化学化合物的制作方法

专利名称：化学化合物的制作方法
专利说明化学化合物 发明领域 本发明涉及新的吡唑衍生物、其药物组合物和使用方法。另外，本发明涉及治疗和预防癌症的治疗方法，并且涉及这些吡唑衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的应用。

背景技术：
受体酪氨酸激酶(RTK’s)是蛋白激酶的亚家族，其在细胞信号传导中起着关键作用，并且与包括细胞增生、存活、血管生成和转移在内的各种癌症相关过程有关。目前，已经发现了多达100种不同的RTK’s，包括原肌球蛋白有关的激酶(Trk’s)。
Trk’s是由一组被称作神经营养蛋白(NT)的可溶生长因子激活的高亲合性受体。Trk受体家族具有三个成员-TrkA、TrkB和TrkC。在NT中，有(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑衍生的生长因子(BDNF)和NT-4/5，以及(iii)激活TrkC的NT3。每一种Trk受体含有胞外结构域(配体结合)、跨膜区和胞内结构域(包括激酶结构域)。在与配体结合时，激酶催化自动磷酸化并引发下游信号转导途径。
Trk’s在其发展过程中在神经元组织中广泛表达，而Trk’s对于这些细胞的维持和存活是至关重要的。然而，Trk/神经营养素轴(或途径)的后胚胎作用仍然是疑问。有报道指出，Trk’s在神经系统的发育和功能中都起着重要的作用(Patapoutian，A.等人，Current Opinion inNeurobiology，2001，11，272-280)。
在过去的十年里，发表了大量的将Trk信号传导与癌症联系起来的文献。例如，尽管Trk’s在成人中的神经系统外面以低水平表达，但是Trk表达在晚期前列腺癌中是增加的。正常前列腺组织和雄激素依赖的前列腺肿瘤都表达低水平的TrkA和不能检测水平的TrkB和C。然而，Trk受体的所有同种型及其关联配体在晚期与雄激素无关的前列腺癌中是上调的。另外有证据表明，这些晚期前列腺癌细胞为了其生存而变得依赖于Trk’s/神经营养素轴。因此，Trk抑制剂可以产生一类对与雄激素无关的前列腺癌具有特异性的凋亡诱导剂(Weeraratna，A.T.等人，TheProstate，2000，45，140-148)。
而且，新近的文献还指出，Trk’s的过度表达、激活、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结肠直肠癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)有关。
有几篇选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂的报道。Cephalon描述了作为Trk抑制剂的CEP-751、CEP-701(George，D.等人，Cancer Research，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并咔唑类似物(WO0114380)。有证据表明，与单一治疗相比，当与手术或化学诱导的雄激素消除相联合时，CEP-701和/或CEP751提供了更好的效力。GlaxoSmithKline在WO0220479和WO0220513中公开了作为TrkA抑制剂的某些羟吲哚化合物。最近，Japan Tobacco报道了作为Trk抑制剂的吡唑基稠环化合物(JP2003231687A)。
除上面所述以外，Vertex Pharmaceuticals在Aurora等的WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814中描述了作为GSK3抑制剂的吡唑化合物，并且AstraZeneca报道了作为抗IGF-1受体激酶的抑制剂的吡唑化合物(WO0348133)。
发明概述 按照本发明，本申请人发明了新的吡唑化合物或其可药用盐，所述吡唑化合物或其可药用盐具有Trk激酶抑制活性，因此可用于其抗增生和/或促凋亡(proapoptotic)(例如抗癌)活性以及人或动物体治疗的方法中。本发明还涉及所述吡唑化合物或其可药用盐的制备方法，涉及含有所述吡唑化合物或其可药用盐的组合物，并且涉及所述吡唑化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生抗增生和/或促凋亡作用的药物中的应用。
按照本发明，本申请人还提供将所述吡唑化合物或其可药用盐用于治疗癌症的方法。
本发明所要求保护的化合物的性质预计在与细胞增生有关的病症的治疗中有价值，所述病症是例如癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增生的眼病。
此外，本发明化合物或其可药用盐预计在选自下列癌症的治疗或预防中有价值先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳腺癌在内的乳腺癌、结肠直肠癌、包括激素难治性前列腺癌在内的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、肾癌、淋巴瘤、包括乳头状甲状腺癌在内的甲状腺癌、间皮瘤和白血病；特别是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC；更特别是前列腺癌；而更特别是激素难治性前列腺癌。
发明详述 因此，本发明提供(I)化合物
其中 R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-1的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R8取代；并且其中如所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R9的基团取代； X1、X2和X3独立地＝N-或＝CR10-； R3和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R11-或杂环基-R12-；其中R3和R10彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R13取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R14的基团取代； R4是氢或任选取代了的C1-6烷基；其中所述任选取代基选自一个或多个R15； R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R5和R6彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R16取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R17的基团取代； A是直接键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R18取代； 环C是碳环基或杂环基；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R19的基团取代； R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R7可以任选在碳上被一个或多个R20取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R21的基团取代； n是0、1、2或3；其中R7的值可以相同或不同； R8、R13、R15、R16、R18和R20独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R8、R13、R15、R16、R18和R20彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R24取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R25的基团取代； R9、R14、R17、R19、R21和R25独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R14、R17、R19、R21和R25彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R26取代； R24和R26独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R24和R26彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R27取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R28的基团取代； R11、R12、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32和R33独立地选自氢或C1-6烷基并且s是0-2； R27选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酸基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；并且 R28选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； 或其可药用盐。
式(I)中包含的可变基团的具体值如下。在适当的情况下，这样的值可以与前文或后文限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基。
R1选自甲基、异丙氧基和环丙基。
R2是氢。
R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基。
R1和R2独立地选自氢、甲基、异丙氧基和环丙基。
X1是＝CR10-并且X2和X3独立地选自-N＝。
X1和X2独立地选自＝CR10-并且X3是-N＝。
X1和X3独立地选自＝CR10-并且X2是-N＝。
X1、X2和X3独立地选自＝CR10-。
X1、X2和X3选自-N＝。
R3选自氢、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R13是羟基。
R3选自氢、氰基、氨基甲酰基、甲基和甲氧基羰基；其中R3可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R13是羟基。
R3选自氢和C1-6烷基，其中R3可以任选在碳上被一个或多个R13取代；其中 R13是羟基。
R3选自氢，氰基，氨基甲酰基，甲基，羟基甲基和甲氧基羰基。
R3选自氢、甲基和羟基甲基。
R3和R10独立地选自氢、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R13选自羟基、氨基和C1-6烷酰基氨基。
R3和R10独立地选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基、甲基和乙氧基羰基；其中R3和R10彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R13选自羟基、氨基和乙酰基氨基。
R3和R10独立地选自氢、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R13取代；其中 R13是羟基。
R3和R10独立地选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基、甲基、氨基甲基、乙酰基氨基甲基、羟基甲基和乙氧基羰基。
R3和R10独立地选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基、甲基、羟基甲基和乙氧基羰基。
R10选自氢、卤素、氰基、氨基甲酰基和C1-6烷基；其中R10可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R13选自氨基和C1-6烷酰基氨基。
R10选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基和甲基；其中R10可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R13选自氨基和乙酰基氨基。
R10选自氢、卤素、氰基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基。
R10选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基、甲基、氨基甲基和乙酰基氨基甲基。
R10选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基和乙氧基羰基。
R4是氢。
R4是任选取代了的C1-6烷基；其中所述任选取代基选自一个或多个R15。
R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R16取代；其中 R16是羟基。
R5和R6独立地选自氢、甲基；乙基或羟基甲基。
R5和R6独立地选自氢、甲基或羟基甲基。
R5选自氢、甲基、乙基或羟基甲基。
R5选自氢、甲基或羟基甲基。
R6选自氢或羟基甲基。
R6是氢。
A是直接键。
A是C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R18取代。
A是直接键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R18取代；其中 R18是羟基。
A是直接键或亚甲基；其中所述C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R18取代；其中 R18是羟基。
A是直接键、亚甲基或羟基亚甲基。
环C是杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R19的基团取代； 环C是碳环基。
环C是碳环基或杂环基。
环C是苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或1H-吲哚基。
环C是苯基、吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或1H-吲哚基。
环C是苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基。
环C是苯基、吡啶-2-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基。
环C是苯基。
环C是吡啶基。
环C是吡啶-2-基。
环C是嘧啶基。
环C是嘧啶-2-基。
R7选自卤素和C1-6烷基；其中R7可以任选在碳上被一个或多个R20取代；其中 R20是卤素。
R7选自氟和甲基；其中R7可以任选在碳上被一个或多个R20取代； 其中 R20是氟。
R7是卤素。
R7是三氟甲基和氟。
R7是氟。
n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同。
n是0或1。
n是1。
环C、R7和n一起4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基或5-氟嘧啶-2-基。
环C、R7和n一起形成4-氟苯基。
环C、R7和n一起形成5-氟吡啶-2-基。
环C、R7和n一起形成5-氟嘧啶-2-基。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基； X1、X2和X3独立地是＝N-或＝CR10-； R3和R10独立地选自氢、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R4是氢； R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R16取代； A是直接键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R18取代； 环C是碳环基或杂环基； R7选自卤素和C1-6烷基；其中R7可以任选在碳上被一个或多个R20取代； n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同； R13选自羟基、氨基和C1-6烷酰基氨基； R16是羟基； R18是羟基； R20是卤素； 或其可药用盐。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基； X1、X2和X3独立地是＝N-或＝CR10-； R3和R10独立地选自氢、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R13取代； R4是氢； R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R16取代； A是直接键； 环C是碳环基； R7是卤素； n是1； R13是羟基；并且 R16是羟基； 或其可药用盐。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1选自甲基、异丙氧基和环丙基； R2是氢； X1、X2和X3独立地是＝N-或＝CR10-； R3选自氢、氰基、氨基甲酰基、甲基、羟基甲基和甲氧基羰基； R10选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基、甲基、氨基甲基和乙酰基氨基甲基； R4是氢； R5选自氢、甲基、乙基或羟基甲基； R6选自氢或羟基甲基； A是直接键、亚甲基或羟基亚甲基； 环C是苯基、吡啶-2-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基； R7是三氟甲基和氟； n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同； 或其可药用盐。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1选自甲基、异丙氧基和环丙基； R2是氢； X1、X2和X3独立地是＝N-或＝CR10-； R3选自氢、甲基和羟基甲基； R4是氢； R5选自氢、甲基或羟基甲基； R6选自氢或羟基甲基； A是直接键； 环C是苯基； R7是氟； n是1；并且 R10选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基和乙氧基羰基； 或其可药用盐。
