专利名称：吗替麦考酚酯分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体地说，是一种免疫抑制剂，即吗替麦考酚酯分散片。
背景技术：
在当今接受器官移植患者终身服用的免疫抑制剂中，吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil，MMF)是一种具有里程碑意义的代表性药物，已经成为世界销量第一的免疫抑制剂，广泛用于成人和儿童肾脏、心脏和肝脏移植患者中。MMF独创性地结合了高效、低毒、良好的临床疗效和安全性，以及可靠的药代动力学特性等特点，得到国内外临床界的公认，目前已应用于心、肾移植排异和免疫性疾病如狼疮性肾炎、血管炎等的治疗。
吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是麦考酚酸(mycophenolic acid，MPA)的2-乙基酯类衍生物，口服吸收后在体内脱酯化形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效，且副作用少，显示了良好的应用前景。总结起来，MMF的作用机制有如下的特异性(1)选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，对非淋巴细胞和/或器官无毒性作用；(2)直接抑制B细胞增殖，而环孢素没有抑制抗体形成的作用；(3)高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌细胞增殖，可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生。另外MMF可用于接受同种肾脏、心脏或肝脏移植患者的器官排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。美国对超过61000例病例的研究显示(ATC 2004)，以MMF为基础的免疫抑制方案具有以下优点①有利于提高患者生存率；②毒性低；③急性和慢性排斥反应大大减少。经临床的应用研究证实MMF代替AZA(硫唑嘌呤)后，它能有效地预防和治疗移植术后的急性排斥反应，减少了50％的急性排斥的发生率，延长移植物长期存活，并且对耐激素和耐ATG/ALG的难治性排斥和血管性排斥也有“救治性治疗”的效果。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种吗替麦考酚酯分散片。
本发明的另一目的是提供该吗替麦考酚酯分散片的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案该种吗替麦考酚酯分散片，含有以下重量份的原料吗替麦考酚酯 125-500份填充剂 30-120份崩解剂 25-150份甜味剂 6-24份润滑剂 0.5-5份。
所述的崩解剂中，20-100份内加，5-50份外加。
所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、蔗糖中的一种或其组合。
所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或其组合。
所述的甜味剂选自甜菊糖、阿巴斯甜、糖精、和/或木糖醇。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、或/和滑石粉。
优选的，所述原料及其重量份是吗替麦考酚酯250份，微晶纤维素40份，交联聚维酮30份，低取代羟丙基纤维素20份，甜菊糖12份，硬酯酸镁2份。
该吗替麦考酚酯分散片，采用以下技术方案制得A、将各原料粉碎过80目筛；B、称取吗替麦考酚酯、填充剂、内加的崩解剂和甜味剂，混合均匀；C、加入5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，用24目筛制湿颗粒；D、湿颗粒于50℃干燥，干燥后用24目筛整粒，再与外加的崩解剂、润滑剂混合均匀，压片包装即得。
受试者将吗替麦考酚酯分散片4片，放入口中，用200ml温水送服。
预防肾移植排异反应的剂量本品首剂应在移植术后72小时之内口服。在肾移植病人用，推荐每次1克，一天两次(日剂量为2克)。虽然每次1.5克，一天两次(日剂量为3克)在临床试验中用过，且是安全和有效的，但并没有效果上的优势。每天接受本品2克的病人在整体安全性方面比接受3克的病人要好。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。
治疗难治性肾移植排斥的剂量临床中，对难治性排斥的治疗和维持剂量为每次1.5克，一天两次(日剂量为3克)。所以，每天3克的剂量被推荐用于临床。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。
特殊用量指导中性粒细胞减少的病人如果出现中性粒细胞减少(中性粒细胞计数，绝对数小于1.3×103/微升)，应中断给药或减量，同时应仔细观察病人。
严重肾功能损害的病人对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米)的肾移植病人，在渡过了术后早期后，应避免合用大于每次1克，一天两次的剂量。而且这些病人需要严密观察。
肾移植物功能延迟的病人对术后移植物功能延迟的病人，无需调整剂量。
严重肝功能不全的病人对具有严重肝实质疾病的肾移植病人无需剂量调整。(见药代动力学。
老人(大于等于65岁)对肾移植病人，所推荐的口服每次1克，每天2次的剂量对老年人是合适的。
禁忌症本品的过敏反应已被观察到。因此，本品禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超敏反应的患者。
警告接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。(见不良反应)。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑剂无关。由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。
