硬化作用。文献[丁华，等。几丁糖酯抗动脉粥样硬化作用研究。中国海洋药物杂志，2001，79(1)12]也报道了几丁糖酯可抑制血管平滑肌细胞增殖。几丁糖酯口服和注射给药毒性小，均具有很好的安全性。在现有资料中，未见有几丁糖酯抗肿瘤方面的报道。
多糖是来自高等植物、动物细胞膜、微生物细胞中的天然大分子物质，一般多糖常由一百个以上甚至几千个单糖通过糖苷键连接而成。就多糖的抗肿瘤作用而言，可将抗肿瘤多糖分为两大类一类是具有细胞毒性的多糖直接杀死了肿瘤细胞第二类抗肿瘤活性多糖是作为生物免疫反应调节剂通过增强机体的免疫功能而间接抑制或杀死肿瘤细胞的(也就是常说的宿主介导抗肿瘤活性)，具有抗肿瘤活性的大多数多糖都是通过这种途径起作用的。
在现有资料中，未见有关于几丁糖酯和多糖类成分在抗肿瘤药物中联合应用的报道。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明研究人员在实验中意外的发现，几丁糖酯和多糖类活性成分合用，具有协同增效的作用，可以大大提高多糖类活性成分的药理作用。
本发明的一个目的是公开一种含几丁糖酯的药物组合物。
本发明的另一目的是公开上述药物组合物的制备方法。
本发明的又一目的是公开上述药物组合物的用途。
本发明所述的药物组合物中含有效量的几丁糖酯。
本发明所述的药物组合物中还含有其它药物活性成分。
上述药物组合物中所含的几丁糖酯和药物活性成分的重量百分比含量为50％-90％∶10％-50％。
上述药物组合物中所含的几丁糖酯和药物活性成分的重量百分比含量优选为70％-80％∶20％-30％。
上述的几丁糖酯是通过ZL00129362.1专利文献中的方法制备的，具体为将甲壳胺悬浮于95％异丙醇中，加入固体NaOH进行反应，一定时间后，分批加入氯烷酸的异丙醇溶液，在50℃-60℃下反应1-2小时，抽滤出反应产物后，用80％异丙醇洗涤，用无水乙醇脱水，在45℃下减压干燥，得到中间体。将浓硫酸加入反应釜中，在0℃下缓慢加入氯磺酸，制备硫酸化试剂。在搅拌下将中间体分批加入硫酸化试剂中，控制加料时间在60分钟内，在0℃-5℃反应60-90分钟。搅拌下将反应产物放入95％乙醇中，用95％乙醇洗涤至pH值为4左右，用水将产物溶解并过滤，用NaOH调节pH值到8.0-10.0，将上述液体用截留分子量为1000的超滤膜超滤，除去盐和小分子。将超滤后液用四倍体积的95％乙醇沉淀，再用无水乙醇反复，用丙酮脱水，在50℃下进行减压真空干燥即得几丁糖酯。
本发明药物组合物中含有的药物活性成分可以是具有抗肿瘤作用的活性成分(比如多糖类、紫杉醇等)、也可以是具有抗菌作用的活性成分(比如鱼腥草、狗肝菜等中的有效成分)，也可以是在心脑血管领域内应用的具有降血压、降血脂作用的活性成分，也可以是具有降血糖作用的活性成分。几丁糖酯对其均具有协同增效的作用。
上述的药物活性成分中，优选为具有抗肿瘤作用的活性成分。
上述的抗肿瘤作用的活性成分中，优选为多糖类成分。
上述的多糖类成分为猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖、牛膝多糖、螺旋藻多糖、银杏叶多糖、树舌多糖、黄桃果肉多糖、山药多糖、灰树花多糖、甘草多糖、波叶大黄多糖、铁筷子多糖、商陆多糖、紫菜多糖、巴戟天多糖、红毛五加多糖、鬼臼多糖、佛手多糖、芦荟多糖、鲍鱼多糖、戴氏虫草多糖、4-硒硫酸酯多糖、炭团菌多糖、卡介菌多糖、双歧杆菌多糖、裂褶菌多糖、冬虫夏草多糖、蒙古口蘑多肽、啤酒酵母多糖、刺参酸性粘多糖、海星多糖、海藻多糖、海带硫酸多糖、褐藻硫酸多糖、干苔多糖等中的一种、两种或数种的混合物。
上述的多糖类成分优选为猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、黄芪多糖中的一种、两种或数种的混合物。
上述的药物组合物，可以制备成口服制剂和注射制剂。
上述的口服制剂可以是片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
上述的注射剂可以是小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂，其制备方法如下小容量注射液的制备取上述多糖类成分和几丁糖酯，用注射用水溶解，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成小容量注射液。
大容量注射液的制备取上述多糖类成分和几丁糖酯，用注射用水溶解，加入等渗调节剂，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成大容量注射液。
粉针制剂的制备取上述多糖类成分和几丁糖酯，用注射用水溶解，加入水溶性注射用赋形剂，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，制备成粉针制剂。