在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是任何一项实施例或其可药用盐。
在本发明的另一方面，提供实施例1、3、8、13、21、22、23、24、27或43或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用作药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于制备用于抑制Trk活性的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于制备用于治疗或预防癌症的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于制备用于在温血动物例如人类中治疗癌症的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于制备用于在温血动物例如人类中治疗或预防下列疾病的式(I)化合物或其可药用盐癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增生的眼病。
在本发明另外的实施方案中，提供用于制备用于产生抗增生作用的药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要这样治疗的宿主给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样治疗的宿主给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供在温血动物包括人类中治疗或下列疾病的方法癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增生的眼病，所述方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供在需要这样治疗的温血动物例如人类中产生抗增生作用的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明另外的实施方案中，提供用于抑制Trk活性的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗或预防癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增生的眼病的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供用于在温血动物例如人类中产生抗增生作用的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明另外的实施方案中，提供用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗或预防癌症的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于在温血动物例如人中治疗癌症的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗或预防癌症(实体肿瘤和白血病)、纤维增生和分化病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、急性和慢性炎症、骨病和具有视网膜血管增生的眼病的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另外的实施方案中，提供用于产生抗增生作用的式(I)化合物或其可药用盐。
在涉及到抑制Trk活性的一个实施方案中，具体是指抑制TrkA活性。
在涉及到Trk抑制活性的另一实施方案中，具体是指抑制TrkB活性。
在涉及到治疗(或预防)癌症的情况下，具体是指治疗(或预防)先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳腺癌在内的乳腺癌、结肠直肠癌、包括激素难治性前列腺癌在内的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、肾癌、淋巴瘤、包括乳头状甲状腺癌在内的甲状腺癌、间皮瘤、白血病、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑素瘤、包括先天性纤维肉瘤在内的纤维肉瘤和骨肉瘤。更具体是指前列腺癌。另外，更具体是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在另一方面，是指激素难治性前列腺癌。
在本发明的另一方面，提供制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法(其中可变基团是，除非另外规定，如式(I)中所规定)包括 方法a)使(II)化合物
其中Pg是氮保护基；与式(III)化合物
其中L是可置换基团，进行反应； 方法b)对于其中R5是羟基甲基和R6是氢的式(I)化合物；使式(II)化合物与式(IV)的环氧化物反应
方法c)对于其中X1是＝CR10-的式(I)化合物；使式(V)化合物
与式(VI)化合物反应
方法d)对于其中X1是＝N-的式(I)化合物；使式(V)化合物与NaNO2水溶液进行反应； 方法e)使式(VII)化合物
其中L是可置换基团且Pg是氮保护基；与式(VIII)胺反应
并且其后如果有必要 i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物； ii)除去任何保护基； iii)形成可药用盐。
L是可置换基团，L的适宜的值是例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Pg是氮保护基。Pg的适宜的值描述于下。
上述反应的具体反应条件如下 方法a)式(II)和(III)化合物可以在标准亲核加成反应条件下，例如在适宜的碱例如碳酸钾和适宜的溶剂例如DMF存在下，在温度范围25-100℃下，一起进行反应。
式(II)化合物可以按照反应方案1来制备
反应方案1 式(III)、(IIa)、(IIb)和(IId)化合物是可以从市场上买到的化合物，或者其是文献中已知的，或者其可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法b)式(II)和(IV)化合物可以在环氧化物开环反应条件下，例如在适宜的催化剂例如LiClO4、NaClO4、Mg(ClO4)2和在适宜的溶剂例如CH3CN存在下，并且在温度范围25-80℃下，一起进行反应。
式(IV)化合物是可以从市场上买到的化合物，或者其是文献中已知的，或者其可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法c)式(V)和式(VI)化合物可以在适宜的溶剂例如乙醇，在回流温度下，一起进行反应。
化合物(V)可以按照反应方案2来制备
反应方案2 式(Va)、(Vb)和(VI)化合物是可以从市场上买到的化合物，或者其是文献中已知的，或者其可以通过本领域已知的标准方法来制备。
方法d)式(V)化合物和NaNO2水溶液可以在乙酸水溶液中一起反应。
方法e)式(VII)和(VIII)化合物可以在方法a)中所列的条件下一起反应。
式(VII)化合物可以按照反应方案3来制备
反应方案3 式(VIII)化合物是可以从市场上买到的化合物，或者其是文献中已知的，或者其可以通过本领域已知的标准方法来制备。
本文公开的某些中间体是新的，因此所述中间体构成本发明的另一特征。
应当理解，本发明化合物中的某些环取代基，可以在上述方法之前或紧接其后，通过标准的芳族取代反应引入或者通过常规的官能团修饰来产生，因此包括在本发明的方法方面之内。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化来引入取代基。用于所述方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在弗瑞得-克来福特(Friedel Crafts)条件下，使用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞得-克来福特条件下，使用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤素基。修饰的具体实例包括，通过例如用镍催化剂的催化氢化作用，或者在盐酸存在下以及加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应当理解，在本文所述的某些反应中，有必要/希望将化合物中的任何敏感基团保护起来。必要或希望保护的情况以及合适的保护方法的实例对于本领域技术人员来说是已知的。按照标准实践可以使用常规的保护基(为了说明，参见T.W.Green，有机合成中的保护基，John Wiley和Sons，1999)。因此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，在本文所述的反应中可能需要将这些基团保护起来。
氨基或烷基氨基的合适的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基例如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱水解来除去，所述碱是例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，酰基例如叔丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸处理来除去，所述酸是例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，并且芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以例如通过在催化剂例如披钯碳的催化下进行氢化，或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。对于伯氨基，另外合适的保护基是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的合适的保护基团是，例如，酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱水解来除去，所述碱是例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，芳基甲基例如苄基可以例如通过在催化剂例如披钯碳的催化下进行氢化来除去。
羧基的合适的保护基是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱例如氢氧化钠水解来除去，或者叔丁基，其可以例如通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或者例如苄基，其可以例如通过在催化剂例如披钯碳的催化下进行氢化来除去。
可以在合成中的任何合宜的阶段，用化学领域众所周知的常规技术除去保护基。
定义 在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是在提到具体的个别烷基例如“丙基”时仅仅特指直链形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，在提到具体的个别烷基例如“丙基”时，仅仅特指直链形式，并且在提到具体的个别支链烷基例如“异丙基”时，仅仅特指支链形式。类似惯例也适用于其它基团。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
在任选取代基是选自“一个或多个”基团的情况下，应当理解，本定义包括所有取代基选自指定基团中的一个基团，或者取代基选自指定基团中的两个或多个基团。
“杂环基”是含有4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，所述单环或双环是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代，并且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的值是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮基、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的进一步实例和合适的值是吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本发明的一个方面，“杂环基”是含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另外说明，所述单环或双环是碳或氮连接的，-CH2-基团可任选被-C(O)-替代，并且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代。特别是，“碳环基”是含有5或6个原子的单环，或者是含有9或10个原子的双环。“碳环基”的合适的值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。
单独或作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基”是指具有m-n个碳原子的任何基团。
术语“任选取代的”是指被取代的和未被取代的基团、结构或分子。
“C1-6烷酰氧基”的实例是乙酸基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基亚胺基”的实例包括C1-4烷氧基亚胺基、C1-3烷氧基亚胺基、甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基和丙氧基亚胺基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷基硫基”的实例包括甲硫基和乙硫基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。“C1-6烷酰基”的实例包括C1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙稀基。“C2-6炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。
“RT”或“rt”是指室温。
本发明化合物的适宜的可药用盐是，例如，足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，足够酸性的本发明化合物的可药用盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐、铵盐或与提供生理学可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
应当指出，本发明要求专利权的化合物能够以不同的共振结构存在，因此本文要求专利权的化合物包括式(I)化合物的所有可能的共振结构，例如旋光异构体、非对映体和几何异构体以及所有互变异构体。
应当理解，某些式(I)化合物可以溶剂化或非溶剂化的形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明包括所有这样的溶剂化形式。
制剂 本发明化合物可以口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内以及通过注射进关节给药。
在确定对于具体患者的最适宜的个别方案和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及由主治医生正常考虑的其它因素。
本发明化合物用于治疗癌症的有效量，是在温血动物特别是人类中，足以减轻癌症的症状、减缓癌症的发展、或者在患有癌症的患者中降低恶化风险的量。
对于由本发明化合物制备可药用组合物来说，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体形式的剂型包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁胶囊和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、滑润剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可以是形成胶囊的材料。
在粉剂中，载体是与细碎的活性组分混合的细碎的固体。在片剂中，将活性组分与具有必要的结合特性的载体以合适的比例混合，并压制成需要的形状和尺寸。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯和椰子油的混合物熔化，并通过例如搅拌将活性组分散布于其中。然后把熔化的均匀的混合物倒入合宜尺寸的模子中冷却并凝固。
