专利名称：治疗神经系统疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗神经系统疾病的药物组合物及其在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱药物中的用途，该药物组合物由药物活性成分和可药用载体或赋形剂组成，其中药物活性成分由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和喹硫平构成。本发明属于药学领域。
背景技术：
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-羟色胺(5-HT)的再摄取，增加突触间隙处的5-HT的有效浓度而在临床上用于治疗抑郁症、精神分裂症、惊恐发作和强迫症。目前，SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertralin)和氟伏沙明(fluvoxamine)。
氟西汀(fluoxetine)的化学名称是N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，该药公开于美国专利4314081和美国专利4626549中，在此引入作参考。该药适用于各型抑郁症、强迫症、恐怖症以及抑郁症的焦虑症状。氟西汀的代谢物去甲氟西汀具有活性。氟西汀目前以商品名百优解(Prozac)、奥贝汀(Apo-Fluoxetine)、优克(FluoxetineHydrochloride-Watson Pharm)等销售。市售的氟西汀以盐酸盐的形式存在。氟西汀对抑郁症的治疗剂量是20mg/天，治疗强迫症的剂量是20-60mg/天，治疗神经性贪食症是60mg/天。氟西汀的结构式如下 帕罗西汀(paroxetine)的化学名称是(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3’，4’-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶，该药用于治疗抑郁症，其他适应症还有强迫症、社交焦虑症。市售的帕罗西汀商品名赛乐特(Seroxat)、盐酸帕罗西汀片。中国专利99807148公开了帕罗西汀马来酸盐、99810281公开了帕罗西汀甲磺酸盐、99805160公开了帕罗西汀抗坏血酸盐、99807798公开了帕罗西汀樟脑磺酸盐、99811643公开了帕罗西汀盐酸盐的制备方法，99804065.1公开帕罗西汀与硫酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸的酸形成盐。帕罗西汀的治疗抑郁症的剂量是20-50mg/天。帕罗西汀的结构式如下 西酞普兰(citalopram)的化学名称是1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈，德国专利2657271首次公开西酞普兰。西酞普兰的适应症是抑郁症。近年来研究显示，它对心境恶劣障碍、社交焦虑障碍等也有较好治疗效果。在EP-A-474580中还进一步公开了西酞普兰在治疗痴呆和脑血管疾病中所显示的效果。S-西酞普兰(escitalopram)是西酞普兰(Citalopram)的S-对映异构体。西酞普兰以商品名喜普妙(Cipramil)在中国市场销售，S-西酞普兰目前尚未注册进入我国。市售的西酞普兰是氢溴酸盐，S-西酞普兰是草酸盐。西酞普兰的临床用量是20-60mg/天，S-西酞普兰的临床用量是10mg/天。氢溴酸西酞普兰的结构式如下 舍曲林(sertralin)的化学名称是(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺。该药用于治疗抑郁症、强迫症。85％的舍曲林代谢成无活性物质，但部分舍曲林脱甲基后成为仍有活性的去甲基舍曲林(王金城等.选择性5-HT再摄取抑制药的药理和临床.国外医学.麻醉学与复苏分册.2001，22(1)，22-23)。市售的舍曲林商品名左洛复(Zoloft)，并且市售的舍曲林以盐酸盐形式存在。舍曲林对抑郁症的治疗剂量是50-100mg/天。舍曲林结构式如下。
氟伏沙明(fluvoxamine)的化学名称是(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮氧-2-氨乙酰基肟。适用于治疗强迫症和抑郁症。市售氟伏沙明以马来酸盐存在。氟伏沙明以商品名兰释(Luvox)销售。临床上，氟伏沙明治疗剂量是100-300mg/天。
喹硫平(quetiapine)的化学名称是11-{4-[2-(2-羟乙氧基)-乙基-1-哌嗪]二苯骈[b，f][1，4]硫噻平，是一种非典型抗精神病药物，对多种神经递质受体有相互作用。在脑中，喹硫平对五羟色胺2(5-HT2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D2和多巴胺D1受体的亲和力。喹硫平对组织胺H1受体、5-HT6受体、肾上腺素能Alpha1和Alpha2受体亲和力高，但对胆碱能毒蕈碱样M1受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果，在临床上用作抗精神病药或神经安定剂。市售的喹硫平以富马酸盐存在，以商品名思瑞康销售。喹硫平结构式如下 抑郁障碍是一种常见的心境障碍，可由各种病因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，临床表现可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
抑郁障碍主要包括抑郁症、恶劣心境、心因性抑郁症、脑或躯体疾病患者伴发抑郁症、精神活性物质或非成瘾性物质所致精神障碍伴发抑郁、精神病后抑郁等。
神经衰弱(neurasthenia)是一种常见的精神障碍。国际疾病分类1992年第十版(ICD-10)第五章有神经衰弱(F48.0)的描述和诊断标准。2003年中华医学会精神科分会修订的中国精神障碍分类第三版(CCMD-3)中对神经衰弱的定义如下神经衰弱(CCMD-3编码43.5；ICD-10编码F48.0)指一种以脑和躯体功能衰弱为主的神经症，以精神易兴奋却又易疲劳为特征，表现为紧张、烦恼、易激惹等情感症状，及肌肉紧张性疼痛和睡眠障碍等生理功能紊乱症状。这些症状不是继发于躯体或脑的疾病，也不是其他任何精神障碍的一部分。多缓慢起病，就诊时往往已有数月的病程，并可追溯导致长期精神紧张、疲劳的应激因素。偶有突然失眠或头痛起病，却无明显原因者。病程持续或时轻时重。
