监控血液分析物水平的设备系统和方法

专利名称：监控血液分析物水平的设备系统和方法
监控血液分析物水平的设备系统和方法 技术领域和
背景技术：
本发明涉及带有植入骨中的分析物感应器的分析物监控设备(device)，更具体 地，涉及带有植入骨中的葡萄糖感应器(sensor)和输注泵(infusionpump)的葡萄糖连续 监控系统(system)。 糖尿病虽然是慢性病，但它通常能通过饮食、用药和正确控制葡萄糖来进行控制。 治疗的主要目标是将血糖水平维持在正常范围内。监控血糖水平是控制糖尿病的最佳方 式。健康护理者会定期要求进行实验室血液测试，以期通过诸如血红蛋白AIC测量等测试 项目确定平均血糖水平。虽然这些测试的结果总体上反映了血糖水平是如何被控制的，但 是血糖水平的每日有效控制以及治疗都要求病人对他们的血糖水平每天进行6-8次的频 繁监测。 本领域已有多种用于家庭监控葡萄糖水平的设备。目前最常用的设备用针剌破皮 肤取血滴，并用光学读取仪自带的测试条进行测试。虽然这类设备测得很准，但它们要求定 期剌破皮肤，这可能给接受测试的人带来不适。此外，这类设备不能持续监控血糖，而这一 点对于糖尿病患者是很重要的，也是用药和用饮食实时调整葡萄糖水平必需的。
为了克服这些问题，有人提出了非侵入性监控设备或可植入的连续监控设备。
非侵入性葡萄糖感应是监控葡萄糖的最终目标，但大多数受调查的利用近红外 (NIR)光谱技术的非侵入性方法现在对于临床应用而言都太不准确了 (甚至在临床应用中 根本就没有哪怕是一种非侵入性的技术)。因此，非侵入性葡萄糖监控仪(如Gluco Watch G2 Biographer, Cyg皿s Inc.制造)需要每天进行浸入性测量，以便维持校准。。此外，由 于这类设备一般都比侵入性葡萄糖测量的精确度低，医生会建议，在使用这些设备的同时 还要定期进行常规血糖监控。 为了跨越NIR葡萄糖监控的局限，开发了间质液(interstitial fluid)监控设备。 透皮监控设备利用离子透入法(iontophoresis)获取间质液样品，无需破坏皮肤 表面。这类设备的精准度受皮肤温度和汗液的影响，其在连续监控葡萄糖方面的应用因此 而受限。 植入型监控设备一般使用植入皮下的感应器。可植入型葡萄糖感应器通常利用安 培计酶探针或光学探针，它们每隔数秒就测一次组织周围间质液中的葡萄糖水平，并将信 息通过有线(如Minimed , Medt皿ics)或无线(SMSI Glucose Sensor, Medicine and Science)联络传送给用户携带的监控仪。 葡萄糖连续监控设备提供关于血糖水平的趋势(direction)、幅度(magnitude)、 持续时间、频率、和波动原因的信息。与非植入型葡萄糖监控仪相比，连续监控设备能提供 更详细的葡萄糖变化趋势的信息，并因此有助于鉴别和预防不想要的低血糖和高血糖周 期。 虽然植入型监控仪比非侵入性监控仪更精准，它们也存在一些局限。由于机体尝 试通过组织重构来隔离任何植入物，这可以使葡萄糖向感应器转运的量减少。此外，间质液
4中的葡萄糖水平并不总是准确反映血糖水平，因为一些生理因素也可能影响间质葡萄糖水 平(Steil et al. Diabetes Technand ther即e (5) :1，2003 and Schmidtke et al. Proc. Natl Acad Sci USA 95 :294-9， 1998)，还因为间质液中的葡萄糖水平可以比血糖水平滞后 或领先数分钟。这样的因素可严重限制植入型感应器的精确度，并因此限制它们的应用，尤 其是在葡萄糖水平控制系统内的胰岛素运送中通过葡萄糖监控来关闭环路时。不仅如此， 这些设备要用到昂贵的针头(cartridge)，它们需要每日更换，或隔数日更换。
如果有能监控和控制葡萄糖水平、而不具有上述局限的设备和系统是非常有利 的。 发明概述 本发明一个方面提供了监控受试者中分析物的设备，其包括设计并构造成 (configured)用于检测流经该受试者骨骼之血流中分析物的感应元件。根据本发明下文所 述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植入骨组织中。
根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植 入所述骨骼的松质组织(cancellous tissue)中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植 入所述骨骼的骨膜(periosteum)组织中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植 入所述骨骼的骨密质组织(compact bone tissue)中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植 入哈弗管(Haversian canal)(骨单位(osteons))中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述设备还包括驱动所述感应元件的 动力源(power source)。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述设备还包括远程驱动(remotely powering)所述感应元件的电路(circuitry)。根据本文所述优选实施方式的进一步特征， 所述分析物选自尿素(urea)，氨水(ammonia)，氢离子(hydrogen ion)，矿物质(mineral), 酶(enzyme)，以及药物(drug)。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述分析物是葡萄糖。根据本文 所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件是电化学(electrochemical)或光学 (optical)感应元件。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件包括对所述分析物具有 选择性的膜。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，收藏所述感应元件的小笼包括非骨导 电材料(non_osteoconductive material)。 根据本发明另一方面，提供了监控受试者中分析物的系统，包括设备和控制所述 设备的控制单元，其中所述设备包括被设计和制成用于检测流经该受试者骨骼的血流中的 分析物的感应元件。根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构 造成用于植入骨组织中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植 入所述骨的松质组织中。根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植入所述骨的骨膜组织中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植 入所述骨的骨密质组织中。根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设 计并构造成用于植入哈弗管中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述设备和控制单元被设计成无线联 络形式。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述无线联络通过磁能、电磁能或声 會g (acoustic energy)来传递(mediate)。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述设备与控制单元有线连接。
