54] (1)称量：称取配方量的米铂、还原型谷胱甘肽、叔丁醇和异丙醇；
[0055] (2)配制：将配方量米铂、还原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30~40°C温度下超 声搅拌使完全溶解后，加入配方量的异丙醇搅拌均匀；
[0056] (3)过滤：用0· 22 μ m滤膜除菌过滤；
[0057] (4)灌装：待中间体检测合格后，药液灌装于40mL西林瓶中，半加塞；
[0058] (5)冷冻干燥：将冻干箱空箱降温至_40°C以下，将样品置冻干箱中，_40°C预冻， 保持3-4h ;升华干燥阶段，搁板温度以5°C /小时升温至_25°C，_25°C保持12h ;解析干燥 阶段，搁板温度以l〇°C /小时升温至-I°C，保持6h，以KTC /小时升温至25°C，保持24h ;
[0059] (6)乳盖：压塞出箱，乳盖；
[0060] (7) ：)：丁检。
[0061] 实施例2
[0062] I. 1 配方
[0063]
[0064] 注：[1]、[2]制剂终产品没有出现，冷冻干燥期间除去。
[0065] 1. 2制备工艺
[0066] 同实施例1。
[0067] 实施例3
[0068] I. 1 配方
[0070] 注：[1]、[2]制剂终产品没有出现，冷冻干燥期间除去。
[0071] 1.2制备工艺
[0072] 同实施例1。
[0073] 实施例4
[0074] I. 1 配方
[0075]
[0077] 注：[1]、[2]制剂终产品没有出现，冷冻干燥期间除去。
[0078] 1. 2制备工艺
[0079] 同实施例1。
[0080] 实施例5
[0081] 1.1 配方
[0083] 注：[1]、[2]制剂终产品没有出现，冷冻干燥期间除去。
[0084] 1. 2制备工艺
[0085] 同实施例1。
[0086] 药效学验证试验：
[0087] 对肝癌细胞株的体外细胞增殖抑制作用（软琼脂集落法）。
[0088] 参照碘化罂粟油脂肪酸乙基酯悬浊液（以下简称悬浊液）不直接与细胞接触的评 价方法，通过将药物加入软琼脂中对细胞进行培养的软琼脂集落法，以人肝癌细胞株IfepG2 和大鼠肝癌细胞株AH109A为对象，研究米铂悬浊液、顺铂悬浊液和净司他丁悬浊液的体外 细胞增殖抑制作用。
[0089] 在软琼脂培养基上接种细胞，随后覆盖药物的悬浊液，在药物存在的情况下，培养 八!11094株7日，培养!1印62株14日，计算扣50值（形成50%集落时的抑制浓度）。米铂悬 浊液对集落形成的抑制作用与顺铂悬浊液相当，高于净司他丁悬浊液。
[0090] 表1是对人肝癌细胞株IfepG2和大鼠肝癌细胞株AH109A的体外细胞增殖抑制作 用（软琼脂培养法）。
[0091] 表 1
[0093] 平均值土标准差（η = 3)
[0094] *)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异显著（ρ < 0. 01)
[0095] ns)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异不显。
[0096] 表2是对人肝癌细胞株H印G2和大鼠肝癌细胞株AH109A的体外细胞增殖抑制作 用（软琼脂培养法）。
[0097] 表 2
[0100] 平均值土标准差（η = 3)
[0101] *)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异显著（ρ < 0. 01)
[0102] ns)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异不显著。
[0103] 表3是对人肝癌细胞株H印G2和大鼠肝癌细胞株AH109A的体外细胞增殖抑制作 用（软琼脂培养法）。
[0104] 表 3
[0105]
[0106] *)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异显著（p < 0. 01)
[0107] ns)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异不显著。
[0108] 表4是对人肝癌细胞株H印G2和大鼠肝癌细胞株AH109A的体外细胞增殖抑制作 用（软琼脂培养法）。
[0109] 表 4
[0112] 平均值土标准差（η = 3)
[0113] *)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异显著（ρ < 0. 01)
[0114] ns)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异不显著。
[0115] 表5是对人肝癌细胞株H印G2和大鼠肝癌细胞株AH109A的体外细胞增殖抑制作 用（软琼脂培养法）。
[0116] 表 5
[0118] 平均值土标准差（η = 3)
[0119] *)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异显著（ρ < 0. 01)
[0120] ns)与米钼悬池液的IC5。值相比较，用Tukey-Krammer鉴定法比较差异不显著。