神经衰弱是患病率最高的精神障碍之一。1982年国内12地区流行病学调查发现其患病率为1.3％。近年来，随着抗抑郁药物、抗焦虑药物的发展，神经衰弱病人中存在显著抑郁、焦虑症状的病人被诊断为抑郁症、焦虑症显著增加，但神经衰弱做为一个诊断类别依然存在，并且在精神神经科临床上仍十分常见。
由于神经衰弱病人常常伴有轻度的焦虑、抑郁症状，所以，某些抗焦虑药(如安定，阿普唑仑，等)和具有抗焦虑作用的抗抑郁药(如多虑平，阿米替林等)，也可用于神经衰弱病人的对症治疗。但这些药物或者不能长期应用(如安定类药物)，或者副作用大(如多虑平，阿米替林等)，因此不能作为治疗神经衰弱的首选药物。采用抗抑郁药物治疗神经衰弱是应用最为广泛的治疗方法之一。其中最为常用的是氟西汀。由于氟西汀具有显著影响睡眠、导致激越增加、胃肠道反应明显以及性功能障碍发生率高等缺陷，以氟西汀做为神经衰弱的常用治疗药物尚需改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种用于治疗神经系统疾病的药用组合物，由药物活性成分和可药用载体或赋形剂组成，其中药物活性成分由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和喹硫平组成。
在本发明提供的药物组合物中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的主要药理作用是选择性抑制5-HT再摄取，使突触间5-HT含量升高而达到治疗目的，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包含氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、S-西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明。
其中，氟西汀的含量为2mg-60mg，氟西汀可脱甲基代谢成有活性的去甲氟西汀，去甲氟西汀的含量可以通过与氟西汀的等价换算求得。氟西汀的可药用盐优选为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的氟西汀可药用盐均属于本专利保护的范围，氟西汀可药用盐的药用含量可以根据氟西汀可药用盐和氟西汀分子量比换算。
其中，帕罗西汀的含量为2.5mg-50mg。帕罗西汀可药用盐可以选自甲磺酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、樟脑磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、磷酸盐、4-甲基苯磺酸盐、次磷酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐以及甘氨酸盐，优选盐酸盐，需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的帕罗西汀可药用盐均属于本专利保护的范围。帕罗西汀可药用盐的药用含量可以根据帕罗西汀可药用盐和帕罗西汀分子量比换算。
其中，舍曲林的含量为5mg-150mg，舍曲林可脱甲基代谢成有活性的去甲基舍曲林，去甲舍曲林的含量可以通过与舍曲林的等价换算求得。舍曲林的可药用盐优选为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的舍曲林可药用盐均属于本专利保护的范围。舍曲林可药用盐的药用含量可以根据舍曲林可药用盐和舍曲林分子量比换算。
其中，氟伏沙明的含量为5-300mg。氟伏沙明可药用盐优选为马来酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的氟伏沙明可药用盐均属于本专利保护的范围，氟伏沙明可药用盐的药用含量可以根据氟伏沙明可药用盐和氟伏沙明分子量比换算。
其中，西酞普兰的含量为5-60mg，S-西酞普兰是西酞普兰的S-对映异构体，做为本专利组合物中组成成分的S-西酞普兰的含量为2.5-30mg。西酞普兰可药用盐优选为氢溴酸盐，S-西酞普兰可药用盐优选草酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的西酞普兰可药用盐或S-西酞普兰可药用盐均属于本专利保护的范围。西酞普兰可药用盐或S-西酞普兰可药用盐的药用含量可以根据相应的分子量比换算。
在本发明中，喹硫平的含量是25-400mg。喹硫平可药用盐优选为富马酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的喹硫平可药用盐均属于本专利保护的范围，喹硫平可药用盐的药用含量可以根据喹硫平可药用盐和喹硫平分子量比换算。
在本发明提供的药物组合物的药物活性成分中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平以一定的重量比结合，其中，帕罗西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的药物组合物中，帕罗西汀和喹硫平的含量是5mg和25mg、10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物的药物活性成分中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平以一定的重量比结合，其中，氟西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的药物组合物中，氟西汀和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物的药物活性成分中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平以一定的重量比结合，其中，舍曲林和喹硫平的重量比是1/1、1/2、1/4或1/8。