根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述设备包括电源(powersupply)。根 据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述设备包括感应线圈(induction coil)。
根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述分析物选自尿素，氨水，氢离子， 矿物质，酶和药物。根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述分析物是葡萄糖。
根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件是电化学或光学感应元 件。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件包括对所述分析物有选 择性的膜。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件包括非骨导电材料。本 发明另一方面提供了监控受试者中分析物的方法，包括检测该受试者流经骨骼的血流中的 分析物，以此监控该受试者中的所述分析物。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，检测通过在该受试者的骨骼中植入分 析物感应器来进行。 本发明另一方面提供了控制受试者血糖水平的系统，包括(a)感应元件，被设计 并构造成用于检测流经受试者骨骼的血流中的分析物；和(b)储库(reservoir)，用于给流 经所述受试者骨骼的血流提供至少一种能调节葡萄糖水平的组合物。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件被设计并构造成用于植 入骨组织中。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述储库与连接所述骨组织的端口 / 导管相通，能使液体流过。根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述系统还包括将所 述组合物从储库泵至流经所述骨骼的血液的装置(mechanism)。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述系统还包括驱动所述感应元件和 所述装置的动力源(power source)。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述装置利用蠕动(peristalsis)、推 进剂(propellant)、渗透压(osmotic pressure)、压电(piezoelectric)元件或振荡活塞 (oscillating piston) /方定转涡轮(rotating turbine)。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述感应元件是电化学或光学感应元 件。 根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述储库还包括填充端口 (filling port)。
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根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述储库是体内型(intracorporeal) 或体外型(extracorporeal)。根据本文所述优选实施方式的进一步特征，所述至少一种组 合物是胰岛素和/或胰高血糖素。 本发明通过提供能实时精确监控和控制葡萄糖水平的系统，成功克服目前已知结 构的短处。除非另外指明，本文所用的所有技术术语和科学术语具有本发明所述领域普通 技术人员通常已知的含义。尽管与本文所述类似或等同的方法和物质都可用于实施或测试 本发明，但下文描述了合适的方法和物质。在有冲突的情况下，以本说明书，包括定义，为 准。此外，所提到的物质、方法和实例都只是举例说明，并非限制。


本发明参考附图进行说明，这些附图仅为举例。当具体指明附图细节时，应强调，
这些细节都只为举例，目的是描述本发明的优选实施方案，因为它们被认为对于提供本发
明的原则和概念是最有效和易于被理解的描述。基于此，本申请除了提供基本理解本发明
所必需的结构细节以外，未尝试更详细地显示本发明的结构细节，这些描述以及附图使本
领域技术人员明了本发明的数种形式是如何实施的。在附图中 图la显示骨解剖学(anatomy)。图lb显示髂嵴(iliac crest bone)。 图2a-b是按照本发明的教导构建的、并植入中轴骨(axial skeleton bone)的葡
萄糖连续监控系统。 FIGs. 3a-b是控制受试者血中葡萄糖水平的系统的数种实施方式。 FIGs. 4a-c是家兔给予葡萄糖(dextrose)或胰岛素后，取自静脉或骨髓的血液中
的葡萄糖水平；红线_静脉血，蓝线_骨源血。 优选实施方式详述 本发明涉及分析物监控设备和系统，其能用于连续监控血液分析物水平，并因此
为受监控者提供关于实时分析物水平、分析物水平变化趋势等等的数据。 参考附图和所附说明能更好地理解本发明的原则和操作。 在详细解释至少一个本发明的实施方式时，应理解，本发明不限用于以下说明书 和实施例所述、或附图所示的细节构成和成分安排。本发明能用于其它实施方式，或以各种 方式予以实施或执行。还应理解，本文所用短语和术语都是为了进行说明，不应被理解为限 制。 监控葡萄糖水平是分析物连续监控技术的主要目标。虽然已有很多尝试要制造可 信的葡萄糖连续监控设备，实际情况却是，迄今市场上尚无独立使用的植入型连续监控设 备。 已有的植入型葡萄糖监控仪受植入部位的诸多限制。皮下植入葡萄糖监控仪将造 成植入物被包裹(encapsulation)，同时这类设备却因它们所取样的ISF葡萄糖水平不能 真实反映血液水平而精确度有限。另一方面，与血管相连的葡萄糖监控仪更准确，但将它们 连到静脉等血管上可导致系统性感染，血流扰动(perturbation)，凝结，产生血栓，以及组 织对植入物发生反应。 在实施本发明时，本发明人设计了一种分析物感应器，它直接监控血液分析物水 平、但不受血管相连型分析物感应器的限制。
