专利名称：：包含罗格列酮的口服剂型的制作方法包含罗格列酮的口服剂型本发明涉及包含5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-p比啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮(以下称为"化合物A")或其药学可接受的盐或溶剂合物的口服剂型，制备这种剂型的方法以及这种剂型在医学中的用途。使用包衣控制活性剂的释放速率已受到相当大的关注，并且为此已开发了许多不同的装置。例如，国际专利申请公开WO01/05430描述了药物递送装置(dmgdeliverydevice),该装置能够递送呈现pH依赖性溶解性的药物物质，具体为，在低pH水平(低于pH2)比在接近中性pH水平(高于约pH5)更易溶的化合物。该递送装置特征在于存在一种在使用环境的流体中不渗透的和不溶解的包衣。国际专利申请公开WO95/30422描述了一系列阿奇霉素(azithromycin)的控释剂型。具体地，描述了这样的一系列剂型，其通过使用pH依赖性包衣，减少了上胃肠道(例如胃)与高浓度阿奇霉素的接触。该剂型的特征不在于经由其可释放药物的开口。美国专利6,099,859描述了递送抗高血糖药的控释片剂，该片剂包括含渗透活性药物(osmoticallyactivedrug)的芯和半透膜，该半透膜允许氷和生物流体渗透通过，但不允许药物物质渗透通过。所述半透膜含有至少一个释放抗高血糖药的通道。美国专利5,543,155描述了扩散-渗透控制药物释放的药物组合物，该组合物包括含羟丙基曱基纤维素的一层或两层片剂芯(tabletcore),所述的芯具有包含曱基丙烯酸铵共聚物的薄膜包衣。美国专利5，004，614中讨论了利用包衣控制活性剂释放速率的其它装置。该专利描述了具有对环境流体基本上不渗透的外层包衣的片剂芯。所迷的外层包衣可从在环境流体中不溶或可溶性材料制备。当使用可溶性材料时，该包衣足够厚，使得在经历活性剂控制释放的所需持续时间之前，所述芯不暴露于环境流体中。通过该不渗透的外层包衣，形成一个或多个开口，以给环境流体提供到达芯的进入通道。因此，当摄入包衣片剂时，胃肠液能进入所述开口，并与该芯接触或渗透至该芯内，从而释放活性剂。结果是所述的活性剂仅以控制的方式释放出开口。优选的几何形状是在包衣片剂的顶面上和底面上存在圆形孔。所述开口的面积是包衣片剂表面积的约10至60%。已发现，药物释放速率与开口直径以及基质芯和活性剂的溶解性直接相关，这有可能使各种药物释放分布(drugreleaseprofile)为零级或一级释放。US5,004,614的基本上不渗透的包衣不适于所有活性剂的控制释放，尤其是药学活性的弱碱或其药学可接受的盐和溶剂合物。这些活性剂呈现出显著的pH依赖性溶解性，即在胃中区域的条件下(pH2左右)比小肠通常中性的条件下(pH7左右)更易溶。国际专利申请公开WO03/068195公开了包括可侵蚀芯(erodablecore)的口服剂型，该芯含药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物，如化合物A,所述芯具有包衣，包衣上具有一个或多个通向该芯的开口，且所述包衣在预定pH条件下可侵蚀。基于对包衣来说，以pH依赖性方式可侵蚀或可溶解也是有益的这样的发现，当希望活性化合物的释放在超过一种pH环境中发生时，这对药学活性的弱碱或其药学可接受的盐或溶剂合物(如化合物A)的给药，提供了有益的方法。欧洲专利申请公开0306228Al涉及某些被公开具有抗高血糖和降血脂活性的噢p坐烷二酮衍生物。EP0306228Al中公开的一种具体的噻唑烷二酮是化合物A。国际专利申请公开WO94/05659公开了化合物A的某些盐，包括其实施例1的马来酸盐。化合物A或其药学可接受的盐或其药学可接受的溶剂合物可使用已知方法制备，例如EP0306228和W094/05659中/>开的方法。在此引入EP0306228和WO94/05659的公开作为参考。化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物具有有用的药学性质。具体地，化合物A或其盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防以下疾病糖尿病、与斗唐尿病有关的病症及其某些并发症，阿尔海默氏病(Alzheimer'sDisease),轻度认知缺损(mildcognitiveimpairment),牛皮裤(psoriasis),哮喘(asthma)，动月永粥样硬化(atherosclerosis)，代谢综合征(metabolicsyndrome),葡萄冲唐耐量降低和空腹葡萄糖降低(impairedfastingglucose)。国际专利申请公开WO00/28990描述了包含胰岛素敏化剂的多种调释(modifiedrelease)药物组合物，该组合物含化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物。国际专利申请公开WO00/28990描述了使用某些药物组合物治疗II型糖尿病和与糖尿病相关的病症的方法，所述药物组合物包括调释组合物，该调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的临界血浆浓度(ThresholdPlasmaConcentration)。