专利名称：：血栓症治疗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种血栓症治疗剂，特别涉及一种无论对抑制血液凝固还是对溶解血栓均有效的血栓症治疗剂。
背景技术：
：在血栓症中，由于血小板凝集功能亢进、凝血因子活化引起的血液凝固功能的提高和血栓溶解功能的降低单独作用或者共同作用，在动脉血管内或静脉血管内形成血栓，随之发生血液循环不良。结果引起的缺血使包括脑、心脏和其它脏器的末梢组织中的氧气和营养的供应等减少，极易导致脑梗塞、心肌梗塞等致命症状的疾病发病。因此，认为在上述领域的疾患中，血栓症的治疗非常重要。现在，在血栓症的治疗中使用各种药剂。治疗主要集中在将阿司匹林、噻氯匹定、二十碳五烯酸(EPA)、双嘧达莫、盐酸地拉卓等抑制血小板凝集的抗血小板剂，以及华法林、肝素、低分子肝素、阿加曲班等抑制凝血因子的抗凝剂等进行单独或者合并给药。阿司匹林等抗血小板剂通过抑制血小板的凝集功能，减少以血小板凝集为诱因所引起的血液持续凝固的病灶，抑制在血管的损伤部位形成血栓和血凝块。另一方面，由于血小板同时具有防止从血管出血的功能，所以过度抑制血小板的凝集功能将降低生理上的防止出血的功能，因而在多数情况下，当使用抗血小板剂治疗血栓症时，难以确保充分的给药量。而且，阿司匹林等抗血小板剂并不表现出直接的抗血液凝固的作用，因此在多数情况下，仅使用抗血小板剂对血栓症患者难以产生充分的抗血栓作用。另外，已知当使用阿司匹林时，阿司匹林的大剂量给药将产生阿司匹林副作用(AspirinDilemma)。艮卩，己经知道，因阿司匹林抑制生理上的消化管粘膜保护物质的生成而引起严重的肠胃损伤，因抑制生理上的具有血管扩张作用的物质的生成而诱发血液循环系统的损伤，因此，不推荐增加阿司匹林给药量的方法。也是鉴于这方面的原因，很难将血栓症治疗所需要的充分量的阿司匹林进行给药。另一方面，抗凝剂高剂量给药也可能会带来出血等副作用，所以在多数情况下，难以将血栓症治疗所需要的充分量的抗凝剂进行给药。因此，在血栓症治疗中，在很多情况下，将适量的阿司匹林等抗血小板剂和适量的抗凝固剂合并给药是有用的。然而，虽然这些情况均可通过各自不同的机制防止血栓的形成，但是仍然存在有在各自不同的给药量增加出血倾向的问题。作为一种新的血栓症治疗剂，在专利文献1中公开了一种采用HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林的合并给药的血栓症治疗剂。已知HMG-CoA还原酶抑制剂具冇很强的抑制HMG-CoA还原酶的作用，并且作为降低血液中胆固醇的药剂很有用，但是其作为血栓症治疗剂却并未得到认可。另外，在上述公报中，没有具体记载这种合并给药产生的作用效果，其程度也不明。而且，也没有关于作为HMG-CoA还原酶抑制剂之一的匹伐他汀类(专利文献2、3)和阿司匹林的合并给药而产生的作用效果的记载。专利文献1:国际公开第98/11896号小册子专利文献2:美国专利第5856336号公报专利文献3:日本专利特开平1一279866号公报
发明内容因此，本发明的目的在于提供一种副作用少且在血液凝固抑制和血栓溶解两方面均有效的血栓症治疗剂。本发明的发明人鉴于上述情况进行了深入的研究，发现在组合使用匹伐他汀类和阿司匹林的情况下，相比于合并使用其它HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林的情况，能够获得显著优异的血液凝固抑制作用和血栓溶解促进作用，对血栓症的治疗很有效，从而完成了本发明。B卩，本发明提供一种血栓症治疗剂，其特征在于含有匹伐他汀类和阿司匹林。另外，本发明提供一种匹伐他汀类和阿司匹林在制造血栓症治疗剂中的使ffi方法。本发明还提供一种血栓症的治疗方法，其特征在于，将匹伐他汀类和阿司匹林合并给药。