如本文详述，本发明的设备被设计并构造成用于检测流经骨组织的血流中的 分析物。已知流经骨髓的血流精确实时反映流经全身的血液的测量值[Hurren JS， Burns. 2000Dec ;26(8) :727-30 ;Unimenhofer et al Resuscitation. 1994 Mar ;27 (2): 123-8)以及下文实施例2]。骨相连型分析物感应器使得当以最小血流扰动取血时，分析物 感应器感染、迁移或移动，以及组织对移植物发生反应(包裹)和产生血栓的可能性最小。
因此，本发明 一个方面提供了监控受试者分析物的设备。 本发明的设备包括一或多个感应元件，其被设计并构造成用于检测流经该受试者 骨骼的血流中的分析物。 术语〃 分析物〃 在本文是指，出现在生物流体(如血液)中、并能被监控(如定 量和/或定性监控)的物质或化学成分。分析物可包括天然物质、人工制得的物质、代谢 物、和/或反应产物。优选，本发明设备所监控的分析物是葡萄糖。也可以是其它分析 物，包括但不限于，PH，电解质(electrolyte), C02和02，氨水(ammonia)，丙酮和beta-羟 基-丁酸，乙酰乙酸，乳酸，抗坏血酸，尿酸，多巴胺，去甲肾上腺素(noradrenaline)， 3_甲基酪胺(3MT)，3，4-二羟基苯基乙酸(D0PAC)，高香草酸(Homovanillic acid， HVA)， 5-羟色氨(5HT)，和5-羟基吲哚乙酸(FHIAA)，羧基凝血酶原(acarboxyprothrombin); 酰基肉碱；腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase);腺苷 脱氨酶(adenosine deaminase);清蛋白(albumin);甲胎蛋白；氨基酸谱(profile) (精氨酸(Krebs环)，组氨酸/尿刊酸(urocanic acid)，同型半胱氨酸，苯基丙氨 酸/酪氨酸，色氨酸)；雄甾烯二酮；安替比林(antipyrine);阿拉伯糖醇对映体 (arabinitol enantiomer);精氨酸酶(arginase);苯甲酉先爱康宁(benzoylecgonine) (可卡因(cocaine));生物素酰胺酶(biotinidase);生蝶呤(biopterin) ;c-反应蛋 白；二氧4七碳；肉碱(carnitine) ;camosinase ;CD4 ;血^突铜蓝蛋白(ceruloplasmin); 鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid);氯喹(chloroquine);胆固醇；胆碱酯酶 (cholinesterase);偶联的1_. beta.羟基_胆酸(cholic acid);可的松(Cortisol); 肌酸激酶(creatine kinase);肌酸激酶MM同工酶；环孢菌素(cyclosporins)A ;d-青 霉胺(penicillamine);脱乙基氯喹(de-ethylchloroquine);硫酸脱氢表雄甾酮 (dehydro印iMidroste皿e sulfate) ;DNA (乙酰化物多态性，醇脱氢酶，alpha 1_抗胰蛋 白酶，囊性纤维化(cystic fibrosis), Duchenne/Becker肌肉营养不良，葡萄糖_6_磷酸 脱氢酶，血红蛋白病(hemoglobinopathies), A， S， C， E， D-P皿jab， beta-地中海贫血，乙 肝病毒，HCMV， HIV-1， HTLV-I， Leber遗传性视神经病(hereditary opticneuropathy)， MCAD， RNA， PKU，间日症原虫(Plasmodium vivax)，性分化，21_去氧可的松)；去丁基卣 泛曲林(desbutylhaloftffltrine) ;二氢化蝶啶(dihydropteridine)还原酶；白喉/破 伤风抗毒素；红细胞精氨酸酶；红细胞原卟啉(protoporphyrin);酯酶D;脂肪酸/酰 基甘氨酸；游离 beta. _人绒毛膜促性腺素(human chorionic gonadotropin);游离 红细胞卟啉；游离甲状腺素(FT4);游离三碘甲状腺原氨酸(FT3);富马基乙酰乙酸酶 (fumarylacetoacetase);半乳糖/gal-1-磷酸；半乳糖_1_磷酸尿苷转移酶；庆大霉 素(gentamicin);葡萄糖_6_磷酸脱氢酶；谷胱甘肽(glutathione);谷胱甘肽过氧化 物酶；甘氨胆酸(glycocholic acid);糖基化血红蛋白；卤泛曲林(halofantrine);血 红蛋白变体；氨基己糖苷酶A ;人红细胞羧酸酐酶(carbonicanhydrase) I ;17 alpha-羟基孕酮(progesterone);次黄嘌呤磷酸核糖(hypoxanthine phosphoribosyl)转移酶； 免疫反应性胰蛋白酶；乳酸(lactate);铅；脂蛋白((a)， B/A_i， .beta.);溶菌酶；甲 氟喹(mefloquine);萘替米星(netilmicin);氧；苯巴比妥(phenobarbitone);安替比 林(phenyloin);植烷酸/降植烷酸；孕酮；催乳素(prolactin);氨酰基脯氨酸二肽酶 (prolidase);嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase);奎宁(quinine); 反三碘甲状腺原氨酸(reverse tri-iodothyronine， rT3);石西(selenium);血清胰月旨肪 酶；西梭霉素(sissomicin);生长调节素C ;特异性抗体(腺病毒，抗核抗体，抗-zeta 抗体，虫媒病毒(arbovirus) ， Aujeszky ' s病病毒，登革热病毒(dengue virus)，麦地 那龙线虫(Drac皿culus medinensis)，细茅立棘球绦虫(Echinococcusgra皿/osus)，溶 组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)，肠道病毒(enterovirus)，十二指肠贾第虫 (Giardia duodenalisa)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，乙型肝炎病毒，疱疹病 毒，HIV-I， IgE(特应性疾病)，流感病毒，杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)，莱 姆病(l印tospira)，麻风月思(measles/mumps/rubella)，麻风分枝木干菌(Mycobacterium l印rae)，月市炎支原体(Mycoplasna pneumoniae)，肌红蛋白(Myoglobin)，旋盘尾丝 虫(Onchocercavolvulus)，畐lj流感病毒，恶性症原虫(Plasmodium falcipa進)，脊髓 灰质炎病毒(poliovirus)，绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa), pH，呼吸道合 胞冰毒(respiratory syncytial virus)，立克次氏体(rickettsia)(恙虫病(scrub typhus))，曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)，冈U地弓形虫(Toxoplasma gondii)， 梅毒螺旋体(Tr印enoma pallidium)，克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)/让氏锥虫 (Trypanosoma rangeli)，水痘带状疱疹病毒(vesicular stomatis virus)，班氏吴策 线虫(Wuchereria bancrofti)，黄热病病毒);特异性抗原(乙肝病毒，HIV-I);琥珀酰 丙酮(succinylacetone);磺胺多辛(sulfadoxine);茶碱(theophylline);促甲状腺 素(thyrotropin, TSH);甲状腺素(T4);结合甲状腺素的球蛋白；微量元素；运铁蛋白； UDP-半乳糖-4-表构酶(印imerase);尿素；尿卟啉原I合成酶；维生素A ;白细胞；以及 锌原卟啉。