国际专利申请PCT/EP2004/008843(WO05/013935)描述了含第一组合物和第二组合物的口服剂型，每一组合物均包括药学可接受的弱碱，尤其是化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物("该药物")和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制(arrange)第一组合物和第二组合物，使给药时以不同的释放速率释放药物，所述药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。化合物A是药学可接受的弱碱。已发现，化合物A和其药学可接受的盐或溶剂合物，具体为马来酸盐，呈现显著的pH依赖性溶解性，即在胃的酸性条件下(pH2左右)比在肠下部(lowerintestine)接近中性的条件下(pH7左右)更易溶。本发明的目的是提供包含化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的口服剂型，所述剂型在延长的时限内对例如血糖控制(glycaemiccontrol)冲是供最大化的有利作用。该剂型被认为适用于每日给药一次。该剂型还适用于空腹和进食状态下给药，基本上没有临床相关食物效应(clinicallyrelevantfoodeffect)。本发明基于以下的发现本发明的一个或多个目的可通过口服剂型实现，在该口服剂型中，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物以颗粒(pdlet)形式提供在两种不同组合物中，给药时这两种组合物以不同的释放速率释放药物。因此，本发明提供包括第一组合物的颗粒和第二组合物的颗粒的口服剂型，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组合物，4吏给药时以不同的释放速率释放药物，优选使该药物从该剂型释放出来的释力欠速率基本上不受pH的影响。按一定尺寸制作颗粒，使该颗粒可填充入口服用胶嚢外壳或压制成片剂。或者，该颗粒可以粒状形式(granularform)给药，典型地，以嚢剂(sachets)或相似包装的单位剂型提供。尽管可使颗粒形成任何适合的形状，在一实施方案中，颗粒是大体上的球形(substantiallyspherical)。典型地，颗粒的直径在约0.25至2.5mm范围内，例如约0.3至2.0mm的范围内；或者，如果颗粒不是球形，则该颗粒的尺寸应满足能形成具有上述直径的大体上球形的颗粒。合适地，该药物从第一组合物释放出来的释放速率基本上大于该药物从第二组合物释放出来的释放速率。可以设想，第一组合物是速释(immediaterelease)组合物。还可设想，第二组合物是调释(modifiedrelease)组合物。或者，第一组合物和第二组合物从该剂型释放出来的释放速率是调释。一方面，配制第一组合物，以便使用时第一组合物在胃中释放基本上所有的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。另一方面，配制第二组合物，以便使用时第二组合物在小肠中释放基本上所有的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。合适地，该剂型是含颗粒形式的第一组合物和第二组合物的胶嚢剂。一方面，配制口服剂型来释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物，以维持该药物的平均最大血浆水平浓度("C隨")值在使用期间基本上不受食物的影响，即，在使用期间，在空腹和进食状态下观察到的C隱值基本上相同。另一方面，配制口服剂型来释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物，以維持稳态下给药间隔的血浆浓度对时间曲线下的平均面积("AUC，)在使用期间基本上不受食物的影响，即，在使用期间，在空腹和进食状态下观察到的AUC基本上相同。因此，在优选的方面，操作中口服剂型释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物，以维持给药时观察到的C匪值和AUC在使用期间基本上不受食物的影响，即，在使用期间，在空腹和进食状态下观察到的CmaJiL和AUC基本上相同。合适地，配制第一组合物，使第一组合物当与含水介质(aqueousmedium)接触时提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的速释。合适地，配制第二组合物，使第二组合物当与含水介质接触时提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的调释。合适地，第一组合物包括提供药物的基本上速释的颗粒，第二组合物包括提供具有调释包衣的药物的基本上速释的颗粒。组合物可以形成为任何颗粒状(pellet-like),如颗粒(granules)、粉末、扁球体(spheroids)或复樣l粒(multiparticulate),尤其是颗粒、扁5求体或复凝:冲立，条件是满足本发明所需的目的。一个实施方案中，第一组合物和第二组合物是颗粒的形式。在另一实施方案中，第一组合物和第二组合物是复樣吏粒的形式。在另一实施方案中，第一组合物和第二组合物是扁球体的形式。更合适地，配制剂型，使在胃中和肠中以基本上相同的程度释放药物，即，配制剂型以补偿化合物A的pH依赖性。