发明的效果使用本发明的血栓症治疗剂，通过优异的抗血液凝固作用和血栓溶解促进作用的双重作用，显示出明显优于合并使用其他的HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林时的抗血栓作用，对于高血压、血管痉挛、动脉硬化、糖尿病、外科手术、血液淤滞等单独或并发所伴有的血栓症的治疗有效。另外，匹伐他汀类和阿司匹林的合并给药相比于阿司匹林单独给药显示出很强的抗血栓作用，因此，不仅能够避免伴有副作用的高剂量阿司匹林给药，而且还能够通过减少阿司匹林的通常给药量而减小阿司匹林自身具有的副作用。图1为表示通过匹伐他汀钙(以匹伐他汀表示)和阿司匹林的合并给药所产生的凝血弹性描记器(thromboelastograph)测定的全血凝固时间(r+k值)延长效果(抗血液凝固作用)的图。图2为表示匹伐他汀钙(以匹伐他汀表示)和阿司匹林的合并给药所产生的最大血凝块形成能力(MA)抑制效果(血栓溶解促进作用)的示意图。具体实施方式本发明中所使用的匹伐他汀类包含匹伐他汀((3R,5S,6E)-7-[2-环丙基_4_(4_氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸)美国专利第5856336号公报、日本专利特开平l一279866号公报)、匹伐他汀的内脂环形成体及其盐，也包含这些化合物的水合物、与可作为医药品被接受的溶剂的溶剂合物。作为匹伐他汀盐，能够举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、铙盐等碱土类金属盐；以及苯乙胺盐等有机胺盐或铵盐等。其中，作为匹伐他汀类，优选为匹伐他汀盐，特别优选为钙盐。匹伐他汀类能够按照美国专利第5856336号公报、日本专利特开平1一279S66号公报中所记载的方法制造。本发明中使用的阿司匹林为乙酰水杨酸，作为市售品能够很容易得到。另外，该阿司匹林也可以与例如钠、钙、铵形成盐。本发明通过将匹伐他汀类和阿司匹林合并给药，如后述的实施例所示，在豚鼠中，相比于匹伐他汀类或者阿司匹林单独给药的情况，具有血液凝固时间的延长作用(抗血液凝固作用)和最大血凝块形成的抑制作用(血栓溶解促进作用)。因此，本发明的血栓症治疗剂，对于基于高血压、血管痉挛、动脉硬化、糖尿病、外科手术、血液淤滞等疾病单独或并发所伴有的血管损伤而发病的血栓症的治疗有效。本发明的血栓症治疗剂中的匹伐他汀类和阿司匹林的使用方式没有特别限定，既可以将各制剂分别给药，也可以作为单一制剂给药。另外，既可以同时给药，也可设置时间间隔分别给药。各成分的给药次数也可以不同。在作为单一制剂给药的情况下，匹伐他汀类和阿司匹林的配合比以质量比计，优选的范围为1:2.51:300，最优选的范围为1:2.51:150。另外，匹伐他汀类和阿司匹林可以与制剂学上可接受的稀释剂、赋形剂混合后制成单一制剂，或者也可以将两种药物分别制成制剂而作为药盒使用。在将两种药物分别制成制剂的情况下，两种制剂也可以采用不同的剂型。作为本发明的医药的给药方式，可以列举以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂、糖桨剂等口服给药。制剂除有效成分外，根据药物所采用的剂型，能够将药学上可接受的赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等适当地混合、稀释或溶解，按照常规方法制造。在本发明中，可以根据患者的体重、年龄、性别、症状等适当选择匹伐他汀类和阿司匹林的给药量。在普通成人的情况下，匹伐他汀类的每日给药量为1100mg，优选为150mg，更优选为120mg;阿司匹林的每日给药量为10300mg，优选为10100mg。另外，可以每日给药l次，也可每日分2次以上给药。实施例以下列举实施例对本发明进行更具体地说明。但本发明并不限于这些实施例。