治疗头痛的天舒分散片及制备方法和质量控制方法

专利名称：治疗头痛的天舒分散片及制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗头痛的天舒分散片及制备方法和质量控制方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
中医治疗偏头痛有效的药物主要是川芎和天麻制剂，其中天舒制剂由天麻及川芎两味中药组成，具有活血平肝的功效，主要用于血瘀所致血管神经性头痛，广泛用于防治各类头痛，研究表明，使用天舒制剂可以缓解疼痛程度，缩短头痛发作时间，尤其能够较理想的控制发作次数，很大程度上减轻患者常年被头痛困扰的痛苦，且无明显的不良反应。目前市场上应用较多的为天舒胶囊，但胶囊剂存在患者服药后局部药物浓度过高等不足之处，而分散片是近年来发展起来的一种速效制剂，有“固体口服液”之美誉，集片剂与口服液体制剂的优点于一身，并克服了两者的不足，能解决现有胶囊剂存在的问题。另外，为了全面考察和控制产品的质量，保证药品的临床疗效，需要制定合理而稳定的质量控制标准。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗头痛的天舒分散片及制备方法和质量控制方法，本发明在现有技术的基础上，将天舒胶囊改剂为分散片，克服了现有胶囊剂的不足，更有利于药物吸收，显著提高了其生物利用度，更加方便患者用药；并且研究制定了科学合理的质量控制方法，以有效地控制和提高产品质量。
本发明是这样构成的它是用川芎784g、天麻196g和交联聚乙烯吡咯烷酮100g、低取代羟丙基纤维素77g、微粉硅胶18g、微晶纤维素200g、硬脂酸镁3g、阿司帕坦2g制备而成的。
天舒分散片的制备方法为取川芎和天麻粉碎、混合，用90％乙醇回流提取两次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成55～60℃相对密度为1.27的清膏；药渣加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成55～60℃相对密度为1.27的清膏，与上述清膏合并，真空干燥，粉碎，过80目筛；与低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素及阿司帕坦混合均匀，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60℃±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包装，即得。
天舒分散片的质量控制方法为所述质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括对制剂中天麻和川芎的薄层色谱鉴别；含量测定是对制剂中川芎所含阿魏酸的含量测定。
天麻的鉴别方法是以天麻素对照品为对照，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂的薄层色谱法；川芎的鉴别方法是以川芎对照药材为对照，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂的薄层色谱法。
具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部(1)取本制剂3片，研细，加水15ml使溶解，滤过，滤液用乙醚25ml振摇提取，弃去乙醚液，水层用正丁醇20ml振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取天麻素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取本制剂2片，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
川芎中阿魏酸的含量测定方法是以阿魏酸对照品为对照，以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相的高效液相色谱法。
具体的含量测定方法为照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相；检测波长为323nm；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备 取阿魏酸对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取重量差异项下的本制剂，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，称定重量，于功率300W、频率50kHz条件下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每片含川芎以阿魏酸C10H10O4计，不得少于0.25mg。
本发明所述质量控制方法包括性状药物为棕黄色至棕褐色片；有特殊的香气，味微苦涩；鉴别(1)取本制剂3片，研细，加水15ml使溶解，滤过，滤液用乙醚25ml振摇提取，弃去乙醚液，水层用正丁醇20ml振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取天麻素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取本制剂2片，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查分散均匀性 取本制剂2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛；溶出度 取本制剂，照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第三法，以水200mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量；限度为含量的70％，应符合规定；其他 应符合中国药典2005年版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相；检测波长为323nm；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备 取阿魏酸对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取重量差异项下的本制剂，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，称定重量，于功率300W、频率50kHz条件下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每片含川芎以阿魏酸C10H10O4计，不得少于0.25mg。
中医认为肝阳上亢，淤血内阻为血管性头痛的主要发病机理。治则平肝潜阳熄风，通窍活络化淤。本制剂由川芎、天麻两味药物制成，其中川芎具有较强活血化淤作用，能扩张脑血管，改善脑部血液循环，降低血小板凝集及粘附功能，从而减少血管活性物质(缓激肽、5-羟色胺等)的释放，缓解血管痉挛，减轻或解除头痛发作。天麻具有平肝熄风作用，药理实验表明天麻具有明显镇痛、镇静及降压作用，能提高机体抗缺氧能力及改善微循环。两者合用具有活血行气，平肝和络，祛风止痛的作用，主要用于血瘀所致血管神经性头痛，症见头痛日久，痛有定处，或兼头晕，夜寐不安，舌质暗或瘀斑。
与现有技术相比，本发明分散片具有下列优点崩解时间短，分散状态佳；药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高；生产设备与普通片剂相同，适宜于工业化大生产；服用方便且方法多样，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶等并服，尤其适合老、幼及吞咽困难的患者；生产、携带、运输方便，质量稳定。此外，本发明质量控制方法精密度高，重现性好，测量结果准确，可有效保证该制剂的临床疗效。
本申请人进行了一系列的实验研究，以保证本发明制剂的制备工艺和质量控制方法科学、合理、可行，从而使该制剂具有良好的疗效。
一、制备工艺研究1.提取加水量及加醇量的确定试验方法取一个处方量药材，分别加12倍、10倍、8倍、6倍量的水提取及90％乙醇提取，以出膏率为评价指标，选择最佳加水及加醇量，试验结果如下

