用于疾病免疫干预的单价和多价合成多糖抗原的制作方法

专利名称：：用于疾病免疫干预的单价和多价合成多糖抗原的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于疾病免疫干预的单价和多价合成多糖抗原。更特别地，和抑制。
背景技术：
：树突细胞(DCs)在不成熟状态(iDC)时几乎都位于外周组织，从而使它们能够吞噬抗原，从抗原产生肽表位，并将表位装载到由主要组织相容性复合体(MHC)编码的分子的识别缝隙内。对抗原的吸收和加工能导致树突细胞的成熟，从而导致其失去摄入和加工抗原、在其表面呈递加工过的抗原的能力，其特征在于增加表面MHCII类分子和共刺激分子(如CD80和CD86)的表达(Chakraborty等人(2000)Clin.Immunol.94:88-98)。树突细胞成熟的起始是由出现在树突细胞上的toll样受体(TLRs)刺激引起的。Toll样受体识别具有高度保守的结构基序的抗原，例如病原体相关的分子模式(PAMPs;Medzhitov(2001)Nat.Rev.Immunol.135-145)，包括脂多糖(LPS)、肽聚糖和脂肽，以及鞭毛蛋白、细菌DNA和病毒双链RNA。成熟的树突细胞是T细胞有效的刺激物，并且用它们的多触角(树突的)形状，通过负载表位的MHC分子与大量的T细胞进行细胞与细胞间接触(Banchereau等人(200t))Annu.Rev.Immunol.l8:767-811)。然后，活化的CD4+T辅助(Th)细胞能将趋化因子和细胞因子信号传送到其他的树突细胞，^吏它们能活化幼稚的CD8+T细胞，并将这些细胞转化为抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。活化的Th细胞与B细胞相互作用，为这些B细胞提供控制分化、克隆扩增的分子信号，以及确定在产生获得性免疫体液应答中由B细胞分泌的抗体同种型。树突细胞活化T细胞的能力与它们的MHC和共刺激标记物(如CD80和CD86)的组成型表ii^目关(Banchereau等人(2000)Annu.Rev.Immunol.18:767-811)。如果这些分子在树突细胞表面的量减少或缺失，树突细胞就不能参与与T细胞的刺激性同源相互作用。不成熟的树突细胞通过诱导人T调节(Treg)细胞的分化而促进外周耐受性(Jonuleit等人(2000)J.Exp.Med.192:1213-1222)，所述Treg细胞在体内和体外展示调节功能。活化的Treg细胞也已经表现出能通过自分泌或在效应T细胞中的诱导而引起抗炎细胞因子IL曙IO的产生(Dieckmann等人(2002)J.Exp.Med.196:247-253)。IL-10属于II型细胞因子，它具有强烈的抗炎症活性，下调T效应细胞(Morel等人(2002)Immunol.106:229-236)、树突细胞(Martin等人(2003)Immunity18:155-167)和其他抗原递呈细胞(Williams等人(2002)J.Leuko.BioL72:800-809)的炎症反应。IL-10能下调未经限制的炎症反应，否贝'J这才羊的炎症反应可能对宿主有害(Moore等人(2001)Annu.Rev.Immunol.19:683-765)。接种疫苗和免疫治疗策略是直接对这种复杂设计的一系列细胞相互作用的外部处理。当前的疫苗才支术针对给定的CTL表位的强CD8+T细胞反应和针对给定的表位的抗体反应的产生都需要强的Th反应的产生。因此给予至少一种含抗原性表位的T辅助细胞是非常需要的(Vitello等人J.Clin.Invest(1995)95:341;Livingston等人(1997)J.Immunol.159:1383)。为了避免在个体对特定抗原的免疫应答中出现大的遗传变异，通常将抗原与有多种Th表位的大的蛋白质(如匙孔血蓝蛋白，KLH)—起给药。另外，含有非种系选择性或者允许性Th表位的肽与抗原一起给药。含有非种系选择性或者允许性Th表位的肽被递呈到多数MHCII类单元型分子上，从而在大多数人群中诱导强的CD4+Th反应。非种系选择性或者允许性T辅助表位包括破伤风类毒素肽、恶性疾原虫(Plasmodiumfalciparum)pfd27、乳酸脱氩酶肽和HIV的gpl20。免疫治疗和接种疫苗对预防和治疗很多紊乱(如某些感染性疾病或癌症)是很吸引人的方法。但是这样治疗的成功通常受免疫治疗方案内在的几个缺点的限制。最常见的是选择出来的CTL表位的弱免疫原性。代表T细胞免疫原的合成肽在单独递送时只能引起弱的免疫反应。因而，它们作为疫苗或免疫治疗制品不是有效的。含有CTL表位的全长蛋白质不能有效地进入MHCI类分子的加工途径。