上述的药物组合物中，舍曲林和喹硫平的含量是25mg和25mg、50mg和50mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、12.5mg和100mg、25mg和200mg或50mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物的药物活性成分中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平以一定的重量比结合，其中，西酞普兰和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的药物组合物中，西酞普兰和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物的药物活性成分中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平以一定的重量比结合，其中，S-西酞普兰和喹硫平的重量比是1/10、1/15、1/20、1/30或1/40。
上述的药物组合物中，S-西酞普兰和喹硫平的含量是5mg和50mg、10mg和100mg、5mg和75mg、10mg和150mg、5mg和100mg、10mg和200mg、5mg和150mg、10mg和300mg、2.5mg和100mg、5mg和200mg、7.5mg和300mg或10mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物的药物活性成分中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平以一定的重量比结合，其中，氟伏沙明和喹硫平的重量比是3/2、1/1、1/2、1/4或1/6。
上述的药物组合物中，氟伏沙明和喹硫平的含量是75mg和50mg、150mg和100mg、50mg和50mg、100mg和100mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、25mg和150mg或50mg和300mg。
本发明提供的药物组合物中的化合物以相同的制剂形式可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
本发明提供的药物组合物中的化合物以不相同的制剂形式可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
根据本发明，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、胃肠复合胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将药物组合物制成片剂或胶囊。
在本发明中，术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用氧化铁红、氧化铁黄等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料由低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂以及甘露醇、乳糖等。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
在本发明中，药剂学可接受的载体可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。
本发明的另一个目的是提供药物组合物在制备治疗抑郁障碍的药物中的用途，其中，药物组合物由药物活性成分和可药用载体或赋形剂组成，其中药物活性成分由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和喹硫平构成。在该用途中，抑郁症是指符合CCMD-3、ICD-10、DSM-IV或其他全国性或国际学术团体的诊断分类系统或其更新版本对抑郁症的定义、诊断标准和排除标准的抑郁症病症。
本发明的另一个目的是提供药物组合物在制备治疗神经衰弱的药物中的用途，其中，药物组合物由药物活性成分和可药用载体或赋形剂组成，其中药物活性成分由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和喹硫平构成。在该用途中，神经衰弱是指符合CCMD-3、ICD-10或其他全国性或国际学术团体的诊断分类系统或其更新版本对神经衰弱的定义、诊断标准和排除标准的神经衰弱病症。
在组合物用于制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物的用途中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包含氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、S-西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明。
其中，氟西汀的含量为2mg-60mg，氟西汀可脱甲基代谢成有活性的去甲氟西汀，去甲氟西汀的含量可以通过与氟西汀的等价换算求得。氟西汀的可药用盐优选为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的氟西汀可药用盐均属于本专利保护的范围，氟西汀可药用盐的药用含量可以根据氟西汀可药用盐和氟西汀分子量比换算。
其中，帕罗西汀的含量为2.5mg-50mg。帕罗西汀可药用盐可以选自甲磺酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、樟脑磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、磷酸盐、4-甲基苯磺酸盐、次磷酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐以及甘氨酸盐，优选盐酸盐，需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的帕罗西汀可药用盐均属于本专利保护的范围。帕罗西汀可药用盐的药用含量可以根据帕罗西汀可药用盐和帕罗西汀分子量比换算。
其中，西酞普兰的含量为5-60mg，S-西酞普兰是西酞普兰的S-对映异构体，做为本专利组合物中组成成分的S-西酞普兰的含量为2.5-30mg。西酞普兰可药用盐优选为氢溴酸盐，S-西酞普兰可药用盐优选草酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的西酞普兰可药用盐或S-西酞普兰可药用盐均属于本专利保护的范围。西酞普兰可药用盐或S-西酞普兰可药用盐的药用含量可以根据相应的分子量比换算。