试验结果表明，采用加10倍量90％乙醇及水提取最为合适，其出膏率明显高于加8倍量、6倍量提取时的出膏率，与加12倍量的提取出膏率无显著差别，因此确定提取加水量及加醇量分别为10倍量。
2.制剂工艺处方的筛选表1制剂处方工艺筛选

制法将以上各方除硬脂酸镁外，其余各味均匀混合，分别加如上表所述润湿剂制软材，用20目筛制粒，60℃±5℃烘干，20目筛整粒，混入硬脂酸镁，压片，结果表明处方4最为理想，因此确定处方4为天舒分散片最终处方，采用处方4进行中试生产，结果成品收得率较高，说明该工艺可行，适合工业化大生产要求，三批中试产品的试验数据见表2。
天舒分散片最终确定处方如下天舒浸膏粉(一个处方药材所提)交联聚乙烯吡咯烷酮100g低取代羟丙基纤维素77g微粉硅胶 18g微晶纤维素200g硬脂酸镁 3g阿司帕坦 2g共制成1000片，每片重0.70g。
制备工艺取处方量的干浸膏粉，与处方量的低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素及阿司帕坦混合均匀，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60℃±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压成1000片，包装，即得。
表2三批中试产品的试验结果

结论本制剂三批中试产品试验结果表明，其工艺合理、稳定，成品收得率较高，所得成品经质量检验，结果表明均符合规定。
二、毒理学研究天麻浸膏(每支相当生药7.14g)雄性小鼠1次ip的LD50为0.36ml/10g，相当生药0.514g/10g；川芎水溶性粗制剂给于小鼠ip和im的LD50分别为65.86与66.42g/kg。川芎嗪小鼠iv的LD50为239mg/kg，连续4wk，动物体重、血象、肝、肾功能和病理组织学检查均未见明显异常。
天舒分散片的不同剂量组对小鼠骨髓细胞染邑体和多染红细胞微核率无显著性增加，说明该药物在本实验所用的剂量范围内不具有损伤小鼠骨髓细胞的遗传物质存在。
三、药效学研究本发明制剂中只含天麻与川芎二味药材，主要用于治疗血管神经性头痛，二味合用，主要起活血止痛的作用。
天麻的主要药效学研究ip200mg/kg的香荚兰醇与香荚兰素液可减少小鼠自发活动，并在15-30min时呈现镇静峰值，提示其具有镇静作用；天麻水剂与蜜环菌发酵液对小鼠自主活动均有明显的抑制作用；天麻水剂、蜜环菌发酵液可减少小鼠进入睡眠时间；香荚兰醇液、天麻水剂、蜜环菌发酵液、天麻注射液与去天麻甙部分均可延长小鼠睡眠时间；小鼠ip香荚兰醇液、香荚兰素液、天麻水剂、蜜环菌发酵液，观察其对戊四氮引起的惊厥现象，均可提高半数惊厥量CD50；天麻多糖具有增强机体非特异性免疫和细胞免疫的作用；天麻多糖在组织培养上对水泡性口炎病毒(VSV)有直接抑制作用。
川芎的主要药效学研究川芎有明显的镇静作用。川芎挥发油少量时对动物大脑的活动具有抑制作用，而对延脑呼吸中枢、血管运动中枢及脊髓反射中枢具有兴奋作用。川芎煎剂分别给大、小鼠ig均能抑制其自发活动，使戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间延长，并能对抗咖啡因(20mg/kg)的兴奋作用，但不能对抗戊四氮所致的大鼠惊厥。川芎水提液及其生物碱能扩张冠状和血管，增加冠脉血流量，改善心肌缺氧状况，麻醉犬iv川芎嗪后，冠脉及脑血流量增多，冠脉、脑血管及外周阻力降低；川芎嗪也能明显增加大鼠的心输出量，降低外周阻力，并降低肺血管阻力；川芎、川芎总生物碱和川芎嗪能使麻醉犬血管阻力下降，使脑、股动脉及下肢血流量增加；川芎嗪延长在体外ADP诱导的血小板凝聚时间，对已聚集的血小板有解聚作用。