另夕卜，CTL表位也是HLA限制的，因而在人群中很大程度的MHCI类分子的多态性意味着以CTL表位为^出的疫苗不能在人群中提供针对所有基因型的广泛保护。此外，由于病原体/肿瘤的异质性，需要多种抗原有效消灭目标微生物或肿瘤细胞。增加免疫反应的标准方法是使用佐剂，如从免疫原中分离到的完全弗氏佐剂(CFA)。但是很多有效的佐剂，包括完全弗氏佐剂，在对人使用时毒性太大。一些佐剂由于非常差的可溶性，需要在给药前立即与免疫原进行配制。在被批准用于人的很少的几种佐剂中，明矾就是这种佐剂的例子。近来，某些微生物天然产品已经表现出在免疫调节中非常有用，特别是作为佐剂使用，并为开发新的疫苗技术打下良好的基础(Kensil,MethodsMol.Med.(2000)42:259)。促炎症反应微生物抗原，如来自革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)和来自革兰氏阴性细菌和阳性细菌的细菌细胞壁糖肽(也称作胞壁质或肽聚糖(PGN))都是有效的免疫调节剂。例如，来自天然来源的高分子量的细菌肽聚糖公知为有效的炎症物质，并很久就用来在实验动物中诱导关节炎(Wahletal.(1986)J.Exp.Med.165:884)。很多微生物抗原，包括肽聚糖，被认为通过活化一种或更多的哺乳动物TLR而发挥促炎症效应。结合和活化TLR能引发细胞内的信号级M应，从而i秀导转录因子NF-kB，NF-kB又刺激编码促炎症介质(如趋化因子和某些细胞因子)的基因的表达。TLR2的第二种天然产物配体是来自支原体的巨噬细胞活化性脂肽2(MALP-2)的脂类组分(Mulradt等人(2002)J.Exp.Med.185:1951)。Pam3Cys是MALP-2的合成形式，当它缀合合适的表位时，已经表现出能促进针对流感病毒感染细月包的病毒特异性的CTL反应(Deres等人(1989)Nature342:561)，和刺激产生针对口蹄疫的保护性抗体(Weismuller等人(1989)Vaccine7:29;美国专利号6,024,964)。MALP-2的另一种合成形式Pam2Cys已经共价附着到多种抗原肽表位，并且这些单价的基于表位的疫苗/治疗剂在动物才莫型中显示出细胞(细胞毒性T细胞)或体液(抗体介导的)免疫反应(Jackson等人(2004)PNAS101:16440;WO2003/014956和WO2003/014957)。单价的基于表位的疫苗/治疗剂策略已经吸引这相当多的关注，特别是在癌症化学治疗领域。例如热休克蛋白质-肽的缀合物(WO2004/071457;WO2004/091493)、糖类-载体蛋白质缀合物(Slovin等人(1999)PNAS96:5710)和Pam2Cys-肽缀合物(WO2004/014956;WO2004/14957)已经用来引发针对特异抗原的细胞或体液免疫反应。但是，考虑到肿瘤抗原的异质性和针对任何一个给定的抗原表位的人免疫反应的异质性，需要多价疫苗以产生一致的临床成功。例如Pneumovax23(MerckandCo.)包括来自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的23种不同血清型的表位，并能针对链球菌侵染提供广泛的、全身性的免疫性。抑制性反应并不是TLR2的所有配体都能起始促炎症的细胞内信号级联反应。例如，已经表明对TLR2特异的小鼠抗人的阻断性抗体能被TLR2内化，并掺入MHCII类分子加工途径中，但是没有发现树突细胞成熟，共刺激分子CD80和CD86的上调，或MHCII类分子的上调或促炎症介质的诱导(Schejetne等人(2003)J.Immunol.171:32)。WO2003/070761乂>开热休克蛋白质60的命名为p277的特异性片段，其能结合TLR2，并导致抗炎症反应。将P277缀合到对细胞介导的自身免疫疾病特异的抗原表位上能导致抗原特异性的抗炎双功能分子(TLR2配体16-表位)。但是每一种双功能分子只局限于来自目的炎症或自身免疫疾病状态的一个表位。WO2003/075593描述了与能诱导NF-kB产生的天然的细菌肽聚糖相比，不能通过TLR2诱导NF-kB的一种完全合成的细菌肽聚糖。合成肽聚糖的结构与天然肽聚糖的结构类似，但是象前面讨论的P277和阻断性抗体一样，合成肽聚糖能结合TLR2但不通过TLR2刺激。在体内合成肽聚糖都能抑制腹膜脓肿的形成、手术后粘连形成和candinDTH反应。而且，这些作者通过阵列分析指出，用合成的肽聚糖处理能上调抗炎介质IL-10和IL-19而不上调刺激性细胞因子和趋化因子。依据这些结果，WO2003/075593中合成的肽聚糖是促炎症效应T细胞的一般性抑制剂。