适宜的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。
本发明的有些化合物能够与各种各样的无机和有机酸和碱形成盐，这样的盐也属于本发明的范围之内。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、二碳酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、与胆碱形成的盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、与二亚乙基二胺形成的盐、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、甘醇酸酯、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、与葡甲胺形成的盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如铝盐、钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。并且，可以用这样的季铵化剂将碱性含氮基团季铵化低级烷基卤，例如甲基卤、乙基卤、丙基卤和丁基卤；二烷基硫酸酯例如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯、二戊基硫酸酯；长链卤化物例如癸基卤、月桂基卤、肉豆蔻基卤和硬脂基卤；芳烷基卤例如苄基溴等。无毒生理学可接受的盐是优选的，但是其它盐也是有用的，例如用在产物的分离和纯化中。
盐可以通过常规方法来形成，例如通过将产物的游离碱形式与一或多当量的合适的酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中反应，或者在溶剂例如水中反应，真空除去所述溶剂，或者通过冷冻干燥除去所述溶剂，或通过在合适的离子交换树脂上将已有盐的阴离子与另一种阴离子交换。
为了将式(I)化合物或其可药用盐用于哺乳动物包括人的治疗(包括预防性治疗)，通常按照标准药学实践将其配制为药物组合物。
除了本发明化合物以外，本发明药物组合物还可以包含在治疗一种或多种本文所提到的病症中有价值的一种或多种药物，或者与所述药物共同给药(同时或相继)。
术语组合物意指包括活性组分或可药用盐与可药用载体的制剂。例如可以用本领域已知的方法，将本发明制成例如以下形式片剂、胶囊、水或油溶液、悬浮液、乳液、乳膏、软膏、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、细碎的粉末或用于吸入的气雾剂或雾化剂，以及肠胃外使用(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水或油的溶液或悬浮液或无菌乳状液。
液体组合物包括溶液、悬浮液和乳液。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可以举做适用于肠胃外给药的液体制剂的实例。液体组合物也可以在聚乙二醇的水溶液中配制。可以通过将活性组分溶解于水，并按需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备用于口服给药的水溶液。通过将细碎的活性组分与粘性材料一起散布于水中，来制备口服使用的水悬浮液，所述粘性材料例如天然和合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及药物制剂领域已知的其它悬浮剂。
药物组合物可以是以单位剂型的形式。在这样的形式中，将组合物等分到含有适宜量的活性组分的单位剂量中。单位剂型可以是包装的剂型，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、扁胶囊或片剂本身，或者单位剂型可以是适宜数量的任何这些包装形式。
联合 本文描述的抗癌治疗可适用于单独治疗，或者，除了本发明化合物以外，可以包括常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可以包括一种或多种以下种类的抗肿瘤药剂 (i)内科肿瘤学中使用的抗增生/抗肿瘤药物和它们的联合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和和亚硝基脲)；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂例如氟嘧啶类例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素例如多柔比星、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、依达比星、丝裂霉素C、放线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂药物(例如长春花生物碱例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和taxoids例如泰素类和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)； (ii)抑制细胞的药物例如抗雌激素物质(例如他莫昔分、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α还原酶抑制剂例如非那雄胺； (iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能抑制剂)； (iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体trastuzumab[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子族系的抑制剂(例如EGFR族系酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如由血小板衍生的生长因子族系的抑制剂和例如肝细胞生长因子族系的抑制剂； (v)抗血管生成药物，例如抑制血管内皮生长因子的作用的药物，(例如抗血管表皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开于国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的那些化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺安，整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)； (vi)血管破坏药物例如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物； (vii)反义治疗，例如针对上面列出的靶的反义治疗，例如ISIS2503，一种抗-ras反义治疗剂； (viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介导酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，和增加患者对化学治疗和放射治疗的耐受性的方法，例如多药耐性基因治疗法； (ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的间接体外和体内方法，例如用细胞活素例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
(x)其它治疗方案，包括地塞米松、蛋白酶体抑制剂(包括bortezomib)、异维A酸(13-顺式视黄酸)、沙利度胺、revemid、Rituxamab、ALIMTA、Cephalon’s激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563、抗-Trk或抗-NGF单克隆抗体、用131I-聚苯碘胍(131I-MIBG)的靶向放射治疗、化学治疗后用或不用粒细胞-巨噬细胞集洛刺激因子(GM-CSF)的抗-G(D2)单克隆抗体治疗。
这样的联合治疗可以通过同时、相续或分别给药治疗的单独组分来实现。这样的组合产物使用前文所述剂量范围内的本发明化合物或其可药用盐，以及许可剂量范围内的其它药物活性剂。
合成 本发明化合物或其可药用盐可以用对于有机合成领域的技术人员来说众所周知的若干方法来制备。本发明化合物或其可药用盐可以用下面描述的方法，以及合成有机化学领域已知的方法，或者由本领域的技术人员按照理解对其加以变更来制备。这样的方法包括，但不限于，下面所描述的方法。本文引用的参考文献据此在其整体上引用作为参考。
本发明新化合物或其可药用盐可以使用本文描述的反应和技术来制备。反应可以在对于所用试剂和材料是合适的溶剂中进行，并且反应对于转化的实现是合适的。而且，在下面的合成方法的描述中，应当理解，对所有建议的反应条件包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和后处理操作进行选择，使其为本领域技术人员容易认识的所述反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子的不同部分的官能团必须与试剂和建议的反应相容。对与反应条件相容的取代基的这样的限制，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，并且必须使用替代方法。
实施例 现在参照下面的例证性实施例对本发明进行进一步描述，其中，除非另外说明 (i)温度用摄氏度(℃)表示；操作是在室温或环境温度即18-25℃之间进行的； (ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；有机溶剂在减压(4.5-30mmHg)、浴温度最高至60℃的条件下，用旋转蒸发器进行蒸发； (iii)色谱法意指在硅胶上进行的快速色谱法；薄层色谱法(TLC)是在硅胶板上进行的； (iv)一般情况下，反应进程由TLC或液相色谱/质谱法(LC/MS)跟踪，而给出反应时间仅是用于说明； (v)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据； (vi)给出产率仅用于说明目的，而非必须是通过努力改进方法可以获得的产率；如果需要更多的材料，可以反复制备； (vii)除非另有说明，给出的NMR数据是以主要特征质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出的，是在300MHz于DMSO-d6中测定的； (viii)化学符号具有其通常意义； (ix)溶剂比率用体积体积(v/v)表示。
(x)使用以下缩写 EtOAc乙酸乙酯； EtOH 乙醇； THF 四氢呋喃； DIEA 二异丙基乙胺 MeOH 甲醇；和 DCM 二氯甲烷。
实施例1 (2R)-2-[9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 将(R)-2-[5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法40；0.3g，0.8mmol)和乙酸甲脒(0.2g，1.6mmol)在EtOH(8ml)中的混合物加热至回流12小时。然后将反应浓缩，溶解在DCM(50ml)中，并用饱和NaHCO3溶液(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩。所得固体通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，获得了本标题化合物(0.11g，35％)。NMR(400MHz，CD3OD)8.32(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，6.24(s，1H)，5.10-5.02(m，1H)，3.87-3.75(m，2H)，2.61(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.10-1.08(m，2H)，0.80-0.75(m，2H).MS计算值393；实测值[M+H]+394. 实施例2-8 按照与实施例1类似的方法，由适宜的氨基-嘧啶，通过用乙酸甲脒(或对于实施例6用盐酸乙脒)处理，合成下列化合物。
实施例9 (2R)-2-[3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 于25℃，向(R)-2-[5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法40；0.18g，0.47mmol)在乙酸水溶液(5％，3ml)中的溶液内，滴加NaNO2(0.032g，0.47mmol，1ml H2O)。将反应再搅拌5分钟，用水(10ml)处理，用DCM(3×25ml)萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩。所得固体通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝30∶1)，获得了本标题化合物(0.15g，81％)。NMR(400MHz，CD3OD)7.46-7.42(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，6.21(s，1H)，5.14-5.06(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，2.74(s，3H)，2.03-2.01(m，1H)，1.11-1.08(m，2H)，0.83-0.79(m，2H).MS计算值394；实测值[M+H]+395. 实施例10 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺 向(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4，5-三胺(方法8；0.04g，0.1mmol)在乙酸水溶液(5％，3ml)中的溶液内，缓慢加入NaNO2水溶液(0.008g，0.1mmol，1ml H2O)。将反应再搅拌5分钟，用水(10ml)处理，并用DCM(3×25ml)提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50ml)洗涤，干燥，过滤，并浓缩。所得固体通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝15∶1)，获得了本标题化合物(0.015g，40％)。NMR(400MHz，CD3OD)9.05(s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.23(s，1H)，5.16-5.07(m，1H)，2.03-2.00(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11-1.09(m，2H)，0.85-0.80(m，2H).MS计算值364；实测值[M+H]+365. 实施例11 9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-9H-嘌呤-6-甲酸乙酯 将(S)-乙基5-氨基-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-甲酸酯(方法47；0.6g，1.4mmol)和乙酸甲脒(0.32g，3.1mmol)在EtOH(20ml)中的混合物加热至回流12小时。把反应浓缩，所得残余物溶解在EtOAc(50ml)中并用饱和NaHCO3溶液(50ml)洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩。所得固体通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，获得了本标题化合物(0.058g，8％)。NMR(400MHz，CD3OD)8.48(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.25(s，1H)，5.12-5.03(m，1H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.81-0.74(m，2H).MS计算值435；实测值[M+H]+436. 实施例12 [9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-9H-嘌呤-6-基]甲醇 把9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-9H-嘌呤-6-甲酸乙酯(实施例11；0.03g，0.069mmol)在THF(3ml)中的溶液冷却至0℃。向该溶液中缓慢加入氢化铝锂(1.0M在THF中的溶液，0.076ml，1.1eq.)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，此时加入硫酸钠十水合物直到停止逸出气泡为止。然后将反应通过硅藻土塞过滤，用THF(3×30ml)洗涤，并浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝15∶1)，获得了本标题化合物(0.09g，33％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.32(s，1H)，5.65-5.64(m，1H)，5.10-5.07(m，1H)，5.03(s，2H)，3.87-3.85(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.06(m，2H)，0.81-0.77(m，2H).MS计算值393；实测值[M+H]+394. 实施例13 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 将(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺(方法48；0.240g，0.68mmol)和乙酸甲脒(0.113g，1.09mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加热2小时。冷却至25℃后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)处理。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶3)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.144g，58％)。NMR(400MHz)12.57(s，1H)，8.25(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.32(d，J＝6.4Hz，1H)，7.10(m 2H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.99(m，1H)，1.97(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(m，2H)，0.78-0.69(m，2H).MS计算值362；实测值[M+H]+363. 实施例14-26 按照与实施例13类似的方法，由适宜的氨基-吡啶，通过用乙酸甲脒处理，合成下列化合物。
