专利名称：：利用热发射光谱学对血液被分析物的非侵入式测量的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对血液成分的非侵入式测量，尤其涉及但不局限于对血糖浓度的非侵入式测量。
背景技术：
：对诸如胆固醇和葡萄糖的大部分血液成分的浓度测定，当前是通过侵入式手段完成的。血液样本典型地取自患者，并且被转送到其被分析的实验室或手持设备。这给患者，尤其是青少年儿童带来了明显的不适，并且取自患者的样本可能被污染而导致需要抽取额外的血液样本。尽管正在开发若干种用于连续、非侵入式血液分析的方法，但是只有少数已经对比侵入式方法进行了临床测试。事实上，大多数技术在其测量上仍受到精确度的限制。已经报告的体内(即身体内部)测试的方法之一是一种称之为热发射光谱学(TES)的方法。用这种方法，以电磁波谱的红外部分来测量人体的热或黑体辐射；发现得到的强度和光谱测量表示了辐射物体的温度和状态特征。在国际专利申请No.WO97/43947中，描述了一种非侵入式血糖监测原型，其从鼓膜的中央红外光谱区域中的热辐射得到血糖水平。该设备测量两个波长，8.5nm和9.6pm处的热辐射；较短的波长用于基准发射强度测量，而较长的波长用于葡萄糖标记测量(glucosesignaturemeasurements)。利用TES方法获得的临床结果是有希望的(CD.Malchoff、J.I.Landau、K.Shoukri、J.M.Buchert，"Anovelnon-invasivebloodglucosemonitor",DiabetesCare，25(12)，2268-2274(2002))。然而，这些结果尚未充分考虑临床的精确度。在低葡萄糖浓度时，<4.2mM或<75mg/dl，标准偏差应是《0.4mM或《7.5mg/dl。在高葡萄糖水平时，>4.2mM或75mg/dl,标准偏差应是《10%，如，对于葡萄糖的生理范围3-30mM和平均值10-15mM之间，标准偏差应是《1.0-1.5mM。Malchoff等人发现在50-450mg/dl范围内的平均标准偏差为1.5mM。
发明内容因此，本发明的目的是提供一种利用上述热发射光谱学方法在活的受试对象中对如葡萄糖浓度的被分析物浓度进行非侵入式测量的系统，以便在不显著增加成本的情况下，提高其相对于在先技术配置的精确度。根据本发明，提供了一种用于对身体组织中被分析物浓度进行非侵入式测量的系统，该系统包括用于检测所述身体组织发射的热发射光谱的装置；和干涉过滤装置，其用于在空间上分离所述热发射光谱，以便生成多个所述光谱图案，并且所述系统在波长的第一基准集合，以及取决于被测量的被分析物的波长的第二集合处，关于多个所述光谱图案中的每一个测量光谱强度，并且由此测定所述被分析物的浓度。本发明便于以低成本方式在光谱的各个部分中的一个以上波长处，优选地在多个波长处测量基准信号或被分析物信号。这种灵活性有两个优点。首先，在多个波长处以及光谱的其它部分对基准信号和葡萄糖信号进行测量，意味着可以获得更多的信息，从而可以得到更好的葡萄糖浓度的精确度。其次，对包含了其它被分析物信息的光谱部分进行测量，允许对来自其它被分析物的干涉进行校正，从而，进一步增加测量的精确度。因此，对与其它被分析物有关的信息的提取，使得本发明适用于对如血红蛋白或胆固醇的其它被分析物浓度的测定。优选地，所述系统包括热发射光谱学系统。优选地，所述干涉过滤装置包括空间光调制器。优选地，所述干涉过滤装置包括多元光学元件(multivariateopticalelement)。优选地，所述多元光学元件包括液晶显示器。优选地，所述多元光学元件包括数字镜面显示器。优选地，所述多元光学元件包括硅基液晶显示器。优选地，利用光检测器检测所述热发射光谱。优选地，所述系统利用诸如偏最小二乘回归的多元校准方法。优选地，所述被分析物是葡萄糖、血红蛋白、或氧合血红蛋白。利用一种所谓的代谢热整合(MHC)方法对身体组织中血糖浓度进行非侵入式测量也是己知的。MHC方法用于通过测量体热和供应给组织样本的氧来估计血糖水平。葡萄糖氧化产生的体热是基于毛细血管葡萄糖和供应给组织细胞的氧的微妙平衡，并且能够归纳为下列方程=函数[所产生的热，血流速率，Hb，Hb02〗其中Hb和Hb02分别表示血红蛋白和氧合血红蛋白。因此，在其中被分析物是葡萄糖的优选的实施例中，MHC装置可集成到或以其它方式提供于上述定义的TES系统中。对于TES和MHC方法中的每个而言，影响葡萄糖浓度测量的因素是不同的，因为TES给出了直接的葡萄糖浓度测量，而MHC给出了间接的测量。因此，当在MHC和TES测量值之间有大的差异时，就辨别出葡萄糖测量的不精确性。优选地，所述热发射光谱学系统合并了用于独立地测定血糖浓度的代谢热整合方法。