IL-10在很多炎症动物模型中已经表现出是有效的，如炎性肠病(IBD)、克隆病、类风湿性关节炎、自身免疫糖尿病和过敏性疾病(Madsen(2002)Gastroenterol.123:2140-2144;Barnes(2001)Curr.Opin.AllergyClin.Immunol.1:555-560;Bremeanu等人(2001)Int.Rev.Immunol.20:301-331;St.Clair(2000)Curr.Dir.Autoimmun.2:126-149)。但是用重组的IL-10治疗炎性肠病的临床试验遇到混合的结果。对重复性高剂量方案的需要以及一些得到的毒性阻碍了这些努力的成功。仍然需要能在促炎症和抑制性背景中以安全、有效的方式调节免疫反应的治疗性分子。这些额外的分子能促进为疾病预防和治疗开发更有效的免疫治疗策略。发明概述本发明涉及用于疾病免疫干预的单价和多价合成多肽抗原(SPAs)。更特别地，本发明涉及用单价和多价合成多糖抗原对免疫反应的抗原特异性刺激和抑制。本发明提供促炎症的合成多糖抗原(SPA)，其包含耙定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，其上各自共价附着第一表位和第二表位；包含一个或多个一般的T辅助表位的第一表位，包含一个或多个目标表位的第二表位；第一和第二表位每种以一个或多个拷贝存在于SPA内，其中，每个目标表位是肽序列或糖类部分，并且其中每一个目标表位是CD8+T细胞或B细胞的免疫原，或其可药用盐。促炎症的SPA或其可药用盐可以包括在SPA内一个或多个拷贝的单种目标表位。本发明也涉及提供如刚才描述的促炎症SPA,其选自和其可药用盐，其中，W是SPA中单体单位的总数，并且是在从约IO到约375之间的整数;R独立地选自H或低级烷基；x是SPA中未取代的重复单位(UR)的摩尔份数；yn是SPA中第n种Th表位重复单位(ThR)的摩尔份数；z是SPA中目标表位重复单位(TR)的摩尔份数；ynz是SPA中第n种组合Th表位/目标表位重复单位(Th/TR)的摩尔份数；假如存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽(STEMPEPTIDE)是独立选择的，包括约2个到约5个氨基酸，其中氨基酸独立地结合在a或y氛基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头(LINKER)l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CH2-、-CHR-、=CH-，和三CH-、-O-、-NH-、-NR—、一S-、—SO—，和一SO广；间隔基(SPACER)l是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；间隔基2的长度为0到约10个氨基酸；目标表位是作为CD8+T细胞或B细胞免疫原的肽序列或糖类部分；以及(Th表位、是第n种不同的Th表位，每一个Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。本发明中的促炎症SPA或其可药用盐可以备选包含一种以上的目标表位，其在SPA内以一个或多个拷贝存在。本发明还提供如刚才所述的促炎症SPA，其选自19PHHO.LNHAc、HC\NHAcy0.**HO—<^V-O—',0VlHAc(00—o--0、ONHAc\ohr'OHHO>HAc-o-扁.0、隨'，，一ohn命肽oen(Th表位)和n(目标表位)是独立的hn'命肽。=<oG/丫接头'终止子ONHAc/WOHR,HN主>肽~1。=<、oe接头i接头2o接头2(化表位>。-间，基入》^~间？基-(目标表位>n0(Th表位)H可，基"\々间？基.(目标表位>1o和其可药用盐，其中，W是SPA中单体单位的总数，并且是在从约10到约375之间的整数；R独立地选自H或低级烷基；x是SPA中未取代的重复单位(UR)的摩尔份数；yn是SPA中第n种Th表位重复单位(ThR)的摩尔份数；zn是SPA中第n种目标表位重复单位(TR)的摩尔份数；ynZn是SPA中第n/n种组合Th表位/目标表位重复单位(Th/TR)的摩尔份数；假如存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主千肽(STEMPEPTIDE)是独立选择的，包括约2个到约5个氨基酸，其中氨基酸独立地结合在a或y氛基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头(LINKER)l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CHr、—CHR-、=CH—，和三CH-、-O-、一NH-、一NR-、—S-、-SO-