在一些实施方案中，血液或间质液中天然产生的盐，糖(sugar)，蛋白，脂肪， 维生素，和激素也可构成分析物。分析物可以天然存在于生物液体中，如代谢产物，激素， 抗原，抗体等。或者，可将分析物引入体内，如成像用的造影剂(contrast agent)，放射 性同位素，化学制剂，基于荧光碳的合成血(fluorocarbon-based syntheticblood)，或 药物或药用组合物，包括但不限于胰岛素；乙醇；大麻(cannabis)(大麻(marijuana)，大 麻酚(tetrahydroca皿abinol)，大麻(hashish));吸入物( 一氧化氮(nitrous oxide)， 亚硝酸戊酯，丁基亚硝酸酯，含氯烃，烃)；可卡因(快克可卡因(crack cocaine));剌激 物(安非他命(amphetamines),甲基安非他命(methamphetamines)，利他林(Ritalin), 赛洛特(Cylert)，盐酸苯甲吗啉(Preludin)，苄甲苯丙胺(Didrex) ， PreState，邻氯苯 丁胺(Voranil)， Sandrex，苯双甲吗啉(Plegine));抑制药(d印ressant)(巴比妥酸 (barbiturates)，甲喹酮(methaqualone)，安定药(tranquilizer)如安定(Valium)， 利勃龙(Librium)，安宁(Miltown)，去甲羟安定(Serax)，安宁(Equanil)，氯氮卓甲 (Tranxene));致幻剂(啡赛立定(phencyclidine)，麦角酸，墨斯卡灵(mescaline), peyote，赛洛西宾(psilocybin));麻醉药(narcotic)(海洛因，可待因(codeine)，吗啡，阿 片(opium)，杜冷丁 (meperidine), Percocet， Percodan， Tussionex，芬太尼(Fentanyl)，达尔丰(Darvon)，喷他佐辛(Talwin)，地芬诺酯(Lomotil));设计药(芬太尼、杜冷丁、 安非他命、甲基安非他命、以及啡赛立定的类似物，如克斯他司(Ecstasy));同化激素 (anabolic steroid);以及尼古丁 (nicotine)。 本发明的设备可以植入受试者的任何骨骼中。优选的骨骼是盆骨(pelvis)和胸 骨(sternum)，椎体(vertebral bodies)禾口长骨(long bone)。 图la的骨解剖学显示了骨的各个组织区域。图lb是去除了密质(cortex)的髂 嵴，露出由松质骨组成的骨髓。骨髓是天生的动脉-静脉分流器(arterio-ve皿s shunt)， 因此非常适于放置分析物感应器，尤其是连续的实时葡萄糖感应器。 本发明的设备可以部分或全部植入骨骼的任何组织区域，包括骨松质组织、骨膜 组织和骨密质组织。可通过多种用于进入骨组织的方法中的任一种来进行移植，所述方法 包括例如，各种钻孔或切割方法。这样的方法是本领域技术人员熟知的，因此本文并未对这 类方法进行详细描述。 本发明的设备被设计成，当其植入骨组织时，一或多个感应元件被置于骨组织内 部的骨髓内血窦中。这确保一或多个感应元件能采集流经该骨组织的血液，并提供对分析 物的精确的实时监控。 本发明的设备可以是适于骨附着的任何形状和大小。本发明设备的形状和大小很 大程度上取决于，将所述设备部分植入还是全部植入骨中，植入到什么部位，以及所述设备 和控制单元(下文详述)之间联络的类型。通常，所述设备可以是球形，柱形，直角，或直径 /宽度lmm-2. 5cm且长度5mm-5cm的形状。图2a在以下的实施例部分详述，它描述了一种 优选的设备构造。 在将设备部分地植入骨骼的情况中，所述设备的一或多个感应元件被构造成，将 其伸入骨组织中，与骨髓内血窦中的血流接触，同时，装有其它组件如动力源、电路、通讯设 备(如线圈(coil)，天线)等的该设备体能被置于该骨骼周围的软组织中，或能通过适于骨 锚着的附着锚附着在该骨骼表面。适用于本发明设备的骨锚构造包括骨螺丝/板等。软组 织锚着可用本领域已知方法通过缝线(suture)钩锁(st即le)或锚(anchor)来实现。
在本发明设备的部分植入型构造中，一或多个感应元件伸入该骨骼上钻或切出的 小洞/切缝中。这种小洞或切缝的长度足以延伸穿过密质，进入松质细胞。例如，在用于长 骨的设备中，可以打一个5mm-5cm mm长、lmm-2. 5cm直径的洞直通到骨中，用此洞给本发明 设备供给一或多个感应元件。 因部分植入型构造要求在骨上的钻孔/切口最小，这种构造非常适于不能容纳整 个设备的较小骨骼。这类骨骼的例子包括椎体，胸骨等。 本发明还涉及将整个设备都植入骨中的完全植入型构造。在这种构造中，设备整 体被植入骨组织，一或多个感应元件暴露于骨中的血流。本领域已知，机体对于骨中植入的 外来物(如矫形外科植入物)能够很好地耐受，与植入软组织相比，机体产生的反应最小。 因此，完全植入型构造的优势是，设备整体完全被骨组织包围，暴露在外、可能引起组织反 应、导致被包裹、形成生物膜、腐蚀等的部分很少。 如本文所述，本发明的设备包括设计用于检测目标分析物的一或多个感应元件。
这种感应器优选是化学或光学性质的感应器。用于检测分析物的化学感应器通常 是用安培计量的(amperometric)酶促感应器。