其中，舍曲林的含量为5mg-150mg，舍曲林可脱甲基代谢成有活性的去甲基舍曲林，去甲舍曲林的含量可以通过与舍曲林的等价换算求得。舍曲林的可药用盐优选为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的舍曲林可药用盐均属于本专利保护的范围。舍曲林可药用盐的药用含量可以根据舍曲林可药用盐和舍曲林分子量比换算。
其中，氟伏沙明的含量为5-150mg。氟伏沙明可药用盐优选为马来酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的氟伏沙明可药用盐均属于本专利保护的范围，氟伏沙明可药用盐的药用含量可以根据氟伏沙明可药用盐和氟伏沙明分子量比换算。
在组合物用于制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物的用途中，喹硫平的含量是100-400mg。喹硫平可药用盐优选为富马酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的喹硫平可药用盐均属于本专利保护的范围，喹硫平可药用盐的药用含量可以根据喹硫平可药用盐和喹硫平分子量比换算。
在本发明提供的药物组合物在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物中的用途中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平可以以一定的重量比结合，其中，帕罗西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的药物组合物中，帕罗西汀和喹硫平的含量是5mg和25mg、10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg在本发明提供的药物组合物在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物中的用途中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平可以以特定的重量比结合，其中，氟西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的药物组合物中，氟西汀和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物中的用途中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平可以以特定的重量比结合，其中，舍曲林和喹硫平的重量比是1/1、1/2、1/4或1/8。
上述的药物组合物中，舍曲林和喹硫平的含量是25mg和25mg、50mg和50mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、12.5mg和100mg、25mg和200mg或50mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物中的用途中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平可以以特定的重量比结合，其中，西酞普兰和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
上述的药物组合物中，西酞普兰和喹硫平的含量是10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物中的用途中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平可以以特定的重量比结合，其中，S-西酞普兰和喹硫平的重量比是1/10、1/15、1/20、1/30或1/40。
上述的药物组合物中，S-西酞普兰和喹硫平的含量是5mg和50mg、10mg和100mg、5mg和75mg、10mg和150mg、5mg和100mg、10mg和200mg、5mg和150mg、10mg和300mg、2.5mg和100mg、5mg和200mg、7.5mg和300mg或10mg和400mg。
在本发明提供的药物组合物在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物中的用途中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平可以以特定的重量比结合，其中，氟伏沙明和喹硫平的重量比是3/2、1∶1、1/2、1/4或1/6。
上述的药物组合物中，氟伏沙明和喹硫平的含量是75mg和50mg、150mg和100mg、50mg和50mg、100mg和100mg、25mg和50mg、50mg和100mg、25mg和100mg、50mg和200mg、25mg和150mg或50mg和300mg。
SSRI类抗抑郁药的直接作用位点是5-HT神经元突触前膜上的5-HT再摄取载体。这个载体的主要生理学作用是将在神经冲动过程中释放到突触间隙中的5-HT重新摄回到突触前神经元中，终止神经冲动所带来的生理学效应。SSRI类药物能够阻断再摄取载体，进而一过性的提高5-HT在突触间隙中的浓度，加强5-HT神经冲动所导致的生理学效应。但是，抗抑郁药之阻断5-HT再摄取的作用是在给药后即刻发生的，而抗抑郁疗效则需要经过3-4周左右的时间才能出现。这一时间上的延搁促使了对抗抑郁药长期应用的药理学研究。这些研究发现，在抗抑郁药，包括SSRI，服用一段时间(约10-14天)后，5-HT的某些受体功能会出现显著改变，包括受体功能的上调或下调。这种受体功能改变在时间上跟抗抑郁疗效的出现比较吻合。受影响的受体主要有5-HT2a、5-HT2c(功能下调)，突触前膜HTR1A(功能下调)。由此可以推论，这类受体功能在药物治疗过程中的变化，有可能决定了抗抑郁治疗的效果。而作为蛋白质的受体功能以及密度的调节，受到DNA调控机制的左右。这种调控机制受制于DNA转录，翻译过程的调节。某种单核苷酸多态性(SNP)的存在也就有可能明显影响到抗抑郁药物的疗效。