本发明还提供制备口服剂型的方法，该剂型包括第一组合物和第二组合物，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物("该药物")和用于该药物的药学可接受的载体，该方法包括顺序或同时进行至少以下步骤(i)将药物配制成第一组合物；和(ii)将药物配制成第二组合物；以及顺序或同时进行至少以下步骤(iii)使第一组合物形成第一颗粒块(massofpellets);(iv)使第二组合物形成第二颗粒块；和(v)共混第一颗粒块和第二颗粒块，从而提供剂型，其中给药时第一颗粒块和第二颗粒块以不同的释放速率释放药物，合适地，使该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。在优选实施方案中，本发明提供制备口服剂型的方法，该剂型包括第一组合物和第二组合物，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物("该药物")和用于该药物的药学可接受的载体，该方法包括顺序或同时进行至少以下步骤(i)将药物配制成第一组合物；和(ii)使第一组合物形成颗粒块；然后(iii)将所述颗粒块分为第一块(afirstmass)和第二块(asecondmass);(iv)用提供药物调释的包衣来包衣第二颗粒块；(V)共混第一块和包衣的第二块，从而提供剂型，其中给药时第一颗粒块和第二颗粒块以不同的释放速率释放药物，合适地，使该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。合适地，将合并的颗粒块填充入胶嚢外壳或嚢剂中形成单位口服剂型，或压制成片剂。可使用常规赋形剂和配制方法制备颗粒。因而，颗粒典型地包含活性剂或与赋形剂一起赋予令人满意的加工和压缩特性的试剂，如稀释剂、粘合剂和润滑剂。其它的赋形剂可包括崩解剂，调味剂，着色剂，释放调节剂(releasemodifyingagents)和/或增溶剂，如表面活性剂、pH调节剂和复合载体(compiexationvehicles)。典型地，将活性剂和赋形剂充分混合，然后造斗立或形成颗并立(granulation)。如上表明，本发明的口服剂型被认为适用于每日给药一次，且使用期间其适用于提供长时间的疗效，例如多达24小时，如每单位剂量多达12、14、16、18、20和24小时。如本申请所用，术语"调释"指的是组合物已经通过配制选择被设计成产生所需的药物代谢分布(pharmacokineticprofile)。调释也包括调释组合物与非调寿奪组合物的组合。例如，术语"调释"应包括单独的延迟释放(delayedrelease)、月永冲释放(pulsedrelease)和持续释i文(sustainedrelease),以及它们的任意组合。一方面，调释组合物提供化合物A或其药学可4^受的盐或溶剂合物的延迟释放。延迟释放可通过使用如肠溶制剂等抗胃液制剂(gastricresistantformulation)容易地获得，例如，将如复微粒球体的速释颗粒用抗胃液聚合物(gastricresistantpolymer)包衣。合适地，抗胃液聚合物包括衍生自曱基丙烯酸酯的聚合物、纤维素醋酸酞酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯和羟丙基曱基纤维素酞酸酯。这样的聚合物的实例包括EudragitL100-55tm((甲基丙歸酸，丙烯酸乙酯)(l:l)共聚物)，例如EudragitL30D-55tm或EudragitFS30DTM;AquatericTM(纤维素醋酸酞酸酯)，SuretericTM(聚醋酸乙烯酞酸酯)，HPMCP-HP-55STM(羟丙基曱基纤维素酞酸酯)。复孩克粒包括包衣药物的Non-pareil基质，如乳糖球，或含药物的Non-pareil基质，如含药物的乳糖球。根据需要，用适当的肠溶制剂(entericformulation),例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣该复微粒。适合的聚曱基丙烯酸酯聚合物的实例是EudragitL100-55TM((曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯)(l:l)共聚物)，例如，EudragitL30D-55tm或EudragitFS30DTM。另一方面，调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的持续释放，例如，提供活性剂的持续释放多达26小时、多达24小时、多达18小时或多达16小时；合适地，在4至24小时范围内；优选在12至24小时的范围内。持续释放可通过使用用半透膜包衣的速释颗粒，如复微粒获得。该复微粒包括包衣药物的Non-pareil基质，如乳糖球，或含药物的基质，如含药物的乳糖/AvicelTM(微晶纤维素)球。根据需要，用适当的半透膜，如乙基纤维素聚合物，包衣该复微粒。另一方面，调释组合物提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的脉沖释放，例如，每24小时提供多达4次，例如2次的活性剂脉冲。用于速释组合物，如第一组合物的适合材料，包括蔗糖，例如乳糖和麦芽糖。更合适地，速释组合物主要包括乳糖。更合适地，速释组合物基本上由乳糖和硬脂酸镁组成。化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的适合剂量范围可多达12mg，例如l至12mg。因此，适合的剂型包括l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。具体的剂型包括2至4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。