四、质量控制方法研究(一)样品及对照药来源样品本申请人自制，批号为050201、050202、050203。
阿魏酸对照品来源于中国药品生物制品检定所，批号0773-9910。
天麻素对照品来源于中国药品生物制品检定所，批号0807-9903。
川芎对照药材来源于中国药品生物制品检定所，批号0918-200004。
(二)性状本制剂为干浸膏粉加适量辅料，经制粒压片而成，经多批样品试制，结果其外观性状均为棕黄色至棕褐色片，因此，天舒分散片质量标准性状项下规定为药物为棕黄色至棕褐色片；有特殊的香气，味微苦涩。
(三)鉴别参考国家食品药品监督管理局国家药品标准WS3-134(Z-022)-2001(Z)天舒胶囊鉴别项下内容，用薄层的方法对本制剂主药天麻、川芎进行鉴别。
1、天麻的薄层鉴别(1)取本制剂3片，研细，加水15ml使溶解，滤过，滤液用乙醚25ml振摇提取，弃去乙醚液，水层用正丁醇20ml振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取天麻素对照品，加甲醇制成每ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(3∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热10分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)点样量的选择经实验选择供试品溶液与对照品溶液各点样5μl、10μl，结果发现供试品溶液与对照品溶液点样5μl时斑点较好，较为清晰。故本标准对照品溶液与供试品溶液选用5μl作为点样量。
(3)专属性实验取缺天麻的阴性样品0.501g，按上法操作制成阴性供试品溶液，展开后在对照品处无相应斑点，说明阴性样品对本实验无干扰。
2、川芎的薄层鉴别(1)取本制剂2片，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取川芎对照药材1g，同法制成对照相药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)点样量的选择经实验选择供试品溶液与对照品溶液各点样2μl、5μl、10μl，结果发现供试品溶液与对照品溶液点样2μl时斑点较好，较为清晰。故本标准对照品溶液与供试品溶液选用2μl作为点样量。
(3)专属性实验取缺川芎的阴性样品0.5088g，按上法操作制成阴性供试品溶液，展开后在对照品处无相应斑点，说明阴性样品对本实验无干扰。
(四)检查1、溶出度检查本品为分散片，故制订溶出度检查项。
(1)仪器与试药RCZ-813药物溶出仪；RZQ-8A溶出仪自动取样器。
样品来源浙江大德药业有限公司提供(批号050201、050202、050203)。
(2)溶出介质的选择取本制剂(批号050201)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，分别以水、0.1mol/L盐酸溶液、0.5％十二烷基硫酸钠溶液200mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2、5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液3ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，同时补充相应的溶出介质3ml。照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量。结果见表3。
表3溶出介质选择