我们的药物基因组学研究发现，以氟西汀为代表的SSRI类抗抑郁药的临床疗效与5-HT突触前膜5-HT1A受体的基因多态性有关。在761例采用氟西汀治疗的抑郁症病人中，5-HT1A受体C-1019G位点突变对氟西汀抗抑郁疗效具有明显修饰作用。而喹硫平是现有抗精神病药物中唯一一个具有5-HT1A阻断作用的药物。与SSRI类药物合并应用，发挥5-HT1A阻断作用，进而增强SSRI类抗抑郁药物的临床疗效。另外，喹硫平单独应用对于双相情感障碍抑郁发作具有一定的治疗效果Calabrese JR，Keck PE Jr，Macfadden W，Minkwitz M，Ketter TA，Weisler RH，Cutler AJ，McCoy R，Wilson E，Mullen J.A randomized，double-blind，placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression.Am J Psychiatry.2005 Jul；162(7)1351-60.。而作为一种非典型抗精神病药，喹硫平所具有的镇静、抗焦虑等药理学活性在与SSRI类药物合并应用时都能发挥良好的辅助作用，在治疗初期改善病人的睡眠和焦虑症状，提高治疗信心，进而增强最终疗效。
基于以上的药物作用机理，我们发明了由SSRI和喹硫平为药物活性成分的药物组合物。该组合物具有以下特点1.提高SSRI类抗抑郁药的总体疗效；2.缩短SSRI类抗抑郁药的起效时间；3.增强SSRI类抗抑郁药对伴有精神病性症状的抑郁症病人的疗效。通常这类病人对于抗抑郁药治疗反应较差；4.增强SSRI类抗抑郁药对伴有明显焦虑失眠的抑郁症病人的疗效。通常SSRI类药物对焦虑失眠症状疗效较差；5.提高喹硫平单独治疗双相情感障碍抑郁发作的疗效，减少用药剂量；6.降低SSRI类抗抑郁药的治疗剂量，减少不良反应。
SSRI类抗抑郁药物的主要不良反应为胃肠道不适、性功能障碍、焦虑失眠症状加重等。这些症状出现的主要机理是5-HT系统被激活。在合并应用喹硫平时，SSRI的治疗剂量可以明显降低，因此减少其不良反应的发生率和强度，尤其是减少焦虑失眠症状的加重。同时，合并应用喹硫平还有可能减少SSRI所导致的性功能障碍症状。此外，本发明提供的药物组合物在治疗抑郁症或神经衰弱的作用中起效快、病人依从性好、作用稳定持久。由于本药物组合物易于制成一种服用、携带方便的药物制剂，因而极大的简化了抑郁症或神经衰弱患者的治疗操作程序，提高了依从性，进而也会提高治疗成功率。
具体实施例方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1制备含有5mg帕罗西汀和25mg喹硫平的帕罗西汀喹硫平复方片剂(1000片)。
配方帕罗西汀 5g喹硫平 25g乳糖 50g微晶纤维素 50g淀粉 10g
羧甲基淀粉钠 60g硬脂酸镁 1g制备方法将含有5g帕罗西汀、25g喹硫平、50g乳糖、50g维晶纤维素和10g淀粉粉碎后均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用压片机压制成片。制成的复方片剂中每片含帕罗西5mg、喹硫平25mg，其质量比为1∶5。
实施例2制备含有10mg帕罗西汀和100mg喹硫平的帕罗西汀喹硫平复方片剂(1000片)。
配方帕罗西汀 10g喹硫平 100g乳糖 50g微晶纤维素 50g淀粉 10g羧甲基淀粉钠 100g硬脂酸镁 1g制备方法如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含帕罗西汀10mg、喹硫平100mg，其质量比为1∶10。
实施例3制备含有10mg帕罗西汀和400mg喹硫平的帕罗西汀喹硫平复方片剂(1000片)。
配方帕罗西汀 10g喹硫平 400g乳糖 80g微晶纤维素 80g淀粉 10g羧甲基淀粉钠 60g硬脂酸镁 1g制备方法如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含帕罗西汀10mg、喹硫平400mg，其质量比为1∶40。
实施例4制备含有10mg西酞普兰和50mg喹硫平的西酞普兰喹硫平复方片剂(1000片)。
配方西酞普兰 10g喹硫平 50g乳糖 50g
微晶纤维素 50g淀粉 30g羧甲基淀粉钠 100g硬脂酸镁 1g制备方法如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含西酞普兰10mg、喹硫平50mg，其质量比为1∶5。
实施例5制备含有20mg氟西汀和100mg喹硫平的氟西汀喹硫平复方片剂(1000片)。
配方氟西汀 20g喹硫平 100g乳糖 50g微晶纤维素 50g淀粉 10g羧甲基淀粉钠 30g硬脂酸镁 1g制备方法如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含氟西汀20mg、喹硫平100mg，其质量比为1∶5。
实施例6制备含有10mg帕罗西汀和100mg喹硫平的帕罗西汀喹硫平复方胶囊(1000个)。
配方帕罗西汀 10g喹硫平 100g微晶纤维素 15g淀粉 35g羧甲基淀粉钠 50g制备方法将10g帕罗西汀、100g喹硫平、15g维晶纤维素、35g淀粉粉碎后均匀混合，与聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、加入硬脂酸镁混合均匀，按常规方法装胶囊粒。每个胶囊含帕罗西汀10mg、喹硫平100mg，其质量比为1∶10。
实施例7制备制备含有10mg帕罗西汀和100mg喹硫平的复方帕罗西汀喹硫平缓释双层片剂。
帕罗西汀普通片层组成帕罗西汀 10mg淀粉 20mg
羧甲基淀粉钠 20mg磷酸氢钙 40mg硬脂酸镁 1％喹硫平缓释片层组成喹硫平 100mgHPMC K4M 100mg磷酸氢钙 40mg乳糖 20mg硬脂酸镁 1％将上述物质过80目筛，通过等量递加法混合均匀，用10％PVP无水乙醇溶液制粒，过20目筛，60℃干燥2h，以过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压双层片，包防潮衣，铝塑包装，即得含有10mg帕罗西汀和100mg喹硫平的复方帕罗西汀喹硫平缓释双层片剂。
实施例8帕罗西汀喹硫平复方对小鼠强迫游泳试验的影响昆明种小白鼠，体重20-22g，试验前分组，分笼饲养，每盒5只。动物饲养在洁净通风，12小时明暗循环的安静环境中，自由进食饮水。动物分组溶媒对照组、帕罗西汀0.65mg/kg组、帕罗西汀1.3mg/kg组、喹硫平3.25mg/kg组、喹硫平13mg/kg组、帕罗西汀∶喹硫平(1∶5)组(帕罗西汀0.65mg/kg+喹硫平3.23mg/kg)、帕罗西汀∶喹硫平(1∶10)组(帕罗西汀1.3mg/kg+喹硫平13mg/kg)、帕罗西汀∶喹硫平(1∶20)组(帕罗西汀2.6mg/kg+喹硫平52mg/kg)。每组动物经口给药，给药量0.1ml/10g。给药后将每只动物轻轻放置在游泳装置中(有机玻璃缸，直径18cm，高30cm，水深10cm，水温23±2℃，每只动物游泳后更换游泳装置里面的水)，小鼠游泳6分钟，记录后4分钟内累计的不动时间(秒，s)。数据采用SPSS12.0统计软件处理。单因素方差分析。试验结果见表1。
