专利名称：一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含铂类化合物的复方抗癌药物缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含铂类化合物和或其增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
背景技术：
目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本发明正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种含铂类化合物的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含铂类化合物和或其增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
铂类化合物作为一种新的抗癌药物，国外主要用于治疗胃癌、乳腺癌等实体肿瘤。然而在应用过程中明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。
本发明发现，有的药物与铂类化合物合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使铂类化合物抗癌作用相互增加的药物称之为铂类化合物增效剂；除此之外，将铂类化合物或铂类化合物与其增效剂的组合物制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成生物有效成分0.5-60％缓释辅料41-99.9％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分为铂类化合物和或其增效剂，铂类化合物增效剂选自抗有丝分裂药物和或烷化剂；缓释辅料选自聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
铂类化合物类药物主要选自舒铂(sunpla)、双环铂(bicycloplatin)、依铂(eptalatin)、甲啶铂、西茜铂(citricplatin)、匹克铂(picoplatin)上述铂类化合物在组合物中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-30％为佳，5％-20％为最佳。
抗有丝分裂药物将使肿瘤细胞停止在细胞周期的不同环节。抗有丝分裂药物主要选自松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑。以秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑为优选。
上述抗有丝分裂药物在缓释剂中的重量百分比可为0.01％-80％，以1％-50％为佳，5％-30％为最佳。
上述烷化剂选自阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、萨莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、链佐星(streptozotocin，STZ)、咪妥唑胺(mitozolomide，MTZ)、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌中的一种或其组合。
上述烷化剂优选尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌。
以上烷化剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述烷化剂在缓释剂中的重量百分比从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
抗癌有效成分主要为铂类化合物和或其增效剂。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为铂类化合物或铂类化合物增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的铂类化合物或铂类化合物增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为铂类化合物或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为(1)含铂类化合物的缓释注射剂局部注射，铂类化合物增效剂经其它途径应用；(2)局部注射含铂类化合物增效剂的缓释注射剂，其它途径应用铂类化合物；(3)局部注射含铂类化合物的缓释注射剂与含铂类化合物增效剂的缓释注射剂；或(4)局部注射含铂类化合物和增效剂的缓释注射剂。
局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。
在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。铂类化合物和铂类化合物增效剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1为优选。
本发明抗癌缓释微球中的抗癌有效成分重量百分比优选如下(a)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂；(b)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(c)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌的组合。
缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物、聚(富马酸-癸二酸)共聚物、聚苯丙生之一或其组合。当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。
在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或。
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。
微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
本发明抗癌缓释植入剂的抗癌有效成分及重量百分比优选如下(a)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂；(b)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(c)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌的组合。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂。所制备的肿瘤包括各种实体肿瘤。包括起源于大脑及中枢神经系统的原发或转移的；以及起源于颅外的各种实体肿瘤，如肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤，其中以脑肿瘤、肾癌、头颈部肿瘤、甲状腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠直肠的原发或转移癌为优选。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。可于手术时或手术前后瘤内、瘤周注射或放置；可与放射及全身化疗同时或前后分开应用，但缓释植入剂以瘤内、瘤周注射或放置为优选。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为铂类化合物或其增效剂时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述试验1、不同方式应用铂类化合物(舒铂)后的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg舒铂。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，舒铂经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用铂类化合物(依铂)后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg依铂。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，依铂经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。
试验3、含铂类化合物和铂类化合物增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，铂类化合物经瘤内注射，铂类化合物增效剂经腹腔注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
以上结果表明，铂类化合物(双环铂)及所用铂类化合物增效剂-抗有丝分裂药物(丙考达唑、砒霜、阿考达唑、细胞松驰素)在该浓度单独应用时对多种肿瘤生长均有明显的抑制作用，以瘤内给药效果明显。当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验4、铂类化合物和铂类化合物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将铂类化合物和铂类化合物增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
以上结果表明，所用铂类化合物(甲啶铂)及铂类化合物增效剂-抗有丝分裂药物(砒霜、吉拉达唑、诺考达唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，以瘤内给药效果明显。当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、铂类化合物及铂类化合物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，铂类化合物及铂类化合物增效剂缓释植入剂均经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
以上结果表明，所用铂类化合物(西茜铂)及铂类化合物物增效剂-烷化剂(环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验6、铂类化合物和铂类化合物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(铂类化合物或铂类化合物增效剂)和联合治疗组(铂类化合物和铂类化合物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
以上结果表明，所用铂类化合物(匹克铂)及铂类化合物增效剂-烷化剂(4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、铂类化合物和铂类化合物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。
表5
以上结果表明，所用铂类化合物(依铂)及铂类化合物增效剂-烷化剂(六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
(注上表示地上部分；下表示地下部分。)对作物种子萌发、幼苗生长和土壤结构影响最大的是Na+。由表2可以看出榆钱菠菜无论地上部分、表示地下部分的Na+含量都远远大于紫花苜蓿和野大麦。榆钱菠菜地上部分Na+含量是紫花苜蓿的19.20倍，是野大麦的55.31倍；榆钱菠菜地下部分Na+含量是紫花苜蓿的3.72倍，是野大麦的6.403倍。该结果表明，榆钱菠菜是修复碱斑裸地降低土壤盐分的理想植物。
榆钱菠菜具有一定的再生性，当株高60~70cm时进行第一次刈割，再生草高达50~60cm时即可刈割。如刈割太迟，植株长得过高，产量虽高，但叶生物量大大减少。通过定期刈割，可将植物从土壤中吸收的盐分移走。
(3)土壤样品的pH值表3种植植物后土壤样品中pH值变化测试结果
表3可以看出试验田加入糠醛渣经淋溶后，播种试验植物。经糠醛渣和植物的集成修复，表层土和中层土的pH均有所降低。普遍看来中层土的降低稍明显，植物根系向土壤中释放的柠檬酸、苹果酸等有机酸、酶及脱落的根冠细胞和残留根系对pH值降低有一定作用，有利于土壤微生物的活动，促进P、K、Fe、Mn、Cu和Zn等营养物质的溶解，提高土壤肥力。