实施例1阿司匹林和匹伐他汀钙的合并给药对全血凝固时间(r+k值)(抗血液凝固作用)和最大血凝块形成能力(MA)(血栓溶解促进作用)的效果按照以下方法(下述第14项)测定将阿司匹林和匹伐他汀钙进行给药时，对全血凝固时间(r+k值)和最大血凝块形成能力(MA)所产生的效果，在第5项中显示其结果(r，reactiontime:反应时间；k，clottingtime:凌走血时间；MA，MaximalAmplitude:最大巾畐度)。1.试验用动物和饲养环境试验使用6周龄的Hartley系雄性豚鼠(日本SLC株式会社)。在整个实验期间内，饲养在维持明暗周期(由室内光线形成的明亮期间上午7点下午7点)、温度23士3。C、湿度55±15°/。的饲养室里，并使其自由摄取固体词料(RC4;OrientalYeastCo.,Ltd.)和自来水。2.药物调制将匹伐他汀钙或者阿司匹林悬浮在0.5质量％的羧甲基纤维素钠(岩井化学药品(株))水溶液中，将浓度分别调制为lmg/mL10mg/mL的悬浮液。另外，由于匹伐他汀钙含有9.43质量％的水分，所以按给药量的1.1倍的质量称量，以进行补正。将悬浮液放至遮光瓶内冷藏(4°C)保存，该调制每7天进行1次。3.试验方法将24只豚鼠分为以下4组(每组6例)，g口，对照(不给药)组，匹伐他汀钙单独给药Gmg/kg)组，阿司匹林单独给药(100mg/kg)组，以及匹伐他汀钙(3mg/kg)和阿司匹林(100mg/kg)合并给药组。两种药物1日1次(下午4点)反复口服给药14天；对照组将0.5质量％的羟甲基纤维素钠的水溶液以lmL/kg进行口服给药。每一组均自最后一次给药起禁食18小时后採血，使用凝血弹性描记器(Helige社)测定全血凝固时间(r+k值)和最大血凝块形成能力(MA)。4.数据处理方法试验结果用各组的平均值士标准差表示。5.试验结果如图1和表1(匹伐他汀钙以匹伐他汀表示)所示，在匹伐他汀钙单独给药组和阿司匹林单独给药组中，全血凝固时间(r+k值)仅被轻度延长(110%和109%)。与此相对，在匹伐他汀钙和阿司匹林合并给药组中，相比于各单独给药组，全血凝固时间(r+k值)大幅延长(122%),其效果为协同的(Biirgi公式)。艮l]，合并给药的效果大于单独给药各自效果的乘积(122%〉110%X109%=120%)。另外，如图2和表2(匹伐他汀钙以匹伐他汀表示)所示，在匹伐他汀钙单独给药组和阿司匹林单独给药组中，最大血凝块形成能力(MA)仅被轻度抑制(99%和98%)。与此相对，在匹伐他汀钙和阿司匹林合并给药组中，相比于各单独给药组，最大血凝块形成能力(MA)则被大幅抑制(88%)，其效果为协同的(Biirgi公式)。艮口，合并给药的效果大于单独给药各自效果的乘积(88%<99%X98%=97%)。因此，能够确认阿司匹林和匹伐他汀类的合并给药，相比于各药剂的单独给药，在血液凝固抑制作用和血栓溶解促进作用这两个作用上，显示出极强的抗血栓作用。[表l]匹伐他汀和阿司匹林合并给药吋的全血凝固时间给药量全血凝固时间<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(所有结果均以平均值士标准差表示，协同效果用*表示。)[表2]匹伐他汀和阿司匹林合并给药时的最大血凝块形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>(所有结果均以平均值±标准差表示。协同效果用*表示。)比较例13阿司匹林和阿伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀的合并给药对全血凝固时间(r+k值)和最大血凝块形成能力(MA)的效果使用作为具有代表性的HMG-CoA还原酶抑制剂之一的阿伐他汀钙水合物(美国专利第4681893号公报和第5273995号公报、日本专利特开平3—58967号公报)、辛伐他汀(美国专利第4444784号公报)、或者普伐他汀钠(美国专利第4346227号公报)代替匹伐他汀钙，按照与实施例1相同的方法进行实验，并测定其对全血凝固时间(r+k值)和最大血凝块形成能力(MA)所产生的效果。