具体的剂型包括4至8mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。具体的剂型包括8至12mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。一种剂型包括1mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。一种剂型包括2mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。优选的剂型包括4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。优选的剂型包括8mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。第一组合物和第二组合物中的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的量可根据所需的溶出分布(dissolutionprofile)改变。例如，当口服剂型包括8mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物时，该剂型合适地包括一种含1mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的组合物，和含7mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的另一种组合物。或者，片剂芯可包括一种含4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的组合物，和含4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的另一种组合物。更合适地，片剂芯包括一种含2mg化合物A或其药学可4妻受的盐或溶剂合物的组合物，和含6mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的另一种组合物。优选地，片剂芯包括作为基本上速释组合物的第一组合物，该组合物含3mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物，以及作为调释组合物的第二组合物，该组合物含5mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。当口服剂型包括2mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物时，片剂芯合适地包括含0.75mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的第一组合物，和含1.25mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的第二组合物。当口服剂型包括4mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物时，片剂芯合适地包括含1.5mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的第一组合物，和含2.5mg化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的第二组合物。通过调节第一组合物和第二组合物的释放速率，以及调节如颗粒表面积等其它变量，可使在不同环境条件下的释放速率一致，从而在不同身体环境下获得相当的释放速率，并因此给予患者更加恒定的剂量。较在胃中和肠中的溶出时，试验可最初在pH1.5下进行，2小时或4小时后转变为在pH6.8下进行，这个时间是理论上的患者分别在空腹和进食条件下排入肠中之前，在胃中停留的假定时间。如上述，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防以下疾病糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症，阿尔海默氏病，轻度认知缺损，牛皮癬，哮喘，动脉粥样硬化，代谢综合征，葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(此后称作"本发明所述的疾病，，)。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其某些并发症。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防阿尔海默氏病。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防轻度认知缺损。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防牛皮癣。合适地，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防哮喘。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防动脉粥样硬化。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防代谢综合征。合适地，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防葡萄糖耐量降低。合适地，当以本发明的口服剂型给药时，化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物适用于治疗和/或预防空腹葡萄糖降低。