优选地，所述代谢热整合方法包括自混合干涉测量。优选地，通过比较利用热发射光谱学测定的所述葡萄糖浓度测量值，和利用代谢热整合方法测定的所述葡萄糖浓度测量值，来测定葡萄糖浓度测量的精确度。优选地，利用普朗克能量分布公式测定从所述身体组织产生的热。参考在此所描述的实施例，本发明的这些和其它方面将是显而易见的并且得到阐明。现在，将只通过举例的方式以及参考下列附图，来描述本发明的实施例图1是根据本发明的第一实施例的基于热发射光谱学的葡萄糖传感器的示意性表示；图2是根据本发明的第二实施例的热发射光谱学和自混合干涉测量单元的示意性表示；以及图3是自混合干涉测量仪器的图示。参照图1，示出了基于热发射光谱学(TES)的简化设备10，其中诸如液晶面板、数字镜面显示器或硅基液晶显示器(LCOS显示器)的空间光调制器(SLM)ll与衍射光栅12—起使用。据成分波长14，衍射光栅12在空间上对从组织样本(未显示)出射的黑体辐射13(即热发射光谱)进行组织。光栅12将多波长的空间混合光谱13分开，并且在空间上按照构成该光谱的波长的顺序对该光谱重新排列。然后，通过第一透镜系统15，将该"组织好的光谱"14聚焦到SLM11上。通过给SLM11的特定像素分配灰度级别，能够分析组织好的光谱14的各个部分。例如，在SLM11上的给定位置处使像素集变黑，将阻止入射到变黑的像素上的"组织好的光谱"14的那些波长通过SLM11。相反地，使像素集变白，将允许入射到其上的那些波长通过SLM11。利用第二透镜系统17，将通过SLM11的波长聚焦到检测器16上。以这种方式，部分光谱14能够透射过去，而其它的将被阻挡。因而，通过对某些波长进行开和关，能够对葡萄糖标记谱带和基准测量的谱带进行顺序地测量。可替换地，通过利用一个以上的检测器或检测器阵列，能够同时测量许多信号。本实施例还服从诸如偏最小二乘回归的多元校准方法。这种方法考虑了整个热发射光谱13信号的变化，以允许从该光谱中提取最大量的信息。多元校准过程产生回归向量^[KA)，…，K人)]，其中对于如葡萄糖的感兴趣被分析物而言，r(义J是一个施加于热发射光谱13的波长义n的加权函数。(波长A到4相应于发射光谱中存在的那些波长)。随后，在葡萄糖的情况下，用测量得到的热发射光谱^=)，，)]取得回归向量的内积，给出了感兴趣被分析物的浓度。通过显示SLMii的像素上的加权因子KA)到K义J，并且随后利用第二透镜系统17，将通过SLM11透射的那些波长聚焦到检测器16上，来进行多元校准方法。同样地，通过显示SLMll上的其它回归向量，也能够提取其它想要的信号图案。这样，能够以一个以上的波长进行葡萄糖吸收测量和基准测量，以提高测量的精确度。SLM11作为所谓的多元光学元件(MOE)。然而，当只需要一个信号分量时，并不需要调节MOE，并且因此能够将较便宜的干涉滤波器替代物用作MOE。值得注意的是，本实施例不含有移动部件；选择光谱区域或改变回归向量都是用电子学方法完成的。此外，虽然本发明已经通过血糖浓度的非侵入式测量来进行举例说明，但是本领域技术人员也应认识到其对诸如血红蛋白和氧合血红蛋白的其它血液成分的浓度进行测量的潜在作用。在图2所示的另一个实施例中，示出了一种用于对组织样本，即手指20中的血糖水平进行测量的系统。该系统合并了基于热发射光谱学的设备10，和适用于代谢热整合(MHC)方法的自混合干涉测量单元30。该系统还包括测量例如室温和皮肤温度的温度计。利用如图2所标识的并且图3中详细显示出的自混合干涉测量单元测定血流速率。该单元包括激光腔31、将激光束33聚焦到组织样本(即指尖表面20)的透镜系统32、以及光检测器34。将激光束33聚焦到包含表面35的焦平面，手指20作用于表面35。这保证了将手指20的表面适当地定位在透镜系统32的焦平面。激光腔31出射的光束经手指20的表面反射，并通过透镜系统32被拖回到激光腔31。在激光腔31内，反射光束对激光束33的干涉，在激光输出中产生了利用光检测器34测量的功率波动。由于反射回激光腔31的光干涉了腔内谐振的光的这一事实，该技术的名字称为自混合干涉测量。如果手指20中没有血液流动且不移动手指20，那么所有事物都是静止的，从光检测器34得到的信号将是时间上的常数(如果是DC滤波的，值为零)。如果手指20移动，或者手中20中的血量发生变化，那么反射光的量就变化，并且这将造成激光31的波动。观懂得到的波动将反映出这些运动，因此心跳将是信号中的隐含部分当血液流动时，还能够根据散斑图案来理解光检测器34上的信号。如果手指20中没有血液流动，那么散斑图案将保持恒定并且信号将恒定。当血液流动时，散斑图案将与血流速度成比例的变化。血流速度越大，散斑图案的变化越快，光检测器34上信号的振荡将越快(振荡周期典型地在0.1ms到2ms之间)。