表1帕罗西汀喹硫平复方对小鼠强迫游泳的影响(n＝10，X±S)
强迫游泳试验中，小鼠的不动时间(绝望状态)的缩短，反映药物的抗抑郁作用。本试验中，帕罗西汀0.65mg/kg组和喹硫平3.25mg/kg组，与溶媒对照组比较对小鼠的不动时间没有显著性影响，帕罗西汀∶喹硫平(1∶5)组与溶媒对照组比较显著缩短小鼠的不动时间，提示帕罗西汀∶喹硫平(1∶5)具有抗抑郁作用。帕罗西汀1.3mg/kg组和喹硫平13mg/kg组与溶媒对照组比较对小鼠的不动时间没有显著影响，帕罗西汀∶喹硫平(1∶10)组与溶媒对照组比较显著缩短小鼠的不动时间，提示帕罗西汀∶喹硫平(1∶10)具有抗抑郁作用。
实施例9西肽普兰喹硫平复方对小鼠强迫游泳试验的影响。
试验动物、试验方法、统计方法参见实施例8。动物分组溶媒对照组、西酞普兰0.65mg/kg组、西酞普兰1.3mg/kg、喹硫平3.25mg/kg组、喹硫平13mg/kg组、西酞普兰∶喹硫平(1∶5)组(西酞普兰0.65mg/kg+喹硫平3.23mg/kg)、西酞普兰∶喹硫平(1∶10)组(西酞普兰1.3mg/kg+喹硫平13mg/kg)、西酞普兰∶喹硫平(1∶20)组(西酞普兰2.6mg/kg+喹硫平52mg/kg)。试验结果见表2。
表2西酞普兰喹硫平复方对小鼠强迫游泳的影响(n＝10，X±S)
强迫游泳试验中，小鼠的不动时间(绝望状态)的缩短，反映药物的抗抑郁作用。本试验中，西酞普兰0.65mg/kg组和喹硫平3.25mg/kg组，与溶媒对照组比较对小鼠的不动时间没有显著性影响，西酞普兰∶喹硫平(1∶5)组与溶媒对照组比较显著缩短小鼠的不动时间，提示复方西酞普兰∶喹硫平(1∶5)具有抗抑郁作用。西酞普兰1.3mg/kg组和喹硫平13mg/kg组与溶媒对照组比较对小鼠的不动时间没有显著影响，西酞普兰∶喹硫平(1∶10)组与溶媒对照组比较显著缩短小鼠的不动时间，提示复方西酞普兰∶喹硫平(1∶10)具有抗抑郁作用。
实施例10S-西肽普兰喹硫平复方对小鼠强迫游泳试验的影响。
试验动物、试验方法、统计方法参见实施例8。动物分组溶媒对照组、S-西酞普兰0.33mg/kg组、S-西酞普兰0.65mg/kg、喹硫平3.25mg/kg组、喹硫平13mg/kg组、S-西酞普兰∶喹硫平(1∶10)组(S-西酞普兰0.33mg/kg+喹硫平3.23mg/kg)、S-西酞普兰∶喹硫平(1∶20)组(S-西酞普兰0.65mg/kg+喹硫平13mg/kg)、S-西酞普兰∶喹硫平(1∶40)组(S-西酞普兰1.3mg/kg+喹硫平52mg/kg)。试验结果见表3。
表3S-西酞普兰喹硫平复方对小鼠强迫游泳的影响(n＝10，X±S)
强迫游泳试验中，小鼠的不动时间(绝望状态)的缩短，反映药物的抗抑郁作用。本试验中，S-西酞普兰0.33mg/kg组和喹硫平3.25mg/kg组，与溶媒对照组比较对小鼠的不动时间没有显著性影响，S-西酞普兰∶喹硫平(1∶10)组与溶媒对照组比较显著缩短小鼠的不动时间，提示复方S-西酞普兰∶喹硫平(1∶10)具有抗抑郁作用。S-西酞普兰0.65mg/kg组和喹硫平13mg/kg组与溶媒对照组比较对小鼠的不动时间没有显著影响，S-西酞普兰∶喹硫平(1∶20)组与溶媒对照组比较显著缩短小鼠的不动时间，提示复方S-西酞普兰∶喹硫平(1∶20)具有抗抑郁作用。
实施例11帕罗西汀或西酞普兰与喹硫平组合物对抑郁症的治疗作用病例1男性，20岁，大学生，近半年来出现失眠，食欲下降，学习无法集中注意力，并对学习和生活失去兴趣，情绪低落，曾经想到跳楼来结束生命。HAMD量表评分26分，诊断为重型抑郁症。给予每日20mg帕罗西汀加100mg喹硫平治疗，1周后情绪明显好转，6周后达到临床痊愈。
病例2女性，48岁，抑郁症病史5年，曾5次住院治疗，本次复发3周。主要症状为情绪抑郁，将儿子没有考上大学的责任全部怪罪到自己身上，认为是自己之前工作太忙没有对儿子的学习照顾到家，食欲不振，体重减轻入睡困难并且半夜醒来难以入睡，终日没有精力，HAMD评分22分。采用每日20mg帕罗西汀和100mg喹硫平治疗，10日后开始缓解，3周显著好转，5周后达临床痊愈。此后采用10mg帕罗西汀和100mg喹硫平巩固治疗3个月随访疗效维持良好。
病例3男性，33岁，1年前由于工作压力过大，情绪抑郁，对工作提不起兴趣，对未来感到绝望，失眠，纳差，易激惹，与同事关系不合，性欲减退。到精神病专科医院就诊，诊断为重型抑郁症。采用每日20mg西酞普兰治疗1月无显著好转，仍然感觉无法承受工作压力，工作效率很低，加用每日200mg喹硫平，4周后症状显著改善。
病例4女性，19岁，大学二年级。患者从小性格内向，胆小，不善于言谈，不愿意与其他人交往，不合群。半年前因学习压力大导致精神异常，入睡困难，有时通宵失眠，精神状态越来越差，继而出现注意力不集中、记忆力减退，大脑反映迟钝、思路闭塞、上课时不能安心听讲，无法集中精神，总感觉“脑子不顶用”，心情经常抑郁、沉重，常独自一人哭泣，学习感到力不从心，并有自杀的念头，虽然每天看书时间长达十余小时，但收效甚微，学习成绩明显下降。有时会产生激动情绪，时常与同学发生争吵，同学关系不融洽。单独给予每日20mg帕罗西汀治疗3周后未见明显疗效，加用每日100mg的喹硫平治疗，2周后症状开始缓解。将喹硫平剂量增加到每月200mg，2月后症状基本消失。
病例5男性，34岁，因患抑郁症8年余，曾自杀2次未果。患者于8年前，因为失恋，受到精神打击，一直闭门不出，不与外界接触，甚至不与家里人说话。据家人观察，患者经常是呆坐一处，苦思凝想，还自笑，自言自语。可以不吃饭，独坐一整天。家人强行将其带出散步，走一会儿，自行逃回家中，将房门上锁。精神病专科医院诊断为抑郁症伴有精神病症状，服用多种抗精神病药物治疗，症状曾有好转。近半年来，病情加重，患者内心痛苦、悲观、绝望，感到生活是负担，不值得留恋，以死求解脱，产生强烈的自杀想法，在自己房中，企图割断腕部血管自杀，被家人及时发现送到医院住院治疗。采用每日20mg帕罗西汀加200mg喹硫平进行治疗，1周后剂量增加到40mg帕罗西汀和400mg喹硫平，又2周后症状有所缓解，4周明显好转，2个月后达临床痊愈。