在一优选实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防"本发明所述的疾病"的方法，该方法包括将含化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的本发明的口服剂型，给药于有该需要的人或非人哺乳动物。在另一优选实施方案中，本发明提供含化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的本发明的口服剂型，用于治疗和/或预防"本发明所述的疾病，，。如本申请中所用的，术语"药学可接受的"包括人用和兽用的化合物，组合物和成分。例如，术语"药学可接受的盐"包括兽用可接受的盐。具体地，化合物A的适合的药学可接受的盐的形式包括欧洲专利0306228和国际专利申请公开WO94/05659中描述的那些。化合物A的特别优选形式是马来酸盐。适合的药学可接受的溶剂合物包括水合物。如本申请中所用的，术语"Cmax，，是指平均最大血浆水平浓度(meanmaximumplasmalevelconcentration)。如本申请中所用的，术语"AUC，，是指稳态下给药间隔的血浆浓度对时间曲线下的平均面积。上述的治疗表明，没有不利的毒理学作用。在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此引入作为参考，就如同充分阐述了每个单独的出版物，明确地和单独地指出在此将其引入作为参考。下列实施例的目的是用于说明，而不对本发明构成限制。图1是在不同pH条件下，根据下面实施例1的口服剂型制剂的溶出对时间的曲线图。实施例1将复微粒填充入硬明胶胶嚢外壳，以提供化合物(A)的持续释放和化合物(A)的非-调释(即，速释)。如下制备药物覆层的复孩史粒(druglayeredmultiparticulates):对所需量的化合物(A)，通过流化床进4亍糖3求包衣。然后用透明欧巴代COpadryclear)密封包衣该药物覆层的复微粒。在这个阶段，产品用作非-调释(即，速释)胶嚢组分。对于持续释放剂量，将一部分非-调释(即，速释)复微粒用肠溶衣包衣，最后用密封衣包衣。非-调释(即，速释)组分Amg/片l)药物覆层的复微粒化合物(A)3mg(pfb)聚山梨酯800.735透明欧巴代2.209糖球至80,5352)密佳十衣透明欧巴代1.215非-调释组分重量81.750调释组分Amg/片l)肠溶衣速释组分A136.25*曱基丙烯酸共聚物34掘滑石(talc)8細枸橼酸三乙酯5.1882)密封衣透明欧巴代3.750调释组分重量187.876相当于5mg(pfb)实施例2为制备含多颗粒芯的胶嚢，首先，使用下列混合物形成颗粒mg/胶嚢化合物(A)8(pfb)微晶纤维素133.5乳糖一水合物至267留出一部分颗粒作为胶嚢的速释组分，该部分颗粒的量相当于3mg/胶嚢的化合物(A)。将颗粒的剩余部分用EudragitL100-55(—种抗胃液聚合物)包衣，提供延迟释放組分，该颗粒剩余部分的量相当于5mg/胶嚢的化合物(A)。肠;容衣纟且成为%w/wEudragitL30D-55(30%水分散系)76.8柠檬酸三乙酯7.7TalcAlphafil50015.5将所述的两种组分混合并填充入胶嚢外壳。实施例3为制备含复微粒形式的速释组分和延迟释放组分的胶嚢，通过形成药物覆层的乳糖球(药物层为每剂量8mg作为纯游离碱(purefreebase,pfb)的化合物(A))，并用EudragitL30D-55或EudragitFS30D的pH依赖性聚合物形成包衣制备复微粒。对化合物(A),通过流化床进行乳糖球包衣，制备药物覆层的复微粒。因此，药物覆层的复微粒组成为%w/w化合物(Af5.40透明欧巴代3.0聚山梨酯80(吐温80)1.0净化水适量乳糖球(25-30目)200mg*这是基于".2%w/w的纯度(未纯化)。纯游离碱74.9%w/w。然后用2重量％的成膜剂透明欧巴代，密封包衣该药物覆层的复微粒。留出一部分颗粒作为胶囊的速释组分，该部分颗粒的量相当于3mg/胶嚢的化合物(A)。将该颗粒的剩余部分用抗胃液聚合物包衣，提供延迟释放组分，该部分颗粒的量相当于5mg/胶嚢的化合物(A)。该肠;容衣组成为%w/wEudragitL30D-55(30%水分散系)10-25柠檬酸三乙酯TalcAlphafil500净化水**15*23.0*适量*这些百分数是基于Eudragit的固含量**加入足够的水，使总固含量为16%。或EudragitFS30D(30%水分散系)10-15单硬脂酸甘油酯，NF3.0*拧檬酸三乙酯1.0*净化水**适量*这些百分数是基于Eudragit的固含量**加入足够的水，使总固含量为16%。将该复微粒混合并填充入胶嚢。实施例4通过用乙基纤维素聚合物((苏丽丝)Surelease)包衣该药物覆层的乳糖球(药物层为每剂量8mg作为纯游离碱(pfb)的化合物(A))，制备持续释放复微粒o该药物覆层的复微粒组成为%w/w化合物(Af5.40透明欧巴代3.0聚山梨酯80(吐温80)1.0净化水适量乳糖球(25-30目)200mg*这是基于99.2%w/w的纯度(未纯化)。纯游离石威74.9%w/w。用2重量％的成膜剂透明欧巴代密封包衣该药物覆层的复微粒。留出一部分颗粒作为胶嚢的速释组分，该部分颗粒的量相当于3mg/胶嚢的化合物(A)。将颗粒的剩余部分用半透膜聚合物包衣以提供持续释放组分，该部分颗粒的量相当于5mg/月交嚢的化合物(A)。