实施例27 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 将(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺(方法62；0.395g，1.12mmol)和乙酸甲脒(0.234g，2.25mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加热2小时。冷却至25℃后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和EtOAc(30ml)处理。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.205g，50％)。NMR(400MHz)12.65(s，1H)，8.17(s，1H)，7.43(m，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.90(s，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.25(d，J＝6.4Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.51(m，1H)，1.96(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值361；实测值[M+H]+362. 实施例28-32 按照与实施例27类似的方法，由适宜的氨基苯，通过用乙酸甲脒处理，合成下列化合物。
实施例33 1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈 将(S)-5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]苄腈(方法69；3.85g，10.2mmol)和乙酸甲脒(2.13g，20.5mmol)在EtOH(50ml)中的混合物在回流下加热2小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和EtOAc(30ml)处理。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc∶MeOH＝30∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(3.23g，82％)。NMR(400MHz).12.79(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.53(m，2H)，7.14(m，2H)，7.01(s，1H)，6.10(s，1H)，6.09(d，J＝7.6Hz，1H)，4.63(m，1H)，1.97(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值386；实测值[M+H]+387. 实施例34 1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺 把1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例33；0.30g，0.77mmol)溶解在MeOH(10ml)中，然后加入25％KOH水溶液(0.87ml，3.88mol)和15滴30％H2O2溶液。将反应在75℃加热48小时。冷却后，反应用H2O(5ml)稀释。经由过滤收集所得固体，并在真空下干燥，获得了本标题化合物(0.137g，44％)，为白色固体。NMR(400MHz)12.70(s，1H)，8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(br，1H)，7.42(m，2H)，7.24(br，1H)，7.13(m，1H)，6.80(s，1H)，6.00(s，1H)，4.57(m，1H)，1.95(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.74(m，2H).MS计算值404；实测值[M+H]+405. 实施例35 按照与实施例33类似的方法，由适宜的氨基苯，通过用乙酸甲脒处理，合成以下化合物。
实施例36 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 将(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺(方法71；0.370g，1.00mmol)和乙酸甲脒(0.209g，2.00mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加热1小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和EtOAc(15ml)处理。将有机层分离，用盐水(3ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.125g，33％)。NMR(400MHz)12.79(s，1H)，8.08(s，1H)，7.45(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，6.60(t，J＝8.2Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.68(d，J＝7.2Hz，1H)，4.65(m，1H)，1.98(m，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(m，2H)，0.77(m，2H).MS计算值379；实测值[M+H]+380. 实施例37 按照与实施例36类似的方法，由适宜的氨基苯，通过用乙酸甲脒处理，合成以下化合物。
实施例38 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 将(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺(方法73；0.302g，0.816mmol)和乙酸甲脒(0.170g，1.63mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加热1小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和EtOAc(15ml)处理。将有机层分离，用盐水(3ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.170g，55％)。NMR(400MHz)12.69(s，1H)，8.27(s，1H)，7.47(m，2H)，7.39(d，J＝12.0Hz，1H)，7.12(t，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.90(d，J＝4.8Hz，1H)，4.56(m，1H)，1.96(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值379；实测值[M+H]+380. 实施例39 按照与实施例38类似的方法，由适宜的氨基苯，通过用乙酸甲脒处理，合成以下化合物。
实施例40 1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-胺 将(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，4，5-三胺(方法88，0.15g，0.43mmol)和乙酸甲脒(0.089g，0.85mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加热2小时。冷却至25℃后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)处理。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc-MeOH＝40∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.092g，60％)。1H NMR(400MHz)12.75(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，7.42(m..，2H)，7.08(m，2H)，6.90(s，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.26(d，J＝1.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，1.96(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值362；实测值[M+H]+363. 实施例41 (2R)-2-(1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 将(R)-2-(5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法93，0.14g，0.38mmol)和乙酸甲脒(0.079g，0.76mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加热2小时。冷却至25℃后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)处理。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc-MeOH＝20∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.22g，32％)。1H NMR(400MHz)12.76(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.43(m，2H)，7.10(m，2H)，6.92(s，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.92(m，2H)，3.62(m，2H)，1.97(m，1H)，1.02(m，2H)，0.77(m，2H).MS计算值378；实测值[M+H]+379. 实施例42 6-(氨基甲基)-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 向1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(实施例33，1.25g，3.2mmol)和10％披钯碳(0.69g，0.65mmol)在MeOH(40ml)中的混合物中加入15滴浓HCl。将反应施加45psi氢气并摇动30小时。除去溶剂。残余物溶解在EtOAc(200ml)中，用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物通过反相柱色谱法纯化(5-50％CH3CN在H2O中的混合物)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.81g，61％)。1H NMR(400MHz)12.65(s，1H)，8.15(s，1H)，7.46(m，2H)，7.36(s，1H)，7.11(m，2H)，6.91(d，J＝5.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.94(s，1H)，4.54(m，1H)，3.92(s，2H)，2.07-1.91(m，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.01(m，2H)，0.72(m，2H).MS计算值390；实测值[M+H]+391. 实施例43 N-((1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)乙酰胺 于0℃将圆底烧瓶加载以6-(氨基甲基)-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3H-苯并[d]咪唑-5-胺(实施例42；0.10g，0.256mmol)和负载有乙酸的TFP树脂(1.0mmol/g负载量，0.256g，0.256mmol)在THF-DCM(1∶1，3ml)中的混合物。所得溶液于0℃剧烈搅拌1小时，并通过Jones管过滤。所得树脂用THF-DCM溶液(1∶1，3×5ml)洗涤。除去溶剂后，所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc-MeOH＝20∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.083g，75％)。1H NMR(400MHz)12.67(s，1H)，8.50(m，1H)，8.18(s，1H)，7.39(m，3H)，7.11(m，2H)，6.73(s，1H)，6.09(d，J＝6.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.53(m，1H)，4.42(m，1H)，4.31(m，1H)，1.93(m，1H)，1.93(s，3h)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值432；实测值[M+H]+433. 实施例44 1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈 将(S)-2-氨基-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)苄腈(方法96，3.95g，10mmol)和乙酸甲脒(2.2g，21mmol)在EtOH(50ml)中的混合物在回流下加热36小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和EtOAc(80ml)处理。将有机层分离，用盐水(30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(1.05g，26％)。1HNMR(400MHz)12.80(s，1H)，8.45(s，1H)，7.43(m，2H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(m，1H)，1.97(m，1H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(m，2H)，0.75(m，2H).MS计算值386；实测值[M+H]+387. 实施例45 1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺 将(S)-2-氨基-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)苯甲酰胺(方法100，3.95g，10mmol)和乙酸甲脒(2.2g，21mmol)在EtOH(50ml)中的混合物在回流下加热36小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和EtOAc(80ml)处理。将有机层分离，用盐水(30ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc-MeOH＝30∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.45g，11％)。