由表3可见，水与0.5％十二烷基硫酸钠溶液的溶出百分率基本一致，而0.1mol/L盐酸溶液的溶出百分率略低，故溶出介质选用水。
(3)溶出方法的选择由于本制剂含阿魏酸较低，故选用第三法。
(4)转速的选择取本制剂(批号050201)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以水200mL为溶出介质，转速分别为每分钟100转、75转、50转，依法操作，分别在2、5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液3ml，取续滤液作为供试品溶液；同时补充水3ml。照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量。结果见表4。
表4转速的选择

由表4可见，转速为每分钟75转和100转的溶出量基本一致，而每分钟50转的溶出量较低，故选择转速为每分钟75转。
(5)溶出度测定方法的验证1)线性精密量取对照品溶液(15.74μg/ml)0.5、1、3、5、10μl，对照品溶液(0.06295mg/ml)5、10、15、20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积Y(见表5)，以进样量(μg)为横坐标，峰面积为纵坐标，作标准曲线，并计算回归方程得y＝5042.4x-22.804，R2＝0.9999，结果显示进样量在0.008～1.259μg范围内有良好的线性关系。
表5阿魏酸线性关系考察

2)仪器精密度取同一供试品(批号050201)溶液，按含量测定项下的色谱条件，重复进样6次，测定峰面积，结果RSD为0.66％(n＝6)，见表6。
表6阿魏酸溶出度精密度试验

3)耐用性(稳定性)取同一供试品(批号050201)溶液，间隔一定时间测定一次，结果RSD＝0.66％(n＝6)，结果见表7。结果显示供试品溶液在38小时内基本稳定。
表7阿魏酸溶出度 稳定性试验

4)重复性取本制剂(批号050201)10片，精密称定，研细，精密称取0.4g 6份，置100ml量瓶中，加水适量，超声30分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法测定，计算每1g制剂中阿魏酸的含量。结果平均为0.468，RSD＝0.64％(n＝6)，见表8。
表8阿魏酸溶出度重复性试验结果

5)专属性 取处方量的辅料，模拟溶出度测定方法配制成相应浓度的溶液，照含量测定项下的方法测定，结果在对照品色谱相应位置上无色谱峰。
6)准确度取已知含量样品(批号050201)6份，精密称取0.2g，置100ml量瓶中，精密加入阿魏酸对照品适量，加水适量，超声30分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法测定，计算含量，结果显示本制剂阿魏酸含量平均回收率为100.3％，RSD＝1.8％。(见表9)。
表9阿魏酸溶出度含量回收率试验

(6)溶出度测定方法1)溶出曲线的绘制取本制剂三批(批号050201、050202、050203)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别在2、5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液3ml，取续滤液作为供试品溶液；同时补充水3ml。照含量测定项下的方法测定，计算出每片在各时间的溶出量，并绘制溶出曲线图。结果见表10。
表10天舒分散片累积溶出百分率

2)溶出均一性试验取本制剂一批(批号050201)，照1)的方法测定，并绘制均一性图谱，见表11。
表11天舒分散片均一性试验结果表


(7)三批样品溶出度测定取本制剂三批(批号050201、050202、050203)，照本发明质量标准中溶出度测定方法测定，三批样品溶出结果见表12。
表12天舒分散片三批样品溶出结果