试验9、铂类化合物和铂类化合物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定铂类化合物及铂类化合物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表7。
表7
以上结果表明，所用铂类化合物(依铂)及铂类化合物增效剂-烷化剂(癌宁、环氧哌嗪、乌瑞替哌、阿扎替哌)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验10、铂类化合物和铂类化合物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定铂类化合物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明选自舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂的铂类化合物能显著增强尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌的抑瘤效果，增效作用在48-66％(P＜0.01)。
总之，所用铂类化合物及各种铂类化合物增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为铂类化合物与任意一种铂类化合物增效剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
具体实施方式
实施例1.
将90、90和80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物分别放入(甲)、(乙)及(丙)三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入10m舒铂、10mg秋水仙碱、10mg舒铂和10mg秋水仙碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％舒铂、10％秋水仙碱及10％舒铂和10％秋水仙碱的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为300cp-600cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为(a)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂；或(b)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。
实施例3.
将70mg分子量峰值为65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)分别放入(甲)、(乙)及(丙)三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向三个容器中加入30mg双环铂、30mg环磷酰胺、15mg双环铂和15mg环磷酰胺，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％双环铂、30％环磷酰胺、15％双环铂和15％环磷酰胺的注射用微球。将干燥后的微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。注射剂的黏度为300cp-600cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合。
实施例5.
将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克卡莫司汀和10毫克阿考达唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％卡莫司汀和10％阿考达唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌与10-20％的秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。
实施例7.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg依铂和10mg美法仑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％依铂与10％美法仑的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10-20％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与10-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合。
实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg甲啶铂和15mg诺考达唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含15％甲啶铂和15％诺考达唑注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为15％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与15％的松胞菌素、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。
实施例11将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg瘤可宁和20mg西茜铂，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％瘤可宁和20％西茜铂的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。
实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10-20％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与10-20％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌或阿扎替哌的组合。
实施例13将70mg分子量峰值为45000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg匹克铂和20mg4H-过氧环磷酰胺，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％匹克铂和20％4H-过氧环磷酰胺的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比为(a)5-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂；(b)5-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与5-30％的秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(c)5-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌的组合。
实施例15加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。
实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-10相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。
权利要求
1.一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为铂类化合物或铂类化合物与选自抗有丝分裂药物或烷化剂的铂类化合物增效剂的组合；助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于铂类化合物选自舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂。
3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗有丝分裂药物选自松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑、诺考达唑之一或其组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于烷化剂选自阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、六甲嘧胺、斑蝥素、去甲斑蝥素、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌之一或其组合。
5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分及其重量百分比为(a)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂；(b)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；(c)1-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与2-40％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌的组合。
6.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。
7.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
8.根据权利要求1所述之抗癌缓释微球用于制备治疗起源于人及动物实体肿瘤的缓释植入剂。
9.根据权利要求8所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于抗癌有效成分及重量百分比为(a)5-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂；(b)5-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与5-30％的秋水仙碱、细胞松驰素、α-萘酚、β-萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(c)5-30％的舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂与5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、异环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、依托格鲁、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、乌瑞替哌、阿扎替哌的组合。缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。
10.根据权利要求8所述之所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于缓释辅料中a)聚乳酸的分子量峰值选自10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
全文摘要
一种同载铂类化合物及其增效剂的缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒；助悬剂黏度为100cp－3000cp(20℃－30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等；抗癌有效成分为选自舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂或匹克铂的铂类化合物或选自抗有丝分裂药物或烷化剂的铂类化合物增效剂与铂类化合物的组合；缓释辅料选自乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、聚(芥酸二聚体－癸二酸)共聚物、聚(富马酸－癸二酸)共聚物等；缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61P35/00GK1857221SQ20061020034
公开日2006年11月8日 申请日期2006年4月14日 优先权日2006年4月14日
发明者孙娟 申请人:济南帅华医药科技有限公司