典型的安培计酶促感应元件包括非导电外罩(housing)，工作电极(阴极)，参比 电极，反电极(阳极)穿过并被包围在外罩内，从而在外罩的一个部位形成电化学反应表 面，在外罩的另一个部位形成电子连接用具(means)。所述感应元件还包括固着在外罩上、 覆盖电化学反应表面的膜。反电极通常具有比工作电极大的电化学反应表面。操作感应器 时，血样或其一部分与酶(如，在监控葡萄糖的情况下，为葡萄糖氧化酶)接触(直接接触 或通过膜之后接触)。分析物与酶反应形成产物，从而能确定血样中的分析物(如葡萄糖) 水平。 感应元件可以是柱形或薄膜，典型的薄膜电化学感应器见美国专利5，390，671 ; 5， 391， 250 ;5， 482， 473 ;和5， 586， 553。 有三种总体策略可用于对分析物进行电化学感应，它们都采用固相酶催化分析物 氧化。例如，在葡萄糖的例子中，用葡萄糖氧化酶将葡萄糖转化成葡糖醛酸，产生过氧化氢。 第一个检测方案测量氧的消耗；第二个测量酶反应产生的过氧化氢；第三个用可扩散的或 固相的介质将电子从葡萄糖氧化酶传递给电极。 在监控葡萄糖的例子中，本发明的设备可利用能使葡萄糖和氧从一个方向扩散到 感应器的酶区域、但只有氧还能从另一个方向进行扩散的感应器。这种设计有助于消除〃 氧短缺〃 ，这是机体中存在的氧与葡萄糖的低比率。通过氧参与酶反应而改变氧向氧电极 的转运，提供了测定葡萄糖的手段。与葡萄糖氧化酶固定在一起的过氧化氢酶除去过氧化 氢，否则过氧化氢能縮短葡萄糖氧化酶的活性生命。这种感应方法要求设置额外的氧电极 来指示氧的背景浓度。 过氧化氢感应器在阴极电极上测量酶反应产物。过氧化氢感应器的优势之一 是，信号随葡萄糖浓度的增加而增强。但是，过氧化氢的氧化需要有外加电势(即plied potential)，在该外加电势，机体中常见的多种其它物质都发生电氧化，从而有可能造 成干扰。最可能干扰的物质是尿素，抗坏血酸(维生素C)，尿酸盐(urate)，和醋氨酚 (acetaminophen)。半透膜限制这些干扰物通过，因此可以将干扰最小化。酶反应仍需要氧， 但通常假定它是足够的。 利用非可浸出性电化学介质的葡萄糖感应器通过利用除氧以外的物质将电子从 葡萄糖氧化酶传递到电极，而避开了上述氧短缺问题。因为系统中仍有氧，介质必需有效地 与氧竞争电子。过去用二茂铁(ferrocene)做介质，但它不能扩散且有毒性。最近的介质 感应器是〃 有线连接的〃 葡萄糖氧化酶电极，由德克萨斯大学化学工程系(D印artment of Chemical Engineering at theUniversity of Texas at Austin)的Adam Heller及其小
组设计。这种介质不渗漏，因为它与交联的聚合物结合。葡萄糖氧化酶被束缚在带有水凝
胶(hydrogel)的电极上，所述水凝胶由氧化还原聚合物与具有电化学活性、且化学键复合 的锇氧还中心(osmium redox center)构成。为确保长期操作电化学酶促感应器，本发明 的设备可被构造成能用新鲜酶液〃 反复充电(recharging)"的感应器。可将所述酶液泵至 接触骨组织的膜与电极表面之间的薄通路中。用过的酶悬浮液可从系统中冲洗掉，新鲜酶 可通过与所述设备有液体流通的皮肤入口注射。 能影响分析物读取值的精确度的电化学干扰作用可通过两种途径最小化。可将外 加电势设置到足够低，致使除反应产物以外的极少数物质被氧化，或者可使用能限制干扰 物向电极扩散的层结构。在基于氧的酶感应器中，电化学干扰不是大问题，因为酶与电极表面有无孔的疏水层，它允许氧通过但阻止极性分子通过。 在监控葡萄糖的情况下，可在感应元件中应用一种高效葡萄糖感应物，吡咯 并喹啉醌(pyrrolo-quinoline quinone)依赖型葡萄糖脱氢酶(PQQ-GDH)(美国专利 7， 005， 048)以增加感应器精确度。 本发明设备可用的光学感应器包括薄膜(如薄膜水凝胶)上的固相荧光化学复合 物。所述膜是生物相容性聚合物，能允许分析物透过。所述感应系统有两个组分荧光染料 以及能响应分析物的〃 淬灭剂〃 。在缺乏分析物时，淬灭剂与染料结合，阻止荧光，而分析 物与淬灭剂相互作用则导致所述复合物解体，荧光增强。在这种感应器中，荧光通常被转换 成电流，再传送(relay)到监控单元。 葡萄糖的光学监控可利用葡萄糖的荧光性人工受体分子，如通过将荧光染料、蒽 (anthracene)与硼酸结合而制得的化合物，其与葡萄糖的两个羟基发生共价但可逆的结合 (James TD，Sananayake KRAS，Shinkai S.Aglucose-selective molecular fluorescence sensor.Angewandte Chemielnternational Edition in English. 1994 ;33 :2207-2209)。 有了这种受体，发生葡萄糖结合时会出现荧光强度的变化。还可以用NIR光源(Diode/激 光等)以及测量与葡萄糖波动率有关的颜色变化的合适检测剂。 另 一 例有效的荧光技术是 〃 荧光共振能量转移〃 (fluorescence resonanceenergy transfer, FRET)，它依靠的是将激发能量从一个荧光分子(供体)转移 到附近的另一个具有重叠光谱特性的分子(受体)。荧光强度或维持时间的变化都反映 供体与受体之间距离的变化。已有文献描述了体外感应葡萄糖的典型FRET方案，它采用 与近红外荧光分子偶合的葡萄糖结合性凝集素伴刀豆球蛋白A(olosa L， Szmacinski H， Rao G， Lakowicz JR. Lifetime—based sensingof glucose using energy transfer with a long-lifetime donor. Anal Biochem. 1997 ;250 :102-108 ;and Rolinski 0J， Birch DJS， McCartney LJ， Pickup JC. Near—infrared assay for glucose determination. Soc Photo-optical InstrumentationEngineers Proc. 1999 ;3602 :6_14)。 蛋白因结合分析物而出现的构象变化也可以通过附着至该蛋白的构象敏感性荧 光团来感应。分子工程技术已用在这方面来使蛋白进行合理适应，以产生具有更适于感应 的改良功能的新分子。例如，将构象敏感性荧光基团插入变构(allosteric)蛋白如大肠杆 菌的葡萄糖结合蛋白(Marvin JS，Hellinga HW. Engineering biosensors by introducing fluorescent allostericsignal transducers -construction of a novel glucose sensor. J Am Chem Soc. 1998 ;120 :7-11)。此蛋白在结合葡萄糖时经历较大的构象变化，这 种变化可以转换成改造后蛋白的荧光变化。与化学物质如葡萄糖强烈反应以改变构象、并 因此改变荧光反应的分子型感应器(如纳米管(nanotube))也可用于本发明。
包括其它感应机制的其它感应元件构造，包括但不限于，生物化学感应器，基于细 胞的感应器(如US 20020038083)，电催化感应器，光学感应器，压电感应器，热电感应器， 以及声学感应器也可用于本发明的设备中。 例如，本发明的设备中也可采用一种化学感应器，它允许用在有分析物存在时发 生三维改变的可扩增的生物相容性感应器，如聚合物，来选择性识别分析物(参见例如，美 国专利6， 480， 730)。 人工受体分子也可用于监控分析物。最有前景的创建人工受体的技术之一是〃