免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会致病性感染，致死感染和脓毒病。
本发明的优点在于，崩解剂采用外加和内加相结合的形式，所得的吗替麦考酚酯分散片具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的优点。而且服用方便，既可吞服、咀嚼、含吮，也可用水分散后服用，尤其适合老人及吞服困难的患者。本发明使吗替麦考酚酯的口服制剂剂型多样化，同时为临床医师及患者用药提供了更多的选择。
具体实施例方式
下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
部分原料来源微晶纤维素浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2000年版二部质量标准。
低取代羟丙基纤维素浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2000年版二部质量标准。
交联聚维酮国际特品有限公司，符合进口药品注册标准JX20020242。
聚维酮K30浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2000年版二部质量标准。
硬脂酸镁浙江湖洲展望药业化学有限公司，符合中国药典2000年版二部质量标准。
实施例1-35请参考第7页至最后一页的表1和表2。
按实施例35进行影响因素考察，结果见表2。
结果表明，本发明提供的吗替麦考酚酯分散片符合中国药典(2000年版)关于分散片的规定。
实施例36生物等效性试验参比制剂吗替麦考酚酯胶囊(R)和试验制剂吗替麦考酚酯分散片(A)主要药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0→24和AUC0→∞(均数±标准差)分别为20.16±3.47和19.88±3.55μg/ml；0.80±0.17和0.74±0.19h；49.96±18.01和48.63±16.53μg×h/ml；55.38±18.68和54.34±16.63μg×h/ml。试验制剂对参比制剂的相对生物利用度F(以AUC0→24作为评价依据)为99％±17％(72％～132％)。Tmax经非参检验，不同制剂间差异无显著性差异(U＝0.2670，p＝0.7895)。AUC0→24、AUC0→∞和Cmax经对数转换后，进行方差分析，结果表明两者在不同制剂间和不同周期间差异无显著性意义(p＞0.05)。Cmax、AUC0→24和AUC0→∞双单侧t-检验结果表明thigh和tlow均大于单侧t0.05。试验制剂AUC0→24和AUC0→∞的90％可信区间均未超出参比制剂相应AUC0→24和AUC0→∞的80％～125％的范围；试验制剂的Cmax的90％可信区间，也未超出参比制剂Cmax的70％～143％的范围。以上结果表明，本发明的吗替麦考酚酯分散片与剂量相同的吗替麦考酚酯胶囊在人体的吸收速度和吸收量差异无显著性意义，两试验制剂均与参比制剂具有生物等效性。
以上对本发明所提供的吗替麦考酚酯分散片及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式
及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
表1
续表1
续表1
续表1
续表1
表2
权利要求
1.一种吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，含有以下重量份的原料吗替麦考酚酯 125-500份填充剂30-120份崩解剂25-150份甜味剂6-24份润滑剂0.5-5份。
2.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于所述的崩解剂中，20-100份内加，5-50份外加。
3.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、蔗糖中的一种或其组合。
4.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或其组合。
5.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于所述的甜味剂选自甜菊糖、阿巴斯甜、糖精、和/或木糖醇。
6.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁、或/和滑石粉。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的吗替麦考酚酯分散片，其特征在于，所述原料及其重量份是吗替麦考酚酯250份，微晶纤维素40份，交联聚维酮30份，低取代羟丙基纤维素20份，甜菊糖12份，硬酯酸镁2份。
8.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片的制备方法，其特征在于，由以下步骤制得A、将各原料粉碎过80目筛；B、称取吗替麦考酚酯、填充剂、内加的崩解剂和甜味剂，混合均匀；C、加入5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，用24目筛制湿颗粒；D、湿颗粒于50℃干燥，干燥后用24目筛整粒，再与外加的崩解剂、润滑剂混合均匀，压片包装即得。
全文摘要
本发明公开了一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。该吗替麦考酚酯分散片含有以下重量份的原料吗替麦考酚酯125－500份、填充剂30－120份、崩解剂25－150份、甜味剂6－24份、润滑剂0.5－5份。该吗替麦考酚酯分散片具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的优点，尤其适合老人及吞服困难的患者。
文档编号A61P37/06GK1919184SQ20061012699
公开日2007年2月28日 申请日期2006年9月18日 优先权日2006年9月18日
发明者黄本东 申请人:黄本东