冻干粉针制剂的制备取上述多糖类成分和几丁糖酯，用注射用水溶解，加入水溶性注射用赋形剂，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成冻干粉针制剂。
上述的各种剂型可以根据需要，加入药学上可接受的附加剂，例如抗氧剂、等渗调节剂、赋形剂等。
上述的抗氧剂，可以是亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等中的一种。
用于调节渗透压的等渗调节剂，常用于静脉注射剂和大输液，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，优选为氯化钠和/或葡萄糖。粉针中可以加入赋形剂，例如甘露醇、果糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐等中的一种、两种或几种的混合物。
在片剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉等。润湿剂可以是水和/或乙醇。粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、纤维素等。崩解剂可以是交联聚维酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁钙、硬脂酸镁等。
在颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂等。
溶液型液体剂中可以加入防腐剂、娇味剂。
糖浆剂中还应加入浓蔗糖水溶液。
混悬剂中可以根据需要加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂等。助悬剂可以是阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、纤维素类、卡波普、丙烯酸钠。
口服乳剂中可以加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。
上述的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
本发明药物组合物中的几丁糖酯和药物活性成分联合应用，具有协同增效的作用，可以大大提高活性成分的药理作用，尤其是多糖类成分在抗肿瘤药物方面的药理作用，从而使得多糖类成分具有更好的抗肿瘤作用。
在注射制剂的制备过程中，本发明研究人员意外的发现，几丁糖酯在粉针剂和冻干粉针剂的制备过程中，还可以作为赋形剂使用。
本发明研究人员进行了大量实验，对几丁糖酯和多糖的重量配比进行了优选。实验结果见表1。
表1 活性成分配比优选实验
注+表示药理作用一般；++表示药理作用较好；+++表示药理作用最好。
由上述实验结果可以看出当几丁糖酯和多糖的重量百分比含量为50％-90％∶10％-50％时，药理作用较好；当几丁糖酯和多糖的重量百分比含量为70％-80％∶20％-30％，药理作用最好。
本发明研究人员对本发明的含几丁糖酯的药物制剂进行了以下的药效学实验。
1、对小鼠S180肉瘤的影响取健康、肿瘤生长旺盛的肉瘤S180荷瘤小鼠，处死后取出瘤块，在匀浆器中加入生理盐水，制成肿瘤匀浆液，再以生理盐水1∶3稀释，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小时称重。将小鼠随机分为模型对照组、几丁糖酯组、多糖药物组和本发明药物组，每组10只。取实验药物，几丁糖酯组注射给予几丁糖酯30mg/kg，多糖药物组注射给予多糖50mg/kg，本发明药物组注射给予药物80mg/kg(其中几丁糖酯30mg，多糖50mg)。每日小鼠腹腔注射给药一次，模型对照组注射给予等体积的生理盐水，连续给药10天。停药次日处死小鼠，称体重并小心剥离皮下瘤块，于电子天平称取瘤重。结果见表2。
表2 对小鼠肉瘤S180的生长抑制作用
注与模型对照组比较**P＜0.01；对多糖药物组比较#P＜0.05。
2、对移植性肝癌H22的抑瘤作用无菌抽取接种后第7天的H22荷瘤雄性小鼠腹水，加4倍量生理盐水混匀，接种于小鼠右前肢腋窝处皮下，每只接种0.2ml，接种后24小时将小鼠随机分为模型对照组、几丁糖酯组、多糖药物组和本发明药物组，每组10只。腹腔注射给药，给药剂量同上，每日给药1次，连续给药10天，于末次给药后24小时脱颈处死小鼠，剥取肿瘤称重，按照公式(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)×100％/对照组瘤重，求出抑瘤率。结果见表3。
表3 对移植性肝癌H22的抑瘤作用
注与模型对照组比较**P＜0.01；对多糖药物组比较#P＜0.05。