12分子亥'J印(imprinting)"或〃 可塑性抗体(plastic antibodies)" (Haupt K， Mosbach K.Plastic antibodies-developments and applications. TrendsBiotechnol. 1998 ; 16 : 468-475.)。具有与相关于分析物的模板分子相互作用的化学基团的单体围绕模板聚合， 再除去模板，剩下在形状和结合能力方面特异于分析物的聚合物。 一例葡萄糖监控利用 碱性pH时金属离子复合物与葡萄糖的相互作用，该作用通过结合葡萄糖而释放氢离子 (Chen G，Guan Z， Chen C-T，Fu L， S皿daresan V， Arnold F. A glucose sensing polymer. NatureBiotechnol. 1997 ;15 :354-357)。已制出特异于葡萄糖的多孔聚合物，从而通过质 子的可滴定式释放来测量葡萄糖浓度。 不管感应器是何类型，感应器读取值通常用装备在本发明设备中的回路如L-C回 路来解析。例如，可将感应器与调频(frequency t皿ed)L_C回路结合，所述感应器将生理 条件的变化翻译给该调频L-C回路的感应器(inductor)或电容器(capacitor)。因此，感 应器的变化，无论是化学变化、光学变化或物理变化，都导致L-C回路中发生变化，后者可 定量测定并用于评价分析物浓度。 本发明的设备可包括一个感应区，或多个感应区。每个感应区可用于确定相同或 不同的分析物。同一设备对不同感应器可采用不同装置。 尽管用于检测葡萄糖的感应器构造已在本文举例说明，应理解，对于任何分析物， 通过用经设计能检测所述分析物的感应器(如电极)调整所述系统，都可以用本发明的设 备来检测。例如，氢离子(pH)可利用随氢离子浓度变化而改变输出电压的电极来检测； 激素可经由基于抗体的电极来检测，所述电极参见Cook and Devine (Electroanalysis Volume 10，Issue 16，Pagesl108-1111 ;Feb 1999)， 一氧化氮可用Mizutani等(Chemistry Letters Vol. 29， No. 7 p. 802 2000)描述的电极来检测。 本发明的设备被构造成能与遥控单元进行联络(communicating)，后者可用于控
制植入的设备的功能，驱动该设备，从该设备获得读取值。因此，本发明的设备形成了监控
分析物的系统的一个部分，该系统还包括控制所植入设备的操作的控制单元。 所植入的设备与控制单元之间的联络可通过从所述设备到控制单元的有线连接
来进行；在这样的情况中，可将控制单元植入皮肤以下或机体的伤口。联络也可以是无线
的，下文将详述。 本发明的设备可通过植入的动力源(其可整合在所述设备中)来驱动，或通过远 程控制单元进行远程驱动；目前优选远程驱动和控制所植入的设备。 远程驱动和控制本发明设备的数种构造可用于本发明，关于遥测(telemetry)的 综述请参见美国专利6， 201， 980。 设备与控制单元的传导性结合可通过无线电频率(radiofrequency， RP)信号来
实现。植入的设备可利用与控制单元上的第二线圈传导性连接的第一线圈。 在使用所述系统的过程中，第一线圈与第二线圈邻接，对第二线圈施加高频载波
信号(carrier signal)。该信号与第一线圈联接(即使两线圈没有直接接线也如此)，其
方式非常类似于，施加在变压器(transformer)主线圈(primary winding)的AC信号与该
变压器的次线圈联接。一旦被第一个线圈接受，本发明设备中的电路校正信号，将其转成DC
信号，用后者作为植入设备的操作电源。而且，对载波信号进行的调节提供了将对照信号从 控制单元传送至植入设备的手段。关于RF遥测系统的进一步描述参见美国专利6，667， 725
13和5， 755， 748。 这样一来，在电化学感应元件和经调谐的(tuned) L-C电路的例子中，传至植入设
备中的线圈的信号被转成DC电流，驱动LC电流，后者具有受感应器电极中产生的电流所调
节的频率。这种电流与电极周围分析物的量成比例。 一旦被信号驱动，LC回路将调过频率
的信号传回控制单元。该信号的频率被控制单元解析，以算出分析物浓度。 为驱动和控制本发明植入设备的目的而进行的传导性联接也可通过以下实现磁
(见例如，美国专利6， 963， 779)、声(见例如，美国专利6， 764， 446和7， 024， 248)或光遥测
(见例如，美国专利6， 243， 608和6， 349， 234)。在光学遥测的例子中，皮下接收器可与植入
设备有线连接，作为所述设备和体外控制单元之间的管道。这种接收机可以是近红外光感
应器/发射器，其将所收到的光转成电能，或反之亦然。 在任一种情况下，遥测可以用于控制以及驱动植入的设备。 控制单元可包括用户界面，用于给用户展示所植入设备的感应元件所传送的信 息。这类信息可包括，分析物的血液水平，指定时间段的趋势，以及指示高或低水平分析物 的警报。控制单元可存储与该受试者有关的信息，包括分析物的历史水平，个人动态谱，服 药记录等。控制单元还可包括输入设备，如键盘，以输入可用于设置或校准该系统的信息。
控制单元可以是专用的可穿戴设备，如腕表，或可以整合至已有的用户设备如MP3 播放器，手机等中。使用手机或其它有联络能力的设备(如计算机，PDA)尤其有利，因为它 能将分析物的信息通过联络网络，如手机联络网或计算机联网，进一步传递给第三方。
本系统还可包括植入型设备构造，其包括运送药物的端口 ，或者，本系统的控制单 元可与植入的药物运送泵或储库发生联络。这种联络可通过线路进行，或通过上文概述的 遥测构造进行。 上述感应器可整合到闭合(反馈型)环系统中，该系统可用于，例如，控制糖尿病 的血糖水平。为了实现闭合反馈环以控制血糖，临床能用的系统要求三个组分的协作植入 型胰岛素泵，植入型血糖感应器，以及可植入或不植入的控制单元。 全自动葡萄糖控制系统的模板包括，预防或推迟糖尿病的慢性并发症，降低低血
糖风险，与每天多次自我测试葡萄糖并注射胰岛素相比减少患者的不便和不适。 将胰岛素运送至皮下组织或血管如静脉的植入型胰岛素泵能够在更长时间段令
人满意地控制糖尿病。但是，应用这种植入型泵的闭合环系统受所用葡萄糖感应器的限制，
后者提供的葡萄糖水平读取值不同于实时血糖水平。此外，皮下植入型胰岛素泵还受胰岛
素输注管阻塞引起的并发症的限制。 本发明人认为，利用植入骨骼的葡萄糖感应器(如上述的那些)、并与具有骨植入 端口 /导管的储库联络的系统，能克服现有系统的这些限制。这样的系统可以是闭环系统， 其中来自感应器的信号控制输注泵，或者它可以是开环系统，其包括体外控制单元，该单元 接收感应器的信号，并(由病人/医生)用该信号相应地操作所述泵。
因此，根据本发明另一方面，提供了控制受试者血糖水平的系统。
所述系统包括上述骨植入型感应器单元(在本例中如上述为感应葡萄糖而构造) 和储库，所述储库接收来自葡萄糖感应器的控制信号(闭环)或通过体外控制单元与其联 络(开环)，其被构造成为受试者的骨组织提供调节血糖水平的组合物如胰岛素，胰高血糖 素，及其组合。
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如本文进一步描述的，葡萄糖感应器和储库两者植入后，就象上文就分析物感应 器所述的那样，都与受试者的骨骼(优选骨骼骨(skeletal bone))发生联络。葡萄糖感应 器和储库都优选植入后各自与不同的骨区域或不同的骨联络，因为在同一骨/骨区域进行
感应和输注可导致血糖水平异常。例如，葡萄糖感应器可植入一个髂嵴，储库植入另一个。 植入型储库可以是任何能通过骨输注端口 /导管传递胰岛素和/或其它组合物
(如胰高血糖素)的植入型储库。因此，储库可用导管皮下植入指向骨组织，或者可以植入