[0121] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局 限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的 技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的 添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【主权项】
1. 一种铂类药物组合制剂，其特征在于，所述制剂按重量份包括如下药效成分： (1)铂类化合物65-85份； (2)还原型谷胱甘肽50-200份。2. 根据权利要求1所述的铂类药物组合制剂，其特征在于，所述铂类化合物为庚铂、得 那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂或 司铂中的任意一种或至少两种的混合物，优选为奥沙利铂、洛铂或米铂中的任意一种或至 少两种的混合物，进一步优选为米铂。3. 根据权利要求1或2所述的铂类药物组合制剂，其特征在于，所述制剂按重量份包括 如下药效成分： (1)米钼，以C34H6具04Pt计，65-85份； (2)还原型谷胱甘肽50-200份。4. 根据权利要求1-3任一项所述的铂类药物组合制剂，其特征在于，所述制剂还含有 药用辅料； 优选地，所述药用辅料为a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或 30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或d)对羧苯 基丙烷与葵二酸的共聚物，其中对羧苯基丙烷与葵二酸的重量比为10:90、20:80、30:70、 40:60、50:50或60:40。5. 根据权利要求1-4任一项所述的铂类药物组合制剂的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤： (1)将铂类化合物、还原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30-40°C温度下搅拌使完全溶 解后，再加入异丙醇搅拌均匀； ⑵过滤、灌装后，干燥，即得。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，所述叔丁醇的加入量为 13900-16500g;所述异丙醇的加入量为450-550g; 优选地，所述搅拌为超声搅拌。7. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，所述过滤用0. 22μm滤 膜除菌过滤； 优选地，所述灌装为待中间体检测合格后，药液灌装于40mL西林瓶中，半加塞； 优选地，所述干燥包括：a)冷冻干燥：将冻干箱空箱降温至-40°C以下，将样品置冻干 箱中，-40°C预冻，保持3-4h;b)升华干燥：搁板温度以5°C/小时升温至-25°C，_25°C保持 12h;c)解析干燥：搁板温度以10°C/小时升温至-1 °C，保持6h，以10°C/小时升温至25°C， 保持24h。8. 根据权利要求5-7任一项所述的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 称量：称取米铂、还原型谷胱甘肽、叔丁醇和异丙醇； (2) 配制：将米铂、还原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30-40°C温度下超声搅拌使完 全溶解后，再加入异丙醇搅拌均匀； (3) 过滤：用0. 22μm滤膜除菌过滤； (4) 灌装：待中间体检测合格后，药液灌装于40mL西林瓶中，半加塞； (5)干燥：a)冷冻干燥：将冻干箱空箱降温至-40°C以下，将样品置冻干箱中，-40°C预 冻，保持3-4h;b)升华干燥：搁板温度以5°C/小时升温至_25°C，-25°C保持12h;c)解析 干燥：搁板温度以l〇°C/小时升温至-1°C，保持6h，以10°C/小时升温至25°C，保持24h， 即得。9.根据权利要求1-4任一项所述的铂类药物组合制剂在制备用于抗肿瘤尤其是治疗 肝癌药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种铂类药物组合制剂及其制备方法和应用，所述铂类药物组合制剂包括如下药效成分：(1)铂类化合物65-85份；(2)还原型谷胱甘肽50-200份；还可含有药用辅料；本发明通过将铂类化合物、还原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30-40℃温度下搅拌使完全溶解后，加入异丙醇搅拌均匀，经过滤、灌装后，干燥，即得。本发明提供的铂类药物组合制剂可用于抗肿瘤药物中，尤其可用于治疗肝癌药物中。本发明提供的铂类药物组合制剂具有高疗效和更低毒性。
【IPC分类】A61P35/00, A61K45/06, A61K38/06, A61P1/16, A61K31/282
【公开号】CN105327352
【申请号】CN201510862573
【发明人】蔡强, 葛月兰, 喻琼林
【申请人】江苏红豆杉药业有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年12月1日