该半透膜组成为%w/w透明苏丽丝(SureleaseClear)10-20净化水*适量*加入足够的水，使总固含量为15%。将该复微粒混合并填充入胶嚢或压制成片剂，提供所需的释放分布。权利要求1.一种口服剂型，包括第一组合物的颗粒和第二组合物的颗粒，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物(“该药物”)和用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组合物，使给药时第一组合物和第二组合物以不同的释放速率释放药物。2.权利要求l的口服剂型，配制该剂型，使该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。3.权利要求1的口服剂型，其中，该药物从第一组合物释放出来的释放速率基本上大于该药物从第二组合物释放出来的释放速率。4.前述任一项权利要求的口服剂型，其中，第一组合物是速释组合物。5.前述任一项权利要求的口服剂型，其中，第二组合物是调释组合物。6.前述任一项权利要求的口服剂型，其中，该调释组合物是延迟释放组合物、持续释放组合物或脉冲释放组合物。7.权利要求l的口服剂型，其中，配制第一组合物，以便使用时该组合物在胃中释放基本上所有的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。8.权利要求l的口服剂型，其中，配制第二组合物，以便使用时该组合物在小肠中释放基本上所有的化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。9.权利要求1至8任一项的口服剂型，配制该剂型来释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物，以维持药物的平均最大血浆水平浓度("Cmax，，)值在使用期间基本上不受食物的影响。10.权利要求1至8任一项的口服剂型，配制该剂型来释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物，以维持稳态下给药间隔的血浆浓度对时间曲线下的平均面积("AUC")在使用期间基本上不受食物的影响。11.权利要求1至8任一项的口服剂型，配制该剂型来释放化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物，以维持给药时观察到的C薩值和AUC在使用期间基本上不受食物的影响。12.权利要求l的口服剂型，其中，配制第一组合物，使该组合物当与含水介质接触时提供化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物的速释。13.权利要求1或权利要求12的口服剂型，其中，配制第二组合物，使该组合物当与含水介质接触时提供化合物A或其药学可接受的盐或:容剂合物的调释。14.权利要求1至13任一项的口服剂型，其中，该剂型是片剂形式。15.权利要求1至13任一项的口服剂型，其中，该剂型是胶嚢剂。16.—种制备权利要求1的口服剂型的方法，该剂型包括第一组合物和第二组合物，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物("该药物")和用于该药物的药学可接受的载体，该方法包括顺序或同时进行至少以下步專聚(i)将该药物配制成第一组合物；和(ii)将该药物配制成第二组合物；以及顺序或同时进行以下步骤(iii)使第一组合物形成第一颗粒块；(iv)使第二组合物形成第二颗粒块；和(v)共混第一颗粒块和第二颗粒块，从而形成剂型，在该剂型中，给药时第一颗粒块和第二颗粒块以不同的释放速率释放药物，合适地使该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。17.—种制备权利要求l的口服剂型的方法，该方法包括第一组合物和第二组合物，每一组合物均包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物("该药物，，)和用于该药物的药学可接受的载体，该方法包括顺序或同时进行至少以下步骤(i)将该药物配制成第一组合物；和(ii)使第一组合物形成颗粒块；然后(iii)将所述颗粒块分为第一块和第二块；(iv)用提供药物调释的包衣来包衣第二颗粒块；(v)共混第一块和包衣的第二块，从而形成剂型，在该剂型中，给药时第一颗粒块和第二颗粒块以不同的释放速率释放药物，合适地使该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响。18.权利要求16或权利要求17的方法，其中，将合并的颗粒块填充入胶嚢外壳中，形成单位口服剂型。19.一种治疗和/或预防人或非人哺乳动物中"本发明所述的疾病"的方法，该方法包括将权利要求1至15任一项的口服剂型给药于有该需要的人或一^人哺乳动物，该剂型包括化合物A或其药学可接受的盐或溶剂合物。全文摘要一种口服剂型，该剂型包括第一组合物的颗粒和第二组合物的颗粒，每一组合物均包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学可接受的盐或溶剂合物以及用于该药物的药学可接受的载体，其中，配制第一组合物和第二组合物，使给药时以不同的释放速率释放药物，优选该药物从该剂型释放出来的释放速率基本上不受pH的影响；一种制备该剂型的方法和该剂型在医学中的用途。文档编号A61K9/50GK101155585SQ200680011116公开日2008年4月2日申请日期2006年2月3日优先权日2005年2月7日发明者文森佐·雷申请人:Sb药物波多黎各公司