因而，如果该图案经过傅立叶变换，那么随着信号振荡率增加，变换中的高频分量的数量将增加。通过测量来自光检测器34的信号，能够同时测量心跳和血流速度。如同热扩散方法一样，这允许观察血流的实时变化率，来代替时间平均观察。然而更重要地，血流速度的直接光学测定提供了比与MHC方法有关的已知热扩散方法更精确的血流速度测定，并且还提供了更快速的测量。因而，已经测定所产生的热、Hb和Hb02浓度以及血流速度之后，能够测定血糖浓度。TES设备能够用于测定如第一实施例所描述的血糖、Hb和Hb02<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>浓度。另外，作为温度计的替代物，利用由普朗克能量分布公式给出的黑体温度关系曲线，TES测量系统还能够用于测定皮肤中产生的执。因为TES给出了直接的葡萄糖测量而MHC方法给出了间接的测量，所以影响葡萄糖测量的因素是不同的。因此，通过比较独立的测量能够提高精确度，并且结合起来提供了血糖浓度的平均值。值得注意的是，上述实施例阐明了而不是限制了本发明，并且在不脱离所附权利要求定义的本发明的范围的情况下，本领域技术人员应能设计出许多替代的实施例。在权利要求中，置于括号内的任何附图标记不得解释为对权利要求的限制。词语"包括"和"包含"等类似用语并不排除任何权利要求或作为整体的说明书中没有述及的元件或步骤。对元件的单数引用并不排除对这种元件的多数引用，反之亦然。通过包括若干不同元件的硬件，并且通过适当编程的计算机来实施本发明。在列举了若干装置的设备权利要求中，可以用一个或同一项目的硬件来实现这些装置中的若干个。互相独立的不同权利要求中仅仅论述了某些测量的事实，并不表明不能使用这些测量的组合以获得优势。权利要求1、一种用于对身体组织(20)中的被分析物浓度进行非侵入式测量的系统(10)，所述系统(10)包括用于检测所述身体组织(20)发射的热发射光谱(13)的装置(16)；干涉过滤装置(11)，其用于在空间上分离所述热发射光谱(13)，以便生成多个光谱图案，并且所述系统在波长的第一基准集合，以及取决于所述被测量的被分析物的波长的第二集合处，关于多个所述光谱图案中的每一个测量光谱强度，并且由此测定所述被分析物的浓度。2、根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统包括热发射光谱学系统。3、根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述干涉过滤装置(ll)包括空间光调制器。4、根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述干涉过滤装置(ll)包括多元光学元件。5、根据权利要求4所述的系统，其中，所述多元光学元件包括液晶显示器。6、根据权利要求4所述的系统，其中，所述多元光学元件包括数字镜面显示器。7、根据权利要求4所述的系统，其中，所述多元光学元件包括硅基液晶显示器。8、根据在前的任一权利要求所述的系统，其中，利用光检测器(16)来检测所述热发射光谱(13)。9、根据在前的任一权利要求所述的系统，其中，所述系统(IO)利用诸如偏最小二乘回归的多元校准方法。10、根据在前的任一权利要求所述的系统，其中，所述被分析物是葡萄糖、血红蛋白和/或氧合血红蛋白。11、根据在前的任一权利要求所述的系统，其中，所述热发射光谱学系统被合并在用于独立地测定血糖浓度的代谢热整合方法中。12、根据权利要求11所述的系统，其中，所述代谢热整合方法包括自混合干涉测量。13、根据权利要求11或12所述的系统，其中，通过比较利用热发射光谱学测定的所述葡萄糖浓度测量值，和利用代谢热整合方法测定的所述葡萄糖浓度测量值，来测定所述葡萄糖浓度测量的精确度。14、根据在前的任一权利要求所述的系统，其中，利用普朗克能量分布公式来测定所述身体组织产生的热。全文摘要公开了一种用于对身体组织中被分析物浓度进行非侵入式测量的系统。该系统包括，用于检测如手指的身体组织发射的热发射光谱(13)的装置(16)；和干涉过滤装置(11)，用于在空间上分离热发射光谱以生成多个光谱图案，并且在波长的第一基准集合，以及取决于被测量被分析物的波长的第二集合处，关于多个光谱图案中的每一个测量光谱强度。然后，根据光谱测量，测定被分析物的浓度。文档编号A61B5/00GK101179983SQ200680017699公开日2008年5月14日申请日期2006年5月19日优先权日2005年5月24日发明者A·范格什,M·巴利斯特雷里,M·范赫佩恩申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司