病例6女性，40岁。由于下岗，患者感到悲伤、愤闷、郁郁寡欢，看什么也不顺眼，甚至乱摔家里的东西，她把一切都看成是灰暗的，对什么也不感兴趣，她感到生活非常寂寞、孤独和无趣，还常常感到胸闷、头晕、没食欲、全身乏力，而且入睡困难，即使睡着了也会噩梦不断，半夜惊醒。1个月后到医院就诊，诊断为抑郁症。采用帕罗西汀(每日10mg)和喹硫平(每日150mg)治疗，一周后症状开始好转，3周显著改善，6周后症状基本消失。
病例7女性，27岁。患者由于工作压力大，工作效率低，常常出错，因此常遭到领导批评，心情一直很压抑。后来又被男朋友甩了，患者出现严重失眠，纳差，体重减轻。患者无法坚持工作就辞了职。患者自己觉得活着就是多余的，已经没有任何价值，认为已经无路可走，对生活和未来没有信心。精神病医院诊断为抑郁症，采用每日20mg的帕罗西汀和每日200mg的喹硫平治疗，2周后症状开始缓解，6周明显好转，2个月后情绪基本稳定，并找到了新的工作。
病例8男性，47岁，中学优秀教师。患者从无心理疾病历史，工作能力很强，重点中学任教已数十年，是一位优秀骨干教师。2年前无原因地、突然出现睡眠不佳，早醒、难以入睡，每晚只能睡3～4小时。白天感到精力不足、疲乏无力。曾到综合性医院作过各种检查，无阳性病变。以后又被医生怀疑患“神经衰弱”，转到精神科诊治，服用安定(地西泮)和较大剂量奋乃静，不仅效果不明显，而且出现药物反应。精神检查发现患者比较呆迟，有痛苦的失眠征象，比较顽固难愈。自感头脑不灵活，“像浆糊粘住”。工作能力极度低下，无法胜任简单工作。对任何外界事物无兴趣，不敢外出，整天呆坐在家中，已2～3月不能工作。自我感觉很差、精力、体力不足懒散疲乏无力，连简单日常生活感到困难重重。性格迥然改变，一扫以往明朗、乐观、好动、能力很强的性格表现，变得无能、呆板、迟钝、自卑的性格。经过精神检查和心理测定，明确为典型抑郁症，给予帕罗西汀(最高剂量每日40mg)和喹硫平(最高剂量每日400mg)联合治疗，2个月后达临床痊愈。
病例9女性，55岁，原为某单位部门领导。抑郁症病史5年，反复发作过3次。本次由于退休后失去原有职位和权力，顿时感到空虚，郁闷，觉得生活没有意义，什么事情都不想做，对以往的兴趣爱好也提不起兴趣。经常失眠，需服用安眠药才能入睡，早醒，易疲劳，头痛，头晕，肌肉酸疼，很容易和家人发生口角。入院后给予帕罗西汀20mg/日和喹硫平300mg/日联合治疗，2周后症状开始缓解，6周显著好转，之后将剂量分别下调到10mg/日和100mg/日进行3个月的巩固治疗，2年内没有复发。
病例10男性，40岁，出租车司机。患者妻子常常责怪他没有本事，挣得少，没有男人气概。患者感到生活压力太大，心情不好，觉得生活没有意义，因此吃不下，睡不好，头痛，头晕，终日提不起精神，甚至没有办法开车，曾经想通过自杀来解脱。来院后诊断为抑郁症，进行帕罗西汀每日20mg和喹硫平每日100mg进行联合治疗，一周后病情开始好转，3周症状明显改善。2个月好基本痊愈。
病例11女性，48岁。主因情绪低落不想做事，伴心烦焦虑8个月，经检查诊断为抑郁症。经问病史患者曾于5个月前在某医院住院，症状类似，经中药调理，及其他药物治疗(药名用法不详)，疗效欠佳。本次根据经DSM-IV标准诊断符合重性抑郁症单次发作。帕罗西汀20mg/次，一天一次进行治疗。用药第二周情绪改善不明显，仍有心烦，焦虑，伴有失眠。加用喹硫平(100mg/次，一天一次)进行联合治疗，一周后症状开始好转，4周后病情明显改善，2个月症状基本消失。
病例12女性，33岁。由于与丈夫离婚，整日闷闷不乐，情绪极其低落，整天都足不出户，不想见任何人，提不起精神工作，对任何事情都没有兴趣，食欲差，半夜醒来后就再也睡不着，内心痛苦不已，觉得将来一点希望都没有，曾想过服用安眠药自杀。来院后诊断为抑郁症，进行西酞普兰(20mg/日)和喹硫平(200mg/日)联合治疗，2周开始好转，4周显著好转。随访3个月，病情无恶化。
病例13男性，45岁。患者3年前曾被诊断为重型抑郁症。1个月前无明显原因出现情绪低落，整天垂头丧气，对生活绝望，内心痛苦，觉得自己没有什么能力，也没有什么未来。食欲差，需要家人反复劝说才肯进食。来院就诊经检查，HAMD评分为21分，诊断为抑郁症复发。用帕罗西汀(20mg/日)单独治疗2周症状无明显改善，将药品剂量加至30mg/日，另加200mg/日的喹硫平进行联合治疗，2周后患者症状明显改善。
病例14男性，32岁。睡眠障碍，情绪低落，疲乏无力，食欲不振，性欲下降6个月。经检查诊断为抑郁症。采用帕罗西汀20mg加喹硫平200mg治疗4周好转。
病例15女性，33岁。精神障碍病史超过5年。既往诊断过躁狂症，现诊断为双向情感障碍抑郁发作。采用每日西酞普兰20mg加喹硫平200mg治疗，1个月后症状有所改善。将西肽普兰剂量增加至40mg，喹硫平日剂量增加到400mg，2周后症状改善。2个月后将西肽普兰日剂量减少到每日20mg，喹硫平每日100mg，巩固治疗6个月，未再出现抑郁或躁狂发作。
病例16男性，35岁，在精神专科医院诊断为神经衰弱，病程2年。现出现明显的情绪低落，易激惹，睡眠困难，烦躁易怒，注意力不集中，精力减退，对任何事情都不感兴趣，持续有1个月。采用氟西汀治疗3个月疗效不显著，同时出现明显的性功能障碍。加用喹硫平100mg并逐渐增加到每日300mg，临床症状显著改善，8周后达到临床痊愈，性功能也显著好转。
病例17女性，42岁。心情不好，心烦易怒，食欲不振，失眠，头痛头晕，疲乏无力，感到生活没有希望，持续4个月，临床诊断为抑郁症。采用舍曲林50mg加喹硫平100mg每日，治疗3周后显著好转。
病例18女性，18岁。患者为某名牌大学一年级学生，在一次期中考试失败后觉得学习压力特别大，对自己没有信心，情绪低落，纳差，少言寡语，不与同学来往，无心学习，经常逃课，经常一人躲在宿舍内哭泣。精神病专科医院诊断为抑郁症，采用每日帕罗西汀20mg和喹硫平300mg进行治疗，2周后症状明显好转，将喹硫平剂量减至100mg/日，帕罗西汀减至10mg/日进行维持治疗，2个月后达到临床痊愈，半年随访没有再出现抑郁症状。
在上述18例抑郁症病人中男性8例，女性10例，平均年龄36.1岁。其中5例曾经一种抗抑郁药或多种中西药物治疗效果不佳。服用本专利所提供的药物组合物治疗后9例痊愈，7例显著缓解，2例好转，没有无效病例，说明本发明提供的药物组合物具有显著的治疗抑郁症的作用，临床上未发现明显的不良反应。
实施例12帕罗西汀或西酞普兰与喹硫平组合物对神经衰弱的治疗作用。
病例1男性，35岁，临床诊断为神经衰弱，病程2年。主要症状为情绪不稳，易激惹，睡眠困难，烦躁易怒，注意力不集中，精力减退，无严重情绪低落。采用氟西汀治疗3个月疗效不显著，同时出现明显的性功能障碍。加用每日喹硫平100mg并逐渐增加到300mg，1周后临床症状即显著改善，8周后达到临床痊愈，性功能也显著好转。