1H NMR(400MHz)12.79(s，1H)，9.00(d，J＝2.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(m，3H)，6.59(d，J＝6.4Hz，1H)，6.16(d，J＝1.6Hz，1H)，4.54(m，1H)，1.97(m，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值404；实测值[M+H]+405. 实施例46 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4，6-二氟-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 将(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)苯-1，3，4-三胺(方法101，0.278g，0.718mmol)和乙酸甲脒(0.149g，1.44mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加热1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和EtOAc(15ml)。将有机层分离，用盐水(3ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且残余物通过色谱法纯化(Hex(己烷)-EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为白色固体(0.120g，42％)。1HNMR(400MHz)12.83(s，1H)，8.20(s，1H)，7.36(m，2H)，7.31(d，J＝11.2Hz，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，6.15(s，1H)，5.15(d，J＝10.4Hz，1H)，4.67(m，1H)，1.98(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值397；实测值[M+H]+398. 实施例47 (2R)-2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4，6-二氟-3H-苯并[d]咪唑-5-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 将(R)-2-(4-氨基-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法104，0.230g，0.57mmol)和乙酸甲脒(0.119g，1.14mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加热1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和EtOAc(15ml)。将有机层分离，用盐水(3ml)洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物通过色谱法纯化(Hex-EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(0.070g，30％)。1HNMR(400MHz)12.83(s，1H)，8.20(s，1H)，7.34(m，3H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.14(s，1H)，5.14(d，J＝9.6Hz，1H)，4.97(t，J＝5.6Hz，1H)，4.62(m，1H)，3.64-3.74(m，2H)，1.97(m，1H)，1.00(m，2H)，0.76(m，2H).MS计算值413；实测值[M+H]+414. 实施例48 N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3H-味唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 将6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法77，70mg，0.25mmol)、胡椒基胺(54mg，0.36mmol)、饱和NaHCO3(0.5ml)和无水1，4-二烷(0.5ml)的混合物于100℃加热3小时。使反应冷却至室温，并将溶剂在Genevac中蒸发。所得残余物用锌粉(195mg，2.98mmol)、甲酸(140μL，3.71mmol)和1，4-二烷(0.5ml)处理，并将所得混合物再加热至100℃。加热4小时后，把反应冷却，并用Genevac蒸发去挥发性组分。浓缩的反应混合物用MeOH(1ml)、DCM(1ml)和Na2CO3(125mg)处理。该混合物于室温搅拌45分钟，此时把全部混合物加载于短硅胶的顶部(～3cm长×1.5cm直径)。将柱用MeOH(～15ml)洗涤，并将洗脱液在Genevac中浓缩。通过从CHCl3/MeOH中结晶，由残余物获得本标题化合物(7.2mg)。1H NMR(400MHz)0.65-0.76(m，2H)，0.99(m，2H)，1.96(m，1H)，4.41(m，2H)，5.94(s，2H)，6.45(s，1H)，6.52(m，1H)，6.75(m，1H)，6.83(m，1H)，6.92(m，1H)，7.35(m，1H)，7.71(m，2H)，8.27(s，1H)，12.60(s，1H).MS计算值374；实测值[M+H]+375. 实施例49-54 按照与实施例48类似的方法，由适宜的吡啶合成以下化合物。
制备起始材料 方法1 (R)-2-[4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 将2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺(方法75；1.0g，3.4mmol)、DIEA(0.57g，4.4mmol)和(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.58g，3.7mmol)在n-BuOH(15ml)中的溶液加热至60℃2小时。然后将反应冷却至25℃，浓缩，并用己烷处理。经由过滤收集所得固体，获得了本标题化合物(1.3g，93％)。MS计算值413；实测值[M+H]+414. 方法2-7 按照与方法1类似的方法，由2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(方法76)或2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(方法87)和适宜的胺合成以下化合物。
方法8 (S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4，5-三胺 于25℃，向(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(方法9；0.8g，2.0mmol)和锌粉(0.7g，10.0mmol)在MeOH∶THF(1∶1，50ml)中的悬浮液中，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(10ml)。3小时后，反应混合物用饱和NH4OAc水溶液(40ml)处理，并搅拌30分钟。然后将反应通过硅藻土塞过滤，用EtOAc(100ml)洗脱，并将所得水层用EtOAc(2×100ml)萃取，干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题化合物(0.04g，5％)。MS计算值353；实测值[M+H]+354. 方法9 (S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 将2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(方法76；1.0g，3.6mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.5g，3.6mmol)和DIEA(0.6g，4.6mmol)在n-BuOH(15ml)中的混合物在25℃搅拌1小时，然后浓缩。所得油状物通过柱色谱法(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化，获得了本标题化合物(0.8g，60％)。MS计算值383；实测值[M+H]+384. 方法10 (S)-乙基6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基嘧啶-4-甲酸酯 将2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(方法11；1.0g，2.8mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.43g，3.1mmol)在EtOH(20ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。将反应浓缩，用水(50ml)处理，用DCM(3×50ml)萃取，干燥，过滤，并浓缩。然后残余物通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)，获得了本标题化合物(0.7g，53％)。MS计算值455；实测值[M+H]+456. 方法11 2-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯 于0℃向2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3.80mmol)的THF(20ml)溶液中缓慢加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.48g，3.85mmol)在THF(5ml)中的混合物。将反应于0℃搅拌10分钟，用水(50ml)处理，然后用DCM(3×50ml)萃取，干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题化合物(1.2g)。MS计算值352；实测值[M+H]+353. 方法12 (S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 将6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法77；0.30g，1.07mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.23g，1.61mmol)和DIEA(0.23ml，1.34mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于165℃加热18小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.41g，99％)。NMR(400MHz)12.22(s，1H)，10.98(s，1H)，8.70(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.18(m，2H)，6.22(d，J＝9.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.27(m，1H)，1.89(m，1H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.64(m 2H).MS计算值382；实测值[M+H]+383. 方法13-15 按照与方法12类似的方法，由6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法77)和适宜的胺，合成以下化合物。
方法16 (S)-3-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺 将5，6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法79；0.26g，0.83mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.17g，1.25mmol)和DIEA(0.22ml，1.25mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于165℃加热3小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，获得了(S)-3-氯-N6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺，为黄色固体(0.34g，99％)。NMR(400MHz).12.29(s，1H)，10.68(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.16(m，2H)，6.11(s，1H)，5.42(m，1H)，1.89(m，1H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.61(m，2H).MS计算值416；实测值[M+H]+417. 方法17-25 按照与方法16类似的方法，由适宜的起始材料和胺合成以下化合物。
方法26 (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺 将5-环丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法82；0.27g，1.03mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.72g，5.15mmol)和DIEA(0.27ml，1.54mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于230℃加热23小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶2)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.38g，97％)。NMR(400MHz)12.25(s，1H)，10.14(s，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，6.68(s，1H)，6.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(br，1H)，4.57(m，1H)，1.87(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.70(m 2H).MS计算值381；实测值[M+H]+382. 方法27-31 按照与方法26类似的方法，由适宜的起始材料合成以下化合物。
方法32 (S)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基苄腈 将4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基苄腈(方法33；3.0g，10.4mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(1.60g，11.5mmol)和DIEA(2.3ml，13.1mmol)在n-BuOH(20ml)中的混合物在密封管中于230℃加热2小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶2)，获得了本标题化合物，为黄色固体(4.1g，97％)。NMR(400MHz)12.41(s，1H)，9.95(s，1H)，8.39(s，1H)，7.44(m，2H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.95(s，1H)，5.68(s，1H)，4.56(m，1H)，1.91(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.72(m，2H).MS计算值406；实测值[M+H]+407. 方法33 4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基苄腈 于O℃向2，4-二氟-5-硝基苄腈(方法34，5.0g，27mmol)和DIEA(5.4ml，31mmol)在THF(20ml)中的溶液内滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(3.2g，26mmol)在THF(5ml)中的混合物。加入后，反应混合物于25℃搅拌1小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(5.5g，74％)。NMR(400MHz)12.54(s，1H)，10.13(s，1H)，8.78(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝13.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，1.91(m，1H)，0.97(m，2H)，0.72(m，2H).MS计算值287；实测值[M+H]+288. 方法34 2，4-二氟-5-硝基苄腈 于0℃把硝酸钾(16.4g，147.4mmol)加到浓缩H2SO4(85ml，1582mmol)中，继之缓慢加入2，4-二氟苄腈(11.0g，79.1mmol)。将悬浮液在该温度再搅拌4小时，然后用冰/水(800ml)中止。过滤收集所得固体并干燥，获得了本标题化合物(13.8g，95％)，为白色固体。NMR(400MHz，CDCl3)8.48(m，1H)，7.24(m，1H). 方法35 按照与方法32类似的方法，由4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基苄腈(方法33)和适宜的胺，合成以下化合物。
