一种铂类药物组合制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，尤其涉及一种铂类药物组合制剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 自人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的 发展。如今，铂类药物已成为癌症化疗中不可缺少的药物。目前已应用于临床的铂类抗肿 瘤药有顺钼、卡钼、奥沙利钼（Oxaliplatin)、奈达钼（nedaplatin)、乐钼（Iobaplatin)、依 钼（Heptaplatin)等等。
[0003] 米钼（Miriplatin Hydrate)是日本住友公司开发的一种新型脂溶性钼类抗肿 瘤药物。其中文化学名称为（SP-4-2)-[(lR，2R)-1，2环己二氨-N，N' ]二（十四酸-0) 合铂水合物，英文化学名称为（SP-4-2)-[(lR，2R)-Cyclohexane-l，2-diamine-N，N，] bis(tetradecanoato 0)platinum monohydrate，分子式为 C34H68N2O4Pt · H20，分子量为 782. 01，化学结构式如下：
[0005] 研究表明，将米钼悬浮于末梢栓塞剂碘化油中，形成的米钼-Iipiodol既能栓塞 肿瘤的供血动脉，又能缓慢地释放出药物，而且还能够选择性地长期停留于肝癌组织内，使 肝组织内长时间保持有效的药物浓度，使得栓塞与化疗相辅相成，互相促进，同时还能有效 地降低其他铂类抗肿瘤药物的毒副作用和耐药性。
[0006] 米铂是溶于专用碘化罂粟子油脂肪酸乙酯（碘化油）、肝动脉内给药的抗癌药物， 其与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中 的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，铂二价化合物与DNA结合，通过阻止DNA合 成抑制癌细胞增殖，提高了抗癌效果。
[0007] 然而，目前的铂制剂虽然对治疗肝癌有效，但其制剂对人体仍有毒副作用，因此， 如何降低毒副作用并发挥高疗效已成为目前研究的重点。
[0008] CN1634017A公开了一种抗实体肿瘤的药物组合物，其包括抗癌有效成分和药用辅 料，抗癌有效成分为铂类化合物，药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物， 在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反 应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。然而其对于铂类化合物尤其是米铂发挥高疗 效的作用仍较小。
【发明内容】
[0009] 为解决现有技术的上述不足，本发明提供了一种铂类药物组合制剂及其制备方法 和应用，特别是一种治肝癌药物米铂组合制剂及其制备方法和应用。本发明提供的铂类药 物组合制剂能够最大程度地发挥铂类化合物的药效作用并使其具有更低的毒副作用。
[0010] 为达此目的，本发明采用了以下技术方案：
[0011] 第一方面，本发明提供了一种铂类药物组合制剂，所述制剂按重量份包括如下药 效成分：
[0012] (1)铂类化合物65-85份；
[0013] (2)还原型谷胱甘肽50-200份。
[0014] 本发明中的铂类化合物可以选自庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马 铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂或司铂中的任意一种或至少两种的混合 物，优选为奥沙利铂、洛铂或米铂中的任意一种或至少两种的混合物，进一步优选为米铂。
[0015] 本发明中的铂类化合物在制剂中的含量为65-85重量份，例如可以是65重量份、 67重量份、70重量份、71重量份、72重量份、73重量份、74重量份、75重量份、76重量份、77 重量份、78重量份、79重量份、80重量份、83重量份、85重量份，优选为72-80重量份。
[0016] 本发明中的还原型谷胱甘肽在制剂中的含量为50-200重量份，例如可以是50重 量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、110重量份、120重量份、130重量份、140 重量份、150重量份、170重量份、190重量份、200重量份，优选为100-180重量份。
[0017] 本发明中通过向铂类药物制剂中增加还原型谷胱甘肽组分，能够与铂类化合物发 挥协同作用，其作为还原剂，具有体内外抗氧化、抗过氧化作用，可减轻铂类化合物的毒副 作用；最重要的是，还原型谷胱甘肽的加入具有活血化瘀、强化肝部微循环和正常肝细胞再 生作用，其与铂类化合物，尤其是米铂相互作用后，可进一步增强铂类化合物尤其是米铂在 抗肿瘤药物中的药效，尤其对于治疗肝癌，其具有更好的疗效。
[0018] 作为优选的技术方案，本发明中所述制剂按重量份包括如下药效成分：
[0019] (1)米铂，以 C34H68N2O4Pt 计，65_85 份；
[0020] (2)还原型谷胱甘肽50-200份。