由上述药效学实验结果可以看出，在上述剂量下，几丁糖酯几乎不具有抗肿瘤的作用；多糖类成分具有抗肿瘤作用；当几丁糖酯和多糖类成分合并用药时，多糖类成分的抗肿瘤作用明显增强，说明几丁糖酯与多糖类成分合用确实具有协同增效的作用。
具体实施例下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解；所述实施例并非穷举，仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1取香菇多糖90g和几丁糖酯10g，加入糊精，制粒，干燥，压成片剂。
实施例2取仙人掌多糖10g和几丁糖酯90g，加入淀粉，填充，制备成胶囊剂。
实施例3取猪苓多糖50g和几丁糖酯50g，用注射用水溶解，调pH值为6.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成小容量注射液。
实施例4取茯苓多糖、香菇多糖80g和几丁糖酯20g，注射用水溶解，加入葡萄糖，调pH值为6.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成大容量注射液。
实施例5取人参多糖60g和几丁糖酯40g，用注射用水溶解，加入甘露醇和葡聚糖，调pH值为7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，制备成粉针制剂。
实施例6取香菇多糖30g和几丁糖酯70g，用注射用水溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐，调pH值为6.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成冻干粉针制剂。
权利要求
1.一种含几丁糖酯的药物组合物，其特征在于，药物组合物中含有效量的几丁糖酯和其它药物活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所含的几丁糖酯和药物活性成分的重量百分比含量为50％-90％∶10％-50％。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其中所含的几丁糖酯和药物活性成分的重量百分比含量为70％-80％∶20％-30％。
4.根据权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物活性成分为多糖类有效成分。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的多糖类成分为猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、仙人掌多糖、灵芝多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖、牛膝多糖、螺旋藻多糖、银杏叶多糖、树舌多糖、黄桃果肉多糖、山药多糖、灰树花多糖、甘草多糖、波叶大黄多糖、铁筷子多糖、商陆多糖、紫菜多糖、巴戟天多糖、红毛五加多糖、鬼臼多糖、佛手多糖、芦荟多糖、鲍鱼多糖、戴氏虫草多糖、4-硒硫酸酯多糖、炭团菌多糖、卡介菌多糖、双歧杆菌多糖、裂褶菌多糖、冬虫夏草多糖、蒙古口蘑多肽、啤酒酵母多糖、刺参酸性粘多糖、海星多糖、海藻多糖、海带硫酸多糖、褐藻硫酸多糖、干苔多糖等中的一种、两种或数种的混合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的多糖类成分为猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、黄芪多糖中的一种、两种或数种的混合物。
7.根据权利要求1-6之一所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以制备成口服制剂和注射制剂；其中口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂；其中注射剂包括小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为注射制剂。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物制剂中还含有药学上可以接受的药用辅料。
10.权利要求1-9之一所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体公开了一种含几丁糖酯的药物组合物及其制备方法与用途。本发明药物组合物中的几丁糖酯和多糖类成分产生协同增效的作用，可以起到很好的抗肿瘤作用。
文档编号A61K9/16GK101053574SQ20061007280
公开日2007年10月17日 申请日期2006年4月10日 优先权日2006年4月10日
发明者魏海关 申请人:北京天新园医药科技开发有限公司