结果表明本制剂20分钟溶出量均在85％以上，药典中对溶出度限度的一般要求为70％，故将本制剂的溶出度限度定为70％。
(8)溶出度检查方法根据上述试验结果，制定如下天舒分散片溶出度检查方法取本制剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以水200mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液，用0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量。限度为含量的70％，应符合规定。
2、分散均匀性 取本制剂2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
表13分散时间考察结果

3、砷盐 按中国药典2000年版一部附录IX F砷盐检查法第一法进行检查，结果符合规定。
表14砷盐测定结果

4、重金属 按中国药典2000年版一部附录IX E重金属检查法第二法进行检查，结果符合规定。
表15重金属测定结果

5、片重差异本制剂片重大于0.3g，按中国药典2000年版一部规定片重差异应在±5％以内，取三批样品20片检查，结果见下表16。
表16片重差异检查结果

本制剂三批样品测定结果表明，片重差异均在规定范围之内。
6、微生物限度照微生物限度检查法(中国药典2000年版一部附录XIII)检查，三批样品的检查结果见下表。
表17微生物限度检查结果

(五)含量测定本制剂由川芎、天麻经加工制成，其中川芎的主要有效成份为阿魏酸，现通过采用高效液相色谱法测定样品中阿魏酸的含量，可有效控制制剂质量。
1、仪器与试药HP 1100系列液相色谱仪。
阿魏酸对照品，由中国药品生物制品检定所提供(批号为0773-9910)。甲醇为色谱纯，水为重蒸水，其余为分析纯。样品由浙江大德药业有限公司提供(批号050201、050202、050203)。
2、测定波长的选择取阿魏酸对照品适量，用DAD检测器，于200～400nm范围内进行扫描，结果阿魏酸在323nm波长处有最大吸收，故检测波长选择为323nm。
3、色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液(40∶60)为流动相；检测波长为323nm；流速1.0ml/min。在此条件下阿魏酸峰与杂质峰能得到较好分离且缺味无干扰。
4、专属性对缺川芎空白对照样品按供试品溶液制备方法同样制得空白对照液，进样测定。结果表明，缺川芎空白对照对阿魏酸峰无干扰，证明按本方法测定的阿魏酸成分有专属性。
5、提取条件的选择(1)溶剂的选择 由于阿魏酸易溶于乙醇水溶液，故分别选用了30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、乙醇、甲醇作为提取溶剂，进行比较，结果见表18。
表18提取溶剂的选择

结果表明，以30％乙醇、乙醇、甲醇为提取溶剂，结果偏低，而用50％乙醇、70％乙醇含量结果基本一致，故选用50％乙醇为提取溶剂。
(2)提取方法的选择 在确定溶剂的情况下，比较了加热回流提取和超声提取方法，结果见表19。
表19提取方法的选择

结果可见，在超声20分钟时含量稍偏低，而其它方法含量基本一致，故选用超声提取30分钟。
(3)提取溶剂量的比较 在取样量相同情况下，比较了不同的提取溶剂量，结果见表20。结果可见，含量基本一致，故提取溶剂量选为50ml。
表20提取溶剂量的选择

6、线性关系精密量取对照品溶液(15.74μg/ml)0.5、1、3、5、10μl，对照品溶液(0.06295mg/ml)5、10、15、20μl，注入液相色谱仪，测定峰面积Y(见表21)，以进样量(μg)为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，并计算回归方程得y＝5042.4x-22.804，R2＝0.9999，结果显示进样量在0.008～1.259μg范围内有良好的线性关系。
表21阿魏酸线性关系考察

7、仪器精密度取同一供试品(批号050201)溶液，按以上色谱条件，重复进样6次，测定峰面积，结果RSD为0.66％(n＝6)，见表22。
表22阿魏酸精密度试验

8、耐用性(稳定性)取同一供试品(批号050201)溶液，间隔一定时间测定一次，结果RSD＝0.66％(n＝6)，结果见表23。结果显示供试品溶液在38小时内基本稳定。
表23阿魏酸稳定性试验

