专利名称：含有至少两种活性成分的注射用无菌药物制剂的制作方法
最常用的抗生素毫无疑问是那些属于β-内酰胺类的抗生素。已知很多年以来，当这些抗生素用于临床治疗时，由于β-内酰胺酶能够降解β-内酰胺环，因而导致后者的“体内”效力逐渐消失。幸运的是，据发现某些物质能够抑制前述酶的活性，该发现使得某些单独使用无效的β-内酰胺抗生素通过与上述抑制剂联合使用仍然可以得到利用。这些抗生素包括以钠盐形式通过注射给药的哌拉西林。在其疗效由于前述原因被延迟之后，将哌拉西林与三唑巴坦钠联合。如US 4477452和US 4534977所述，哌拉西林钠通常由冻干制备得到，所得到的非常柔软的冻干产品可以确保快速溶解。其表明，冻干哌拉西林或者冻干其中哌拉西林以较大比例存在的混合物所得到的产率很低，这正是因为上述操作必须是在极稀的溶液中进行。另一方面，将哌拉西林钠与单独冻干的三唑巴坦钠进行混合时也会出现问题，这是因为这两种组分具有不同的密度关于这方面，在非均匀分布的粉末混合物中，注意到密度比哌拉西林钠大的三唑巴坦钠倾向于分散在混合物的下层中。
US 5763603要求保护三唑巴坦(tazobactam)的结晶钠盐，但是在使用这种结晶盐时，很明显哌拉西林和三唑巴坦钠盐的机械混合物所存在的均匀性问题没有得到解决，这是由于冻干的哌拉西林钠密度低的缘故。显然，上述事实意味着哌拉西林钠和三唑巴坦钠的混合物不能以高于其单独注射剂量的含量制备。
为了解决上述类型的问题(其是通用的，并不仅仅限于哌拉西林钠+三唑巴坦钠组合)，本发明人最终寻求到一种解决办法，本发明人意外地发现含有成盐形式的活性成分的药物制剂可以在无菌条件下制备并沉淀析出，因此该成盐形式的活性成分并不是水溶液形式，但是其极溶于水且具有最大的稳定性。根据本发明的固体无菌药物制剂由至少两种活性成分形成，其中至少一种成分与选自碳酸钠、2-乙基-己酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、甲醇钠、乙醇钠的钠盐成盐。
所述制剂通过下述方法制得将至少一种酸形式的活性成分在-10℃至+25℃的温度下溶解于由至少两种选自水、丙酮、甲醇、异丙醇、乙醇的溶剂组成的溶剂中，然后通过加入选自碳酸钠、2-乙基-己酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、甲醇钠、乙醇钠的适宜钠盐成盐使混合物成盐，所得到的溶液无菌过滤后，通过将该无菌溶液逐滴进料入温度为0℃-50℃的至少一种选自异丙醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷的有机溶剂中，使成盐混合物沉淀析出，过滤所得到的盐混合物，最后将其在20℃-75℃的温度下真空干燥。
并不一定要求各活性成分同时进行沉淀，只要它们是在同一反应容器中进行沉淀即可，甚至可以是在连续的时间点上。对于哌拉西林+三唑巴坦组合而言，所得到的产品是无定形形式并且稳定的，其看上去并且表现得就好像是由单一组分组成的，这使得其在以单剂量或多剂量包装时不存在任何区别，并且不会出现因各组分之间存在密度差异而引起的问题。
实施例1将7g 2-乙基己酸钠溶解于冷却至0℃的含有17ml水和30ml甲醇的混合物中。然后加入20g哌拉西林酸单水合物，混合物保持搅拌直到完全溶解。加入1.5g 2-乙基己酸钠之后，再加入2.5g三唑巴坦酸。混合物在0℃至+5℃下保持搅拌90分钟，所得到的悬浮液过滤后，同时保持上述温度不变，在至少30分钟内逐滴进料至35℃的400ml异丙醇中。在35℃下继续搅动30分钟，过滤混合物，产物用异丙醇洗涤并在75℃下真空干燥24小时。混合物中所使用的用于溶解2-乙基己酸钠的甲醇可以部分地或几乎全部地被异丙醇所替代。
得到具有下述分析数据的18.6g产物相当于14.47g酸的哌拉西林钠；相当于1.73g酸的三唑巴坦钠；
K.F.3.5％。
异丙醇基本上没有复水溶液的pH5.6。
实施例2将6.9g 2-乙基己酸钠溶解于冷却至0℃的含有20ml水和20ml甲醇的混合物中。然后加入20g哌拉西林酸单水合物，混合物保持搅拌直到完全溶解。加入2.5g三唑巴坦酸之后，再加入1.5g 2-乙基己酸钠。反应瓶壁用0℃的10ml甲醇洗涤。混合物在0℃至+5℃下保持搅拌90分钟，所得到的悬浮液过滤后，同时保持上述温度不变，在45分钟内逐滴进料至35℃的400ml异丙醇中。在35℃下继续搅拌30分钟，混合物冷却至+15℃，同时搅拌30分钟。过滤后，产物用30ml异丙醇洗涤并在75℃下真空干燥90分钟。混合物中所使用的用于溶解2-乙基己酸钠的甲醇可以部分地或几乎全部地被异丙醇所替代。
得到具有下述分析数据的18.6g产物相当于14.47g酸的哌拉西林钠；相当于1.73g酸的三唑巴坦钠；K.F.3.5％。
异丙醇基本上没有复水溶液的pH5.6。
权利要求
1.由至少两种活性成分形成的固体无菌药物制剂，其中至少一种成分与选自碳酸钠、2-乙基-己酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、甲醇钠、乙醇钠的钠盐成盐。
2.制备如权利要求1所述制剂的方法，其特征在于将至少一种酸形式的活性成分在-10℃至+25℃的温度下溶解于由至少两种选自水、丙酮、甲醇、异丙醇、乙醇的溶剂组成的溶剂中，然后通过加入选自碳酸钠、2-乙基-己酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、甲醇钠、乙醇钠的适宜钠盐使混合物成盐，所得到的溶液无菌过滤后，通过将该无菌溶液逐滴进料至温度为0℃-50℃的至少一种选自异丙醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷的有机溶剂中，使成盐混合物沉淀析出，过滤所得到的盐混合物，最后将其在20℃-75℃的温度下真空干燥。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于其中至少一种活性成分是抗生素。
4.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述活性成分为至少一种抗生素和β-内酰胺抑制剂。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其特征在于所述抗生素是哌拉西林，并且所述β-内酰胺抑制剂是三唑巴坦。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于在无菌过滤和接下来的沉淀之前，至少一种活性成分以有机碱的盐形式溶解并如此加入至所述混合物中。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述有机碱是三乙胺。
全文摘要
含有至少两种活性成分的混合物，其中至少一种成分是钠盐，所述混合物从含有成盐或未成盐酸形式的所述相同活性成分的有机溶液中沉淀析出。
文档编号A61K31/431GK1923285SQ20061012668
公开日2007年3月7日 申请日期2006年9月1日 优先权日2005年9月2日
发明者M·泽诺尼, A·G·凯特尼奥, L·马斯里 申请人:艾斯.多伯法股份公司