[0021] 本发明通过采用米铂与还原型谷胱甘肽两者组合，可使其发挥协同作用，还原型 谷胱甘肽的加入具有活血化瘀，强化肝部微循环和正常肝细胞再生作用，协同米铂治好肝 癌，还原型谷胱甘肽还具有体内外抗氧化、抗过氧化作用，可同时提高疗效并减轻毒副作 用。
[0022] 本发明中的米铂可采用注射用米铂，或者将米铂化合物配制成注射液形式，在此 不做特别限定。
[0023] 本发明中，所述制剂还含有药用辅料，优选地，所述药用辅料为a)分子量 为 5000-15000、10000-20000、25000-35000 或 30000-50000 的聚乳酸；b)分子量为 5000-15000、10000-20000、25000-35000 或 30000-50000 的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物，其中对羧苯基丙烷与葵 二酸的重量比为 10:90、20:80、30:70、40:60、50:50 或 60:40。
[0024] 第二方面，本发明还提供了如第一方面所述的铂类药物制剂的制备方法，包括以 下步骤：
[0025] (1)将铂类化合物、还原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30_40°C温度下搅拌使完 全溶解后，再加入异丙醇搅拌均匀；
[0026] (2)过滤、灌装后，干燥，即得。
[0027] 本发明采用叔丁醇和异丙醇作为溶剂将铂类化合物和还原型谷胱甘肽进行溶解， 能够进一步降低毒副作用。
[0028] 本发明步骤（1)中，所述叔丁醇的加入量为13900-16500g，例如可以是13900g、 13950g、14000g、14050g、15000g、15500g、15800g、16500g;所述异丙醇的加入量为 450_550g，例如可以是 450g、460g、480g、490g、500g、520g、550g。
[0029] 优选地，所述搅拌为超声搅拌。
[0030] 本发明步骤（2)中，所述过滤用0. 22 μ m滤膜除菌过滤。
[0031] 本发明步骤（2)中，所述灌装为待中间体检测合格后，药液灌装于40mL西林瓶中， 半加塞；
[0032] 本发明步骤（2)中，所述干燥包括：a)冷冻干燥：将冻干箱空箱降温至_40°C以 下，将样品置冻干箱中，-40°C预冻，保持3-4h ;b)升华干燥：搁板温度以5°C /小时升温 至-25°C，-25°C保持12h ;c)解析干燥：搁板温度以KTC /小时升温至-1°C，保持6h，以 10°C /小时升温至25°C，保持24h。
[0033] 将上述干燥后的样品乳盖，即压塞出箱，乳盖，并灯检，可以制得本发明的铂类药 物制剂。
[0034] 本发明可以将上述铂类药物制剂制成药剂学上可接受的任意剂型，例如可以是冻 干针剂、口服制剂、喷雾剂等等。
[0035] 作为优选的技术方案，所述制剂的制备方法包括以下步骤：
[0036] (1)称量：称取米铂、还原型谷胱甘肽、叔丁醇和异丙醇；
[0037] (2)配制：将米铂、还原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30_40°C温度下超声搅拌 使完全溶解后，再加入异丙醇搅拌均匀；
[0038] (3)过滤：用0· 22 μ m滤膜除菌过滤；
[0039] (4)灌装：待中间体检测合格后，药液灌装于40mL西林瓶中，半加塞；
[0040] (5)干燥：a)冷冻干燥：将冻干箱空箱降温至-40°C以下，将样品置冻干箱 中，-40°C预冻，保持3-4h ;b)升华干燥：搁板温度以5°C /小时升温至_25°C，-25°C保持 12h ;c)解析干燥：搁板温度以KTC /小时升温至-I°C，保持6h，以KTC /小时升温至25°C， 保持24h ;
[0041] (6)乳盖：压塞出箱，乳盖；
[0042] (7)灯检。
[0043] 第三方面，本发明还提供了如第一方面所述的铂类药物制剂在制备用于抗肿瘤尤 其是治疗肝癌药物中的应用。
[0044] 将本发明的铂类药物制剂，尤其是米铂药物制剂应用于治疗肝癌药物中时，通过 米铂化合物与还原型谷胱甘肽的协同作用，使其具有更优的疗效并具有更低的毒副作用。 [0045] 与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
[0046] 本发明中通过向铂类药物制剂中增加还原型谷胱甘肽组分，能够与铂类化合物发 挥协同作用，其作为还原剂，具有体内外抗氧化、抗过氧化作用，可减轻铂类化合物的毒副 作用；最重要的是，还原型谷胱甘肽的加入具有活血化瘀、强化肝部微循环和正常肝细胞再 生作用，其与铂类化合物，尤其是米铂相互作用后，可进一步增强铂类化合物尤其是米铂在 抗肿瘤药物中的药效，尤其对于治疗肝癌，其具有更好的疗效。
【具体实施方式】
[0047] 下面通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案。
[0048] 本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发 明的具体限制。
[0049] 实施例1
[0050] I. 1 配方
[0052] 注：[1]、[2]制剂终产品没有出现，冷冻干燥期间除去。
[0053] 1. 2制备工艺
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