另外，阿伐他汀钙水合物、辛伐他汀和普伐他汀钠的给药量分别按照15mg/kg进行。结果表示在表38中。如表3和表4(阿伐他汀钙以阿伐他汀表示)所示，在阿伐他汀钙水合物和阿司匹林合并给药组中，未观察到对全血凝固时间(r+k值)的延长作用。另外，也未观察到合并给药对最大血凝块形成能力(MA)的抑制作用。即，阿伐他汀钙水合物和阿司匹林的合并给药对血液凝固抑制作用和血栓溶解促进作用这两个作用的增强作用均未得到确认。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(所有结果均以平均值士标准差表示。)[表4]阿伐他汀和阿司匹林合并给药吋的最大血凝块形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(所有结果均以平均值士标准差表示。)如表5和表6所示，在辛伐他汀和阿司匹林合并给药的情况下，未观察到对全血凝固时间(表5)和最人血凝块形成能力(表6)的影响。另外，在普伐他汀钠(以普伐他汀表示)和阿司匹林合并给药的情况下，也未观察到对全血凝固时间(表7)和最大血凝块形成能力(表8)的影响。即，无论辛伐他汀和阿司匹林的合并给药还是普伐他汀钠和阿司匹林的合并给药，均未显示出全血凝固时间的延长作用(抗凝作用)和最大血凝块形成能力的抑制作用(溶栓作用)。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(所有结果均以平均值±标准差表示。)[表6]辛伐他汀和阿司匹林合并给药时的最大血凝块形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(所有结果均以平均值±标准差表示。)[表7]普伐他汀和阿司匹林合并给药时的全血凝固时间<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(所有结果均以平均值士标准差表示。)普伐他汀和阿司匹林合并给药时的最大血凝块形成能力<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(所有结果均以平均值士标准差表示。)根据上述结果确认，只有匹伐他汀和阿司匹林的合并给药才显示出协同的全血凝固时间的延长作用(抗凝作用)和最大血凝块形成能力的抑制作用(溶栓作用)。权利要求1.一种血栓症治疗剂，其特征在于含有匹伐他汀类和阿司匹林。2.如权利要求1所述的血栓症治疗剂，其特征在于匹伐他汀类为匹伐他汀钙。3.如权利要求1或2所述的血栓症治疗剂，其特征在于配合有质量比为1:2.51:300的范围的匹伐他汀类和阿司匹林。4.匹伐他汀类和阿司匹林在血栓症治疗剂制造中的使用。5.如权利要求4所述的使用，其特征在于匹伐他汀类为匹伐他汀钙。6.如权利要求4所述的使用，其特征在于配合质量比为1:2.51:300的范围的匹伐他汀类和阿司匹林。7.—种血栓症的治疗方法，其特征在于将匹伐他汀类和阿司匹林合并给药。8.如权利要求7所述的血栓症的治疗方法，其特征在于匹伐他汀类为匹伐他汀钙。9.如权利要求7或8所述的血栓症的治疗方法，其特征在于将配合有质量比为1:2.51:300的范围的匹伐他汀类和阿司匹林的制剂进行给药。全文摘要本发明涉及一种血栓症治疗剂，特别涉及一种无论对抑制血液凝固还是对溶解血栓均有效的血栓症治疗剂。该血栓症治疗剂的特征在于含有匹伐他汀类和阿司匹林。文档编号A61K31/47GK101146537SQ20068000901公开日2008年3月19日申请日期2006年3月27日优先权日2005年3月28日发明者横山融,青木太郎申请人:兴和株式会社;日产化学工业株式会社