病例2女性，27岁，神经衰弱症状存在6个月。主要症状为睡眠障碍和烦躁易怒。采用每日帕罗西汀20mg加喹硫平50mg，治疗1周好转。6周后症状基本消失。
病例3女性，33岁。精神障碍病史超过5年。既往诊断过抑郁性神经症，现诊断为神经衰弱伴发抑郁症状。采用帕罗西汀20mg单独应用治疗3个月，症状有所缓解，但仍不能恢复既往社会功能。加用喹硫平200mg，将帕罗西汀剂量减少到10mg，临床症状显著缓解。
病例4女性，44岁，在精神科专科医院诊断为神经衰弱8年。主要症状为睡眠障碍，烦躁，伴随情绪低落，纳差。曾经服用多种抗焦虑，抗抑郁等药物治疗。病情时好时坏。给予每日西酞普兰20mg加喹硫平300mg，2周开始好转，4周显著好转。随访3个月，病情无恶化。
病例5男性，63岁。神经衰弱20年。既往采用过中西药治疗。换用每日舍曲林50mg加用喹硫平100mg每日一次，症状在第2周开始显著好转。
病例6女性55岁。神经衰弱病史15年以上。现诊断为神经衰弱伴更年期综合症。表现易激惹，情绪不稳，阵发性潮热。采用帕罗西汀20mg单独治疗效果不佳。加用喹硫平200mg/日，2周后病人症状显著缓解。再加用倍美利每日一片，临床症状基本消失。
病例7男性，32岁。睡眠障碍，情绪不稳6个月。诊断神经衰弱伴焦虑。采用帕罗西汀20mg加喹硫平100mg治疗4周好转。
病例8女性，42岁。心情不好，心烦易怒，食欲不振，4个月。采用帕罗西汀20mg加喹硫平200mg，治疗3周后显著好转。
病例9男性，36岁。长期患神经衰弱，失眠，无欲。采用西酞普兰20mg治疗4周效果不佳，加用喹硫平300mg，2周后显著好转。
病例10女性，66岁。神经衰弱史30余年，主要表现失眠，注意力不集中，易疲劳等。多种中西药物治疗效果不持久。采用帕罗西汀40mg加喹硫平200mg治疗8周疗效显著。此后剂量减半维持，半年内未出现症状复发。
病例11男性，35岁。神经衰弱史10年。最近出现显著的抑郁焦虑症状。临床诊断神经衰弱，伴抑郁焦虑状态，双重抑郁症。在帕罗西汀40mg单独治疗无效的情况下，加用喹硫平100mg，临床症状显著改善。巩固治疗三个月，临床痊愈。
在上述11例神经衰弱病人中男性5例，女性6例，平均年龄42.5岁。其中8例曾经一种抗抑郁药或多种中西药物治疗效果不佳。服用本专利所提供的药物组合物治疗后3例痊愈，7例显著缓解，1例好转，没有无效病例，说明本发明提供的药物组合物具有显著的治疗神经衰弱的作用，临床上未发现明显的不良反应。
权利要求
1.一种用于治疗神经系统疾病的药物组合物，由药物活性成分和可药用载体或赋形剂组成，其中药物活性成分由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和喹硫平构成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、S-西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的喹硫平的含量是25-400mg。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的帕罗西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的药物活性成分中帕罗西汀和喹硫平的含量是5mg和25mg、10mg和50mg、20mg和100mg、10mg和75mg、20mg和150mg、5mg和50mg、10mg和100mg、20mg和200mg、10mg和150mg、20mg和300mg、10mg和200mg、15mg和300mg或20mg和400mg。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物活性成分中舍曲林和喹硫平的重量比是1/1、1/2、1/4或1/8。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物活性成分中西酞普兰和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
8.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物活性成分中S-西酞普兰和喹硫平的重量比是1/10、1/15、1/20、1/30或1/40。
9.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物活性成分中氟西汀和喹硫平的重量比是1/5、1/7.5、1/10、1/15或1/20。
10.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物活性成分中氟伏沙明和喹硫平的重量比是3/2、1∶1、1/2、1/4或1/6。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物在制备治疗抑郁障碍的药物中的用途。
12.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物在制备治疗神经衰弱的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种治疗神经系统疾病的药物组合物，该药物组合物由药物活性成分和可药用载体或赋形剂组成，其中药物活性成分由选择性5－羟色胺再摄取抑制剂和喹硫平构成，本发明还涉及该药物组合物在制备治疗抑郁障碍或神经衰弱药物中的用途，属于药学领域。选择性5－羟色胺再摄取抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、S－西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明。选择性5－羟色胺再摄取抑制剂与喹硫平合并应用，发挥5－HT1A阻断作用，进而增强选择性5－羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物的临床疗效和起效时间，在减少药物剂量的同时，降低了药物的不良反应，因而本发明提供的药物组合物是一种有效的治疗抑郁障碍或神经衰弱的药物。
文档编号A61K31/343GK101062039SQ20061007866
公开日2007年10月31日 申请日期2006年4月30日 优先权日2006年4月30日
发明者刘平, 王玉, 张轶菁, 龙海珍, 于多, 李华, 戴成祥, 张凤琴, 李劲彤, 徐希平 申请人:北京华安佛医药研究中心有限公司