9、重复性精密称取同一批号样品(批号050201)6份，按本发明质量标准中的方法提取，测定峰面积并计算阿魏酸含量(mg/g)，结果本制剂阿魏酸的平均含量为0.460mg/g，RSD＝0.68％(n＝6)，见表24。
表24阿魏酸重复性试验

10、准确度精密称取已知含量样品(批号050201)9份，精密加入阿魏酸对照品适量，按本发明质量标准中的方法提取，测得峰面积并计算含量，结果显示本制剂阿魏酸含量平均回收率为99.0％，RSD＝1.3％。(见表25)。
表25阿魏酸含量回收率试验

11、样品测定及限度范围按本发明质量标准中的方法测定三批样品，结果见表26。根据此三批次数据，故将限度暂订为每片含川芎以阿魏酸(C10H10O4)计，不得少于0.25mg。
表26阿魏酸含量测定结果

具体实施例方式本发明的实施例1川芎784g、天麻196g和交联聚乙烯吡咯烷酮100g、低取代羟丙基纤维素77g、微粉硅胶18g、微晶纤维素200g、硬脂酸镁3g、阿司帕坦2g取川芎和天麻粉碎、混合，用90％乙醇回流提取两次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成55～60℃相对密度为1.27的清膏；药渣加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成55～60℃相对密度为1.27的清膏，与上述清膏合并，真空干燥，粉碎，过80目筛；与低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素及阿司帕坦混合均匀，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60℃±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压成1000片，包装，即得。本产品饭后口服，一次4片，一日3次。
本发明的实施例2所述质量控制方法包括以下内容性状药物为棕黄色至棕褐色片；有特殊的香气，味微苦涩；鉴别(1)取本制剂3片，研细，加水15ml使溶解，滤过，滤液用乙醚25ml振摇提取，弃去乙醚液，水层用正丁醇20ml振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取天麻素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取本制剂2片，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查分散均匀性 取本制剂2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛；溶出度 取本制剂，照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第三法，以水200mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量；限度为含量的70％，应符合规定；其他 应符合中国药典2005年版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相；检测波长为323nm；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备 取阿魏酸对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取重量差异项下的本制剂，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，称定重量，于功率300W、频率50kHz条件下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每片含川芎以阿魏酸C10H10O4计，不得少于0.25mg。
本发明的实施例3质量控制方法可包括以下内容性状药物为棕黄色至棕褐色片；有特殊的香气，味微苦涩；鉴别取本制剂3片，研细，加水15ml使溶解，滤过，滤液用乙醚25ml振摇提取，弃去乙醚液，水层用正丁醇20ml振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取天麻素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；含量测定照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相；检测波长为323nm；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备 取阿魏酸对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取重量差异项下的本制剂，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，称定重量，于功率300W、频率50kHz条件下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每片含川芎以阿魏酸C10H10O4计，不得少于0.25mg。
本发明的实施例4质量控制方法可包括以下内容性状药物为棕黄色至棕褐色片；有特殊的香气，味微苦涩；
鉴别取本制剂2片，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查溶出度 取本制剂，照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第三法，以水200mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量；限度为含量的70％，应符合规定；其他 应符合中国药典2005年版一部附录ID片剂项下有关的各项规定。
本发明的实施例5质量控制方法可包括以下内容性状药物为棕黄色至棕褐色片；有特殊的香气，味微苦涩；检查分散均匀性 取本制剂2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛；溶出度 取本制剂，照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第三法，以水200mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量；限度为含量的70％，应符合规定；其他 应符合中国药典2005年版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相；检测波长为323nm；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备 取阿魏酸对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取重量差异项下的本制剂，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，称定重量，于功率300W、频率50kHz条件下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每片含川芎以阿魏酸C10H10O4计，不得少于0.25mg。