方法36 (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺 将5-环丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法85；0.400g，1.43mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.209g，1.50mmol)和DIEA(0.373ml，2.14mmol)在n-BuOH(3ml)中的混合物在密封的管中于160℃加热8小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，获得了本标题化合物，为橙色固体(0.40g，70％)。NMR(400MHz).11.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.0Hz，2H)，7.25(d，J＝6.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.26(t，J＝8.6Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.78(m，1H)，1.84(m，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(m，2H)，0.66(m，2H).MS计算值399；实测值[M+H]+400. 方法37 按照与方法36类似的方法，由5-环丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法85)和适宜的胺，合成以下化合物。
方法38 (S)-N1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-硝基苯-1，3-二胺 将5-环丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法86；0.300g，1.07mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.164g，1.18mmol)和DIEA(0.280ml，1.61mmol)在n-BuOH(2ml)中的混合物在密封的管中于160℃加热16小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，获得了本标题化合物，为橙色固体(0.360g，84％)。NMR(400MHz)12.29(s，1H)，10.14(s，1H)，7.75(d，J＝12.8Hz，1H)，7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.55(m，1H)，1.90(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.71(m，2H).MS计算值399；实测值[M+H]+400. 方法39 按照与方法38类似的方法，由5-环丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法86)和适宜的胺，合成以下化合物。
方法40 (R)-2-[5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 向(R)-2-[4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法1，1.0g，2.4mmol)和锌粉(0.79g，12.0mmol)在MeOH∶THF(1∶1，70ml)的混合物中的悬浮液内，缓慢加入饱和NH4Cl溶液(10ml)。3小时后，将反应用饱和NH4OAc水溶液(40ml)处理，并且将所得混合物搅拌30分钟。然后反应通过硅藻土塞过滤，用EtOAc(100ml)洗脱。将所得水层用EtOAc(2×100ml)萃取，干燥，过滤，并浓缩，获得(0.8g，90％)产物。MS计算值383；实测值[M+H]+384. 方法41-46 按照与方法40类似的方法，由适宜的硝基-嘧啶合成以下化合物。
方法47 (S)-乙基5-氨基-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-甲酸酯 向(S)-乙基6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基嘧啶-4-甲酸酯(方法10；0.7g，1.5mmol)和锌粉(0.5g，7.7mmol)在EtOH∶THF(1∶1，20ml)中的悬浮液内缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(3ml)。1小时后，反应混合物冷却至0℃，向其中加入饱和NH4OAc溶液(10ml)。所得混合物于0℃搅拌10分钟，然后通过硅藻土塞过滤，用EtOAc(100ml)洗脱。所得水层用EtOAc(2×100ml)萃取，干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题化合物(0.60g，92％)，其不经进一步纯化而使用。
方法48 (S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺 向(S)-N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(方法12；0.26g，0.68mmol)和锌粉(0.223g，3.41mmol)在MeOH∶THF(1∶1，12ml)中的悬浮液内缓慢加入饱和氯化铵溶液(1.5ml)。反应混合物在25℃搅拌1小时，然后向其中加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(20ml)洗涤。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。本标题化合物不进一步纯化直接用于下一步骤。
方法49-61 按照与方法48类似的方法，由适宜的硝基-吡啶合成以下化合物。
方法62 (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 向(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺(方法26；0.37g，0.97mmol)和锌粉(0.317g，4.85mmol)在MeOH∶THF(1∶1，24ml)中的悬浮液内缓慢加入饱和氯化铵(3.0ml)。反应混合物于25℃搅拌1小时，然后向其中加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(20ml)洗涤。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。该粗产物不进一步纯化直接用于下一步骤。MS计算值351；实测值[M+H]+352. 方法63-68 按照与方法62类似的方法，由适宜的硝基苯，通过还原反应，合成以下化合物。
方法69 (S)-5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]苄腈 向(S)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基苄腈(方法32；4.10g，10.1mmol)和锌粉(3.30g，50.4mmol)在MeOH∶THF(1∶1，100ml)中的悬浮液内缓慢加入饱和氯化铵(40ml)。反应混合物于25℃搅拌1小时，向其中加入饱和乙酸铵溶液(50ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(200ml)洗涤。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。本标题化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS计算值376；实测值[M+H]+377. 方法70 按照与方法69类似的方法，由适宜的硝基苯合成以下化合物。
方法71 (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 向(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺(方法36；0.40g，1.00mmol)和锌粉(0.327g，5.00mmol)在MeOH∶THF(1∶1，10ml)中的悬浮液内缓慢加入饱和氯化铵(4ml)。将混合物于25℃搅拌2小时，然后向其中加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(15ml)洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。本标题化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
方法72 用类似于方法71的方法，由适宜的硝基苯合成以下化合物。本标题化合物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
方法73 (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 向(S)-N1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-硝基苯-1，3-二胺(方法38；0.33g，0.826mmol)和锌粉(0.270g，4.13mmol)在MeOH∶THF(1∶1，10ml)中的悬浮液内缓慢加入饱和氯化铵(4ml)。将混合物于25℃搅拌2小时，向其中加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(15ml)洗涤。将有机层分离并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，本标题化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
方法74 按照与方法73类似的方法，由适宜的硝基苯合成以下化合物。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
方法75 2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺 把5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(1.8g，14.0mmol)在n-BuOH(25ml)中的溶液加到2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(3.0g，14.0mmol)和DIEA(2.4g，19.0mmol)的n-BuOH(60ml)溶液中。5分钟后，反应用己烷(100ml)稀释。过滤收集所得沉淀物，获得标题化合物(4.1g，96％)。MS计算值294；实测值[M+H]+295. 方法76 2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 于25℃，向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(3.0g，15mmol)和DIEA(2.4g，18.5mmol)在n-BuOH(30ml)中的溶液内，缓慢加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16.2mmol)。所得溶液于25℃搅拌5分钟，并浓缩至干，获得了本标题化合物(3.1g)。NMR(CDCl3)0.80(m，2H)，1.05(m，2H)，6.60(s，1H)，9.20(s，1H)，9.70(brs，1H)，10.40(brs，1H). 方法77 6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 于0℃，向2，6-二氯-3-硝基吡啶(0.67g，3.2mmol)和DIEA(0.46ml，2.65mmol)在EtOH(20ml)中的溶液内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.26g，2.12mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。加入后，反应混合物于25℃搅拌24小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.58g，98％)。NMR(400MHz)12.36(s，1H)，10.20(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝1.6Hz，1H)，1.94(m，1H)，0.96(m，2H)，0.71(m，2H).MS计算值279；实测值[M+H]+280. 方法78 按照与方法77类似的方法，由硝基吡啶，通过使其与适宜的胺反应，合成了以下化合物。
方法79 5，6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 于0℃，向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(1.62g，7.10mmol)和DIEA(1.24ml，7.1mmol)在THF(25ml)中的溶液内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.70g，5.68mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反应混合物于25℃搅拌24小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1.5∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.83g，47％)。NMR(400MHz)12.39(s，1H)，10.12(s，1H)，8.77(d，J＝1.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，1.95(m，1H)，0.96(m，2H)，0.71(m，2H).MS计算值313；实测值[M+H]+314. 方法80-81 按照与方法79类似的方法，由2，3，6-三氯-5-硝基吡啶，通过使其与适宜的胺反应，合成了以下化合物。
方法82 5-环丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于25℃，向2，4-二氟-1-硝基苯(1.76g，11.1mmol)和DIEA(1.93ml，11.1mmol)在THF(20ml)中的溶液内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.91g，7.39mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反应混合物于80℃搅拌48小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶DCM∶EtOAc＝2∶1∶１)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.62g，32％)。NMR(400MHz)12.37(s，1H)，9.83(s，1H)，8.25(m，1H)，7.98(d，J＝11.2Hz，1H)，6.75(m，1H)，5.95(s，1H)，1.90(m，1H)，0.96(m，2H)，0.72(m，2H). 方法83-84 按照与方法82类似的方法，由2，4-二氟-1-硝基苯和适宜的胺合成了以下化合物。