骨组织旁，通过端口附着在骨上，从而直接指向骨组织，详见以下实施例2。 在任一种情况下，储库的基本构造包括， 一或多个小室(每一个都容纳组合物)，
与小室相连的输注端口/导管，可控阀，任选还有控制从储库流向端口/导管的液流的泵装置。 输注端口 /导管可如上文针对分析物感应器所描述的那样锚着至骨组织中。为防 止骨向内生长或局部凝血/组织反应，输注端口 /导管可带有上述抗凝组合物或骨生长移 植物涂层。 为了将组合物从储库开始运送，以及通过输注端口 /导管进行运送，泵装置可 利用蠕动，推进，渗透压(如美国专利6，632，217)，压电元件(如美国专利3， 963， 380和 4， 344， 743)，渗透压与振荡活塞/旋转涡轮的组合等等。 可利用泵装置促进受控小室塌陷(collapse)，以便将其中容纳的组合物运送至骨 组织。 小室塌陷可通过机械装置，电动装置，或通过利用两相流体，或含在泵外罩内、紧 邻组合物小室的不漏液空间中的推进物，进行精确调控。所述推进物在病人的生理温度为 液态和气态，理论上可以通过小室/储库的体积变化施加恒定正压(positive, constant pressure),由此以恒速运送组合物。当储库因再次装填而扩展时，推进物被压縮，这种 蒸汽有一部分变成液态，从而给泵补给蒸汽压动力源。另外的泵构造可包括柱塞泵装置 (plunger pumpmechanism)(如Minimed. Medtronic)。 组合物可以为快速推注或慢速输注形式。在任一种情况中，优选通过安置在储库 和端口 /导管之间的阀控制输注。本发明系统可用的、以可变速率运送组合物的阀装置的 一种构造见美国专利20050054988。根据接收到的来自感应器的信号和植入该系统之前的 检查确定的该受试者的有关参数，对输注速率预编程序。 可以将储库构造成能储存组合物(如胰岛素)的液态制剂或干制剂。 因胰岛素和胰高血糖素的液体制剂半衰期短，目前优选被构造成储存干(如冻
干)制剂的储库。具有这种构造的储库可包括，用于将储存的组合物悬浮在液体中再用的
装置。所述液化可通过添加盐水(来自第二个小室)或通过从泵周围收集间质液(ISF)来
实现。或者，可以将储库构造成将干组合物以微粒如PLA/PGA微粒的形式直接运送至骨骼中。 因本发明的系统被用于长期提供血糖改良剂，故所用的储库可能需要定期补充。 因此，储库也可包括能植入皮肤中的填充口 。储库可根据需要用外来针头通过皮肤小口中 的自闭型隔膜进行注射来补充。 如上所述，本系统可以构造成闭环系统或开环系统(或两者都有)。在闭环构造 中，植入的葡萄糖感应器监控血糖水平、并且将葡萄糖读取值(如每小时读取值)定期转发到植入的胰岛素储库。感应器或储库可包括将血糖水平信号转成泵激活信号的处理单元 (processing unit)。这种处理单元可从体外通过联络端口或无线联络模式接驳，类似于上 文中对植入型分析物感应器和控制单元描述的那样。处理单元先由医师根据标准测试测得 的葡萄糖读取值和胰岛素效力进行校准。处理单元的校准可先于或后于植入，还可根据需 要定期重新校准(如一年一次或数次)。 在任何情况下，都对葡萄糖感应器提供的信号进行处理，提供适宜的输注-激活 信号(胰岛素的量，流速等)。 本系统闭环构造的植入和操作在以下的实施例2举例说明。 开环构造需要操作者控制从储库提供组合物。同样地，开环构造还包括用户操作 的体外控制单元，它在功能上非常类似于上文所述分析物感应器的控制单元。这种控制单 元可用于监控血糖水平和周期性改变输注速率/组合物类型。 泵装置的控制和驱动可如上文对感应器所述的那样进行。可将单个控制驱动单元 与感应器和储库一起植入，并对后二者都提供动力和联络，以及对感应器和激活信号进行 处理。 本文中，术语 〃 约 〃 指± 10 % 。 本发明的其它目标，优势，和新特征是本领域技术人员通过检查以下非限制性实 施例能明显看出的。此外，本发明上文描述、并在权利要求中要求保护的本发明各个实施方 案和方面都可以在下列实施例中找到实验支持。
实施例 参考以下实施例，以及上述说明，对本发明进行非限制性举例说明。
实施例1 植入骨植入型电化学葡萄糖感应器 图2a描述了按本发明的教导构造出、并置于受试者骨组织的设备10。设备10包 括外罩20，其内部装有感应元件12，所述元件经电路14与具有遥测能力的动力源单元16 相连。外罩20可用任何生物相容性材料制成，所述材料包括聚合物，陶瓷(ceramics)，合金 等。感应元件12是膜包裹的葡萄糖酶电极。设备10的放置形式使得感应元件12伸入骨 髓24中，并因此暴露给骨髓中的血流。 通过在皮肤上造成切口，将肌肉剥离骨骼，而将设备IO置于骨(如髂嵴)中。接 着用钻头钻得洞26，使之穿过骨膜，骨密质和骨松质层。洞26在感应元件12处的直径略大 于外罩20。然后将设备10的感应元件12部分插入洞26中，经放置将感应元件12暴露给 骨髓组织。再将外罩20通过骨螺钉18锁紧在密质骨22上，给所述单元供电，用标准的实 验室测试法进行血糖分析的测试和校准。校准后，将肌肉和皮肤组织恢复原位而盖住设备 IO，缝合或包扎(st即led)妥当。
实施例2
血糖水平控制系统 图3a-b显示两种按本发明教导制成的葡萄糖水平控制系统的构造。 图3a显示系统50，包括嵌入受试者皮肤的运药设备52，有套管54穿过皮肤56和
骨组织58，插入骨髓60。在泵66的驱动力作用下，套管54将流体从储库62和64导入到骨髓60中。 系统50还包括检测器68，后者包括葡萄糖监控仪70以及用于将血液从骨髓60导 入葡萄糖监控仪70进行葡萄糖水平评估的套管72。感应器组件(assembly)还包括储库 74，其由泵76驱动，通过套管72将肝素运送至骨髓60中。 运药设备52和检测器68可通过有线线路(可植入受试者皮肤以下)联络或通过 收发器80 (transceiver)进行无线联络。系统50在此构造中由电池82 (如锂电池)供电， 也可以考虑其它供电形式，包括电容器和线圈。 系统50如下安置在骨上造成切口，该切口可通入密质骨。根据设备将要插入骨 髓的部分的大小，用标准钻孔机和骨切开术工具切出穿过密质直至骨髓的空间。再用螺钉 锁紧所述设备，使感应元件植入骨髓中，外罩钉在密质骨上。 安置好后，系统50的葡萄糖感应器部件先按照标准血糖测试法校准，然后用注射 器84将储库62、64和74装满，激活系统。从运药设备52的储库62来的胰岛素的流速可 以由受试者按照葡萄糖监控仪70确定的、并在显示器86上显示的血糖水平来确定/调整， 或者，所述水平可以由闭环模式的系统50在运行中自动确定/调整，在这种情况下，系统 50能根据葡萄糖监控仪76的读取值自动调整胰岛素流速。典型的胰岛素运送速率为幼童 (young children) 0. 1单位/hr至成人2-6单位/hr。系统50还优选应用关闭装置和警报 装置，以防止流速超过基于受试者体重、年龄和胰岛素常用量的最佳水平。
运药设备52可以在葡萄糖监控仪70测出血糖水平快速降至低血糖水平时，从储 库64周期性运送胰高血糖素(10-20微克/kg/24hr)或促生长素抑制素(somatostatin) 类似物(3-4mg/kg/日)。此外，为防止套管72堵塞，血液稀释剂/解凝剂如肝素可周期性 地从储库74通过套管72运送。 为维持葡萄糖对照的精确度，系统50优选定期对血糖测试进行校准。