权利要求
1.一种治疗头痛的天舒分散片，其特征在于它是用川芎784g、天麻196g和交联聚乙烯吡咯烷酮100g、低取代羟丙基纤维素77g、微粉硅胶18g、微晶纤维素200g、硬脂酸镁3g、阿司帕坦2g制备而成的。
2.如权利要求1所述治疗头痛的天舒分散片的制备方法，其特征在于取川芎和天麻粉碎、混合，用90％乙醇回流提取两次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成55～60℃相对密度为1.27的清膏；药渣加水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成55～60℃相对密度为1.27的清膏，与上述清膏合并，真空干燥，粉碎，过80目筛；与低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素及阿司帕坦混合均匀，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60℃±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包装，即得。
3.如权利要求1或2所述治疗头痛的天舒分散片的质量控制方法，其特征在于所述质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括对制剂中天麻和川芎的薄层色谱鉴别；含量测定是对制剂中川芎所含阿魏酸的含量测定。
4.按照权利要求3所述治疗头痛的天舒分散片的质量控制方法，其特征在于天麻的鉴别方法是以天麻素对照品为对照，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂的薄层色谱法；川芎的鉴别方法是以川芎对照药材为对照，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂的薄层色谱法。
5.按照权利要求3或4所述治疗头痛的天舒分散片的质量控制方法，其特征在于具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部(1)取本制剂3片，研细，加水15ml使溶解，滤过，滤液用乙醚25ml振摇提取，弃去乙醚液，水层用正丁醇20ml振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取天麻素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取本制剂2片，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
6.按照权利要求3所述治疗头痛的天舒分散片的质量控制方法，其特征在于川芎中阿魏酸的含量测定方法是以阿魏酸对照品为对照，以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相的高效液相色谱法。
7.按照权利要求3或6所述治疗头痛的天舒分散片的质量控制方法，其特征在于具体的含量测定方法为照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相；检测波长为323nm；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备 取阿魏酸对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取重量差异项下的本制剂，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，称定重量，于功率300W、频率50kHz条件下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每片含川芎以阿魏酸C10H1004计，不得少于0.25mg。
8.按照权利要求3所述治疗头痛的天舒分散片的质量控制方法，其特征在于所述质量控制方法包括性状药物为棕黄色至棕褐色片；有特殊的香气，味微苦涩；鉴别(1)取本制剂3片，研细，加水15ml使溶解，滤过，滤液用乙醚25ml振摇提取，弃去乙醚液，水层用正丁醇20ml振摇提取，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取天麻素对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)取本制剂2片，研细，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液；另取川芎对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查分散均匀性 取本制剂2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛；溶出度 取本制剂，照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第三法，以水200mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，计算出每片的溶出量；限度为含量的70％，应符合规定；其他 应符合中国药典2005年版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；含量测定照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60为流动相；检测波长为323nm；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备 取阿魏酸对照品适量，精密称定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供试品溶液的制备 取重量差异项下的本制剂，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，称定重量，于功率300W、频率50kHz条件下超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每片含川芎以阿魏酸C10H1004计，不得少于0.25mg。
全文摘要
本发明提供了一种治疗头痛的天舒分散片及制备方法和质量控制方法，它是用川芎、天麻和交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、微晶纤维素、硬脂酸镁、阿司帕坦制备而成的；与现有技术相比，本发明分散片具有下列优点崩解时间短，分散状态佳；药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高；生产设备与普通片剂相同，适宜于工业化大生产；服用方便且方法多样，尤其适合老、幼及吞咽困难的患者；生产、携带、运输方便，质量稳定。此外，本发明质量控制方法精密度高，重现性好，测量结果准确，可有效保证该制剂的临床疗效。
文档编号A61K9/20GK1827147SQ200610200359
公开日2006年9月6日 申请日期2006年4月17日 优先权日2006年4月17日
发明者陈法贵, 王天兴, 徐丽君 申请人:浙江大德药业集团有限公司