方法85 5-环丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于0℃，向1，2，3-三氟-4-硝基苯(3.2g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反应混合物于25℃搅拌21小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝5∶2)。从EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再结晶，获得了本标题化合物，为红色晶体(1.5g，33％)。NMR(400MHz)11.90(s，1H)，8.78(s，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(q，J＝8.7Hz，1H)，5.60(s，1H)，1.83(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H).MS计算值280；实测值[M+H]+281. 方法86 5-环丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于0℃，向1，2，4-三氟-5-硝基苯(3.0g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反应混合物于25℃搅拌20小时。然后将其加热至40℃40小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝5∶2)。从EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再结晶，获得了本标题化合物，为红色晶体(0.8g，18％)。NMR(400MHz)12.36(s，1H)，9.79(s，1H)，8.27(m，2H)，5.93(s，1H)，1.90(m，1H)，0.93(m，2H)，0.72(m，2H).MS计算值280；实测值[M+H]+281. 方法87 2-氯-N-(5-异丙氢基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 于0℃，2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.41g，2.1mmol)和DIEA(0.31ml，1.8mmol)在THF(10ml)中的溶液内，加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.20g，1.4mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(DCM∶EtOAc＝2.5∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.19g，45％)。MS计算值298；实测值[M+H]+299. 方法88 (S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，4，5-三胺 向(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，4-二胺(方法89，0.15g，0.40mmol)和锌粉(0.13g，2.0mmol)在MeOH-THF(1∶1，16ml)中的悬浮液内，缓慢加入饱和氯化铵溶液(2ml)。反应混合物于25℃搅拌1小时，向其中加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(20ml)洗涤。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS计算值352；实测值[M+H]+353. 方法89 (S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，4-二胺 将2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-4-胺(方法90，0.15g，0.54mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.093g，0.67mmol)和DIEA(0.12ml，0.67mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于180℃加热32小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.168g，82％)。1HNMR(400MHz)12.37(s，1H)，9.59(b，1H)，8.83(s，1H)，8.20(b，1H)，7.37(m，2H)，7.13(m，2H)，6.69(b，1H)，5.88(b，1H)，5.29(m，1H)，1.91(m，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(m，2H)，0.71(m 2H).MS计算值382；实测值[M+H]+383. 方法90 2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-4-胺 于0℃，向2，4-二氯-5-硝基吡啶(方法91，0.42g，2.18mmol)和DIEA(0.46ml，2.61mmol)在THF(10ml)中的溶液内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.31g，2.50mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反应混合物于25℃搅拌17小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.54g，89％)。1H NMR(400MHz)12.55(s，1H)，9.95(s，1H)，8.97(s，1H)，8.09(s，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，1.93(m，1H)，0.97(m，2 H)，0.71(m，2H).MS计算值279；实测值[M+H]+280. 方法91 2，4-二氯-5-硝基吡啶 于0-5℃，向4-氯-5-硝基吡啶-2-胺(方法92，4.40g，21.0mmol)在浓HCl(70ml)中的混合物中，分批加入亚硝酸钠(4.36g，63.1mmol)。于0-5℃放置1小时后，把反应温热至室温，并搅拌50小时。加入冰(100g)，并将混合物用乙醚(2×50ml)萃取，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-DCM＝1∶5)，获得了本标题化合物，为白色固体(1.47g，33％)。1H NMR(400MHz)9.18(s，1H)，8.22(s，1H). 方法92 4-氯-5-硝基吡啶-2-胺 向4-氯-3-硝基吡啶(10.0g，63.1mmol)在500ml液氨中的混合物中，加入高锰酸钾(19.9g，126.1mmol)。反应在该温度(-33℃)搅拌5小时，然后缓慢温热至室温。在氨蒸发后，加入水(1L)。过滤收集形成的固体，并用水(2L)洗涤。将该固体用1∶1＝DCM∶EtOAc(5×500ml)萃取。除去溶剂，并将所得固体从EtOAc(400ml)中再结晶，获得了本标题化合物，为黄色固体(4.4g，33％)。1H NMR(400MHz)8.88(s，1H)，7.65(b，2H)，6.62(s，1H). 方法93 (R)-2-(5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 向(R)-2-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法94，0.14g，0.36mmol)和锌粉(0.12g，1.78mmol)在MeOH-THF(1∶1，16ml)中的悬浮液内缓慢加入饱和氯化铵(2.0ml)。反应混合物于25℃搅拌1小时，然后向其中加入饱和乙酸铵溶液(5ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(20ml)洗涤。将有机层分离，用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS计算值368；实测值[M+H]+369. 方法94 (R)-2-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 将2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-4-胺(方法90，0.15g，0.54mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.10g，0.67mmol)和DIEA(0.12ml，0.67mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于195℃加热52小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.15g，72％)。1H NMR(400MHz)12.38(s，1H)，9.59(b，1H)，8.83(s，1H)，8.16(b，1H)，7.37(m，2H)，7.13(m，2H)，6.75(b，1H)，5.92(b，1H)，5.25(b，1H)，4.98(m，1H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92(m，1H)，0.97(m，2H)，0.72(m，2H).MS计算值398；实测值[M+H]+399. 方法95 6-氯-N-(5-异丙氢基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 向2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.3mmol)和DIEA(0.77ml，4.4mmol)在THF(20ml)中的溶液内，加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.50g，3.5mmol)。反应混合物于25℃搅拌3天，并于60℃搅拌1小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝3∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(0.62g，59％)。1H NMR(400MHz)12.25和11.66(s，1H)，10.46和10.13(s，1H)，8.56(m，1H)，7.11和7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08和5.97(s，1H)，4.70和4.48(m，1H)，1.32和1.27(d，J＝6.0Hz，6H).MS计算值297；实测值[M+H]+298. 方法96 (S)-2-氨基-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)苄腈 向(S)-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-2-硝基苄腈(方法97，4.20g，10.0mmol)和锌粉(3.40g，52mmol)在MeOH-THF(1∶1，100ml)中的悬浮液内，缓慢加入饱和氯化铵(40ml)。反应混合物于25℃搅拌1小时，然后向其中加入饱和乙酸铵溶液(50ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(200ml)洗涤。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS计算值376；实测值[M+H]+377. 方法97 (S)-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-2-硝基苄腈 将3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苄腈(方法98，3.50g，12.2mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(1.87g，13.4mmol)和DIEA(2.6ml，14.6mmol)在n-BuOH(20ml)中的混合物在密封的管中于230℃加热2小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝1∶2)，获得了本标题化合物，为黄色固体(4.4g，89％)。1H NMR(400MHz)12.38(s，1H)，10.12(b，1H)，8.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.16(m，2H)，6.89(b，1H)，6.77(s，1H)，5.63(m，1H)，4.55(m，1H)，1.90(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(m，2H)，0.70(m 2H).MS计算值406；实测值[M+H]+407. 方法98 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苄腈 于0℃，向3，5-二氟-2-硝基苄腈(方法99，5.8g，31.5mmol)和DIEA(5.5ml，31.5mmol)在THF(50ml)中的溶液内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(4.66g，37.8mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反应混合物于25℃搅拌20小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(DCM-EtOAc＝10∶1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(5.5g，61％)。1H NMR(400MHz)12.43(s，1H)，9.70(s，1H)，8.22(dd，J＝11.2和2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，1.90(m，1H)，0.95(m，2H)，0.71(m，2H).MS计算值287；实测值[M+H]+288. 方法99 3，5-二氟-2-硝基苄腈 于0℃把硝酸钾6.56g，64.8mmol)加到浓H2SO4(33.7ml，633mmol)中，继之缓慢加入3，5-二氟苄腈(4.4g，31.6mmol)。所得悬浮液于此温度再搅拌3小时，然后用冰水(500ml)中止。过滤收集所得固体并干燥，获得了本标题化合物(5.55g，95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.43(m，1H)，7.35(m，1H). 方法100 (S)-2-氨基-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)苯甲酰胺 向(S)-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-2-硝基苄腈(方法97；4.20g，10.0mmol)和锌粉(3.40g，52mmol)在MeOH-THF(1∶1，100ml)中的悬浮液内，缓慢加入饱和氯化铵(40ml)。反应混合物于25℃搅拌1小时，然后向其中加入饱和乙酸铵溶液(50ml)。所得混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并用EtOAc(200ml)洗涤。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS计算值394；实测值[M+H]+395. 方法101 (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)苯-1，3，4-三胺 把饱和氯化铵(4ml)溶液缓慢加到(S)-N1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺(方法102，0.30g，0.719mmol)和锌粉(0.235g，3.59mmol)在MeOH/THF(10ml，1∶1)中的悬浮液内。该混合物于25℃搅拌2小时。加入饱和乙酸铵溶液(5ml)，并将混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并将滤饼用EtOAc(15ml)洗涤。将有机层分离，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
方法102 (S)-N1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺 将5-环丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法103，0.300g，1.01mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙基胺(0.154g，1.11mmol)和DIEA(0.263ml，1.51mmol)在n-BuOH(2ml)中的混合物在密封的管中在设定135℃的油浴中加热8小时。减压除去溶剂，并且残余物通过色谱法纯化(己烷-EtOAc＝3∶1)，获得了本标题化合物，为橙色固体(0.30g，71％)。1H NMR(400MHz)11.89(s，1H)，8.57(s，1H)，7.69(d，1H，J＝13.6Hz)，7.35(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，1H，7.6Hz)，5.39(s，1H)，5.00(m，1H)，1.80(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(m，2H)，0.62(m，2H).MS计算值417；实测值[M+H]+418. 方法103 5-环丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于0℃，向1，2，3，4-四氟-5-硝基苯(3.0g，15.4mmol)和DIEA(3.7ml，21.0mmol)在干燥THF(20ml)中的混合物内，滴加5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(1.7g，14.0mmol)在THF(5ml)中的混合物。加入后，反应混合物于25℃搅拌16小时。减压除去溶剂，并且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝4∶1)。将其从Et2O(20ml)和己烷(～150ml)中再结晶，获得了1H)，8.67(s，1H)，8.06(m，1H)，5.57(s，1H)，1.82(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H).MS计算值298；实测值[M+H]+299. 方法104 (R)-2-(4-氨基-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 把饱和氯化铵(4ml)溶液缓慢加到(R)-2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法105，0.250g，0.577mmol)和锌粉(0.189g，2.88mmol)在MeOH/THF(10ml，1∶1)中的悬浮液内。该混合物于25℃搅拌5分钟。加入饱和乙酸铵溶液(5ml)，并将混合物再搅拌30分钟。过滤除去锌粉，并将滤饼用EtOAc(15ml)洗涤。将有机层分离，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