图3b显示系统50的第二种构造，其中运药设备52和检测器68植入皮肤56以 下，锚定在骨组织58之上或之内。在这种构造中，系统50包括体外单元IOO，其有充电器 102给泵和感应器充电(或给与之相连的充电电池充电)，还有显示器86给受试者显示信 息(如葡萄糖水平)。 单元100还可为运药设备52和检测器68提供联络(如其间的对等联络)，以及 对感应器信息进行处理，并给运药设备52发送指令。单元100还可包括能输入信息(如重 量、操作指令等主题信息)的界面(如键盘)。 系统50的另一实施方案可包括图3b所示植入型构造和寻呼机样(pager-like) 设备。检测器和运药设备都如上述置于皮肤以下、连至骨髓。它们各自包括单独的内部充 电电池，因此延长系统的操作时间。寻呼机放置在体外，进行数据处理并控制胰岛素/胰高 血糖素输注速率等。系统50的这种构造的操作与图3a的相似。
实施例3 监控家兔静脉血或骨髓血的葡萄糖水平 尽管已发现对糖尿病人进行严格血糖控制能降低微血管和大血管并发症的风险， 但这也伴随着严重低血糖发作的风险增加。因此，糖尿病治疗的最终目标是开发能连续感 应葡萄糖并维持正常血糖水平的自治系统(人工胰腺)，从而模拟胰岛beta细胞的生理功 能，将患者从需要持续计算每日胰岛素和碳水化合物的状态中解放出来。
进行一项研究，来比较健康动物和糖尿病动物骨髓葡萄糖与血糖的基线水平和胰 岛素或葡萄糖治疗后的水平。 8只成年雌兔(2kg/只)的血糖水平通过静脉输注50%葡萄糖和2IU胰岛素来操 控，然后测量这些家兔的静脉(IV)血和骨(10)血的葡萄糖水平(图4a)。全部8只家兔都 经历以下阶段 (i)第一阶段-测量约10-30分钟的稳态葡萄糖水平(每5-10分钟取一次样) (ii)第二阶段_输注50%葡萄糖 (iii)第三阶段-输注2IU胰岛素(3-5小时内) 同时从静脉和骨髓取样，以便将这两个部位的血液葡萄糖水平关联起来。 如图4a明示，骨髓血与静脉血的葡萄糖水平变化轨迹非常吻合，关联率非常高
(+_4%偏差)。 静脉血和骨髓血的葡萄糖水平在骨髓输注胰岛素(图4b)和静脉输注胰岛素(图 4c)的两只家兔中进行比较。响应于骨髓运送胰岛素的葡萄糖水平与响应于静脉运送胰岛 素的水平相当(都在5-10分钟内降低葡萄糖水平)。 这些结果清楚表明，包括感应骨血葡萄糖及向骨血运送胰岛素的系统能有效维持 正常的葡萄糖水平，并因此可用在闭环或开环构造中以治疗糖尿病。 应理解，本发明为清楚起见而在不同实施方式中描述的一些特征也可以总合在单 独一个实施方式中。相反，本发明为简短起见而在单个实施方式中描述的多个特征也可以 分开或进行任何适宜的次级组合(subcombination)。 本发明结合其具体实施方式
进行了描述，但显然多种备选方案、改良方案和变化 方案对于本领域技术人员而言是明显的。因此，本发明包括所有这类落在权利要求的精神 和保护范围内的备选方案、改良方案和变化方案。说明书中提及的所有出版物，专利和专利 申请都全文引入本文做参考，就如同单独的每一篇出版物，专利和专利申请都被单独而具 体地表明是引入本文做参考一样。此外，本申请引用或指明(identification)任何参考文 献，都不应被理解为，承认所述参考文献是本发明之前的现有技术。
权利要求
一种用于监控受试者中分析物的设备，包括感应元件，该感应元件被设计并构造成用于检测该受试者流经骨骼的血流中的分析物。
2. 权利要求l的设备，其中所述感应元件被设计并构造成用于植入骨组织中。
3. 权利要求2的设备，其中所述感应元件被设计并构造成用于植入所述骨的松质组织中。
4. 权利要求l的设备，还包括驱动该感应元件的动力源。
5. 权利要求l的设备，还包括远程驱动该感应元件的电路。
6. 权利要求l的设备，其中所述分析物选自尿素，氨水，氢离子，矿物质，酶和药物。
7. 权利要求l的设备，其中所述分析物是葡萄糖。
8. 权利要求l的设备，其中所述感应元件是电化学、生物学或光学的感应元件。
9. 权利要求l的设备，其中所述感应元件包括能选择所述分析物的膜。
10. —种用于监控受试者中分析物的系统，包含设备和控制单元，所述设备包括被设计 并构造成用于检测该受试者流经骨骼的血流中的分析物的感应元件，所述控制单元用于控 制所述设备。
11. 权利要求10的系统，其中所述感应元件被设计并构造成用于植入骨组织中。
12. 权利要求ll的系统，其中所述感应元件被设计并构造成用于植入所述骨的松质组 织中。
13. 权利要求10的系统，其中所述设备和所述控制单元都被设计成用于无线联络。
14. 权利要求13的系统，其中所述无线联络通过磁能、电磁能或声能传递(mediated)。
15. 权利要求10的系统，其中所述设备与所述控制单元有线连接。
16. 权利要求10的系统，其中所述设备包括电源(power su卯ly)。
17. 权利要求10的系统，其中所述设备包括感应线圈(induction coil)。
18. 权利要求16的系统，其中所述设备包括电池。
19. 权利要求10的系统，其中所述分析物选自尿素，氨水，氢离子，矿物质，酶和药物。
20. 权利要求IO的系统，其中所述分析物是葡萄糖。
21. 权利要求10的系统，其中所述感应元件是电化学、生物学或光学的感应元件。
22. 权利要求的IO系统，其中所述感应元件包括能选择所述分析物的膜。
23. 监控受试者中分析物的方法，包括检测流经该受试者骨组织的血流中的分析物，从 而监控该受试者中的该分析物。
24. 权利要求23的方法，其中所述检测通过在该受试者的骨骼中植入该分析物的感应 元件来进行。
25. 权利要求23的方法，其中所述分析物是葡萄糖，所述感应器是葡萄糖感应器。
26. 权利要求23的方法，其中所述感应器植入并接触流经该骨骼的血流。
27. 权利要求23的方法，其中所述骨骼选自髂嵴，中轴骨和肋骨(ribcage bone)。
28. —种控制受试者中血糖水平的系统，包括(a) 感应元件，被设计并构造成用于检测该受试者流经骨骼的血流中的分析物；禾口(b) 储库，给流经该受试者所述骨骼的血流提供至少一种能改变葡萄糖水平的组合物。
29. 权利要求28的系统，其中所述感应元件被设计并构造成用于植入骨组织中。
30. 权利要求29的系统，其中所述储库与连接所述骨骼组织的端口/导管有流体连通。
31. 权利要求28的系统，还包括将所述组合物从所述储库泵至流经所述骨骼的血流的 装置(mechanism)。
32. 权利要求31的系统，还包括驱动该感应元件和该装置的动力源(power source)。
33. 权利要求32的系统，其中所述装置利用蠕动，推进剂，渗透压，压电元件，或者振荡活塞/旋转涡轮。
34. 权利要求28的系统，其中所述感应元件是电化学、生物学或光学的感应元件。
35. 权利要求28的系统，其中所述储库还包括填充端口。
36. 权利要求28的系统，其中所述至少一种组合物是胰岛素或胰高血糖素。
全文摘要
本发明提供了用于在受试者中监控分析物和用于控制分析物的血液水平的设备和系统。所述设备和系统包括感应元件，其被设计并构造成用于检测该受试者流经骨骼的血流中的分析物。
文档编号A61B5/05GK101715317SQ200880021305
公开日2010年5月26日 申请日期2008年4月9日 优先权日2007年4月19日
发明者莫舍·菲利普, 莫里斯·拉斯特 申请人:C.G.M.3有限公司