方法105 (R)-2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 将5-环丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法103，0.300g，1.01mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.172g，1.11mmol)和DIEA(0.263ml，1.51mmol)在n-BuOH(2ml)中的混合物在密封的管中在设定于135℃的油浴中加热8小时。减压除去溶剂，并且残余物通过色谱法纯化(己烷-EtOAc＝1∶1)，获得了本标题化合物，为橙色固体(0.25g，57％)。1H NMR(400MHz)11.88(s，1H)，8.57(s，1H)，7.70(d，J＝13.2Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.61(b，1H)，5.38(s，1H)，5.07(t，J＝5.6Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.62-3.71(m，2H)，1.80(m，1H)，0.90(m，2H)，0.61(m，2H).MS计算值433；实测值[M+H]+434. 用途 本发明化合物通过抑制酪氨酸激酶、特别是Trk、更特别是TrkA和B，而对于治疗癌症具有效用。治疗靶酪氨酸激酶活性、特别是Trk活性、而更特别是TrkA和B活性的方法，所述活性涉及到各种与癌症有关的过程。因此，酪氨酸激酶，特别是Trk，而更特别是TrkA和B的抑制剂，预计对于瘤形成疾病具有活性，所述瘤形成疾病是例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其它组织的癌，以及白血病和淋巴瘤，中枢和外周神经系统肿瘤，以及其它肿瘤类型例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，特别是Trk抑制剂，而更特别是TrkA和B抑制剂，也预计可用于治疗其它增生性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、神经疾病和心血管疾病。
另外，本发明化合物预计可用于治疗或预防选自组成型激活的Trk激酶上调的癌症，包括但不限于，导致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8；21)的致瘤重排，导致NGF、BDNF、神经营养素-III的高血清水平的自分泌或旁分泌信号传输，或与疾病侵袭有关的具有组成型活性Trk的肿瘤，肿瘤生长和增生或生存信号传输。
如本文所述通过Trk A试验所测定，本发明化合物已被证明能够抑制酪氨酸激酶，特别是Trk，而更特别是TrkA和B。
本发明提供的化合物还可以用作测定抑制酪氨酸激酶，特别是Trk，而更特别是TrkA和B的潜在药物的能力的标准物和试剂。所述标准物和试剂以包含本发明化合物的试剂盒的形式提供。
TrkA试验格式 使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，测定TrkA激酶活性，以获得其在一般多肽底物内的磷酸化合成酪氨酸残基的能力。
为了测定TrkA激酶活性，在SF9细胞中表达HIS-标记的人TrkA激酶(TrkA的氨基酸442-796，Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)的细胞内结构域，并且使用标准镍柱色谱法进行纯化。将激酶与生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)于室温培养20分钟后，通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)来中止激酶反应。该反应是在384孔微量滴定板中进行，并且于室温培养过夜后，使用EnVision Multilabel Plate Reader，用覆盖链抗生物素蛋白的Donor Beads和覆盖磷酸酪氨酸特异性抗体的Acceptor Beads，来检测反应产物。
虽然式(I)化合物的药理学特征随着结构的改变而变化，但是式(I)化合物所具有的一般活性可以通过IC50浓度(达到50％抑制的浓度)或(0.01μM-10μM)的剂量范围来表明。
当在上述体外试验中测定时，测得了以下列IC50表示的下列实施例化合物的Trk抑制活性。

权利要求
1.式(I)化合物
其中
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R8取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R9的基团取代；
X1、X2和X3独立地是＝N-或＝CR10-；
R3和R10独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R11-或杂环基-R12-；其中R3和R10彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R13取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R14的基团取代；
R4是氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选取代基选自一个或多个R15；
R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R5和R6彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R16取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R17的基团取代；
A是直接键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R18取代；
环C是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R19的基团取代；
R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R7可以任选在碳上被一个或多个R20取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R21的基团取代；
n是0、1、2或3；其中R7的值可以相同或不同；
R8、R13、R15、R16、R18和R20独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R8、R13、R15、R16、R18和R20彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R24取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R25的基团取代；
R9、R14、R17、R19、R21和R25独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R14、R17、R19、R21和R25彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R26取代；
R24和R26独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R24和R26彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R27取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可以任选被选自R28的基团取代；
R11、R12、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-； 其中R29、R30、R31、R32和R33独立地选自氢或C1-6烷基并且s是0-2；
R27选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酸基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；并且
R28选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2是氢。
4.权利要求1-3中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3选自氢、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3可以任选在碳上被一个或多个R13取代；并且R13是羟基。
5.权利要求1-4中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4是氢。
6.权利要求1-5中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6彼此独立地可以任选在碳上被一个或多个R16取代；其中R16是羟基。
7.权利要求1-6中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中A是直接键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可以任选被一个或多个R18取代；其中R18是羟基。
8.权利要求1-7中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中环C是苯基、吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或1H-吲哚基。
9.权利要求1-8中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R7选自卤素和C1-6烷基；其中R7可以任选在碳上被一个或多个R20取代；其中R20是卤。
10.权利要求1-3中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同。
11.式(I)化合物
其中
R1选自甲基，异丙氧基和环丙基；
R2是氢；
X1、X2和X3独立地是＝N-或＝CR10-；
R3选自氢、氰基、氨基甲酰基、甲基、羟基甲基和甲氧基羰基；
R10选自氢、氟、氯、氰基、氨基甲酰基、甲基、氨基甲基和乙酰基氨基甲基；
R4是氢；
R5选自氢、甲基、乙基或羟基甲基；
R6选自氢或羟基甲基；
A是直接键、亚甲基或羟基亚甲基；
环C是苯基、吡啶-2-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基；
R7是三氟甲基和氟；并且
n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同；
或其可药用盐。
12.选自下列化合物的式(I)化合物
(2R)-2-[9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇；
(2R)-2-{[9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇；
N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-9-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺；
3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
(2R)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基)乙醇；
6-氯-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺；和
N-((1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)乙酰胺；
或其可药用盐。
13.制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，其中可变基团，除非另外规定，如权利要求1中所定义，所述方法包括
方法a)使(II)化合物
其中Pg氮保护基；与式(III)化合物
其中L是可置换基团，进行反应；
方法b)对于其中R5是羟基甲基且R6是氢的式(I)化合物；使式(II)化合物与使(IV)的环氧化物反应
方法c)对于其中X1是＝CR10-的式(I)化合物；使式(V)化合物
与式(VI)化合物反应
方法d)对于其中X1是＝N-的式(I)化合物；使式(V)化合物与NaNO2水溶液反应；
方法e)使式(VII)化合物
其中L是可置换基团并且Pg是氮保护基；与式(VIII)胺反应
并且然后如果有必要
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐。
14.用作药物的权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
15.权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于抑制Trk活性的药物方面的应用。
16.权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的应用。
17.权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于产生抗增生作用的药物方面的应用。
18.抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要这样治疗的宿主给药治疗有效量的权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
19.治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给药权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
20.在需要这样治疗的温血动物例如人中产生抗增生作用的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
21.包含权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
22.用于抑制Trk活性的包含权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
23.用于治疗或预防癌症的包含权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
24.用于在温血动物例如人中产生抗增生作用的包含权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
25.用于抑制Trk活性的权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
26.用于治疗或预防癌症的权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
27.用于产生抗增生作用的权利要求1-12中的任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
28.权利要求16、19、23或26的方法或应用，其中所述癌症选自先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳腺癌在内的乳腺癌、结肠直肠癌、包括激素难治性前列腺癌在内的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、肾癌、淋巴瘤、乳头状甲状腺癌在内的甲状腺癌、间皮瘤和白血病。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的新的化合物；并且涉及其药物组合物及其使用方法。这些新的化合物提供癌症的治疗方法。
文档编号A61K31/4155GK101119988SQ200680005004
公开日2008年2月6日 申请日期2006年2月15日 优先权日2005年2月16日
发明者M·拉姆, P·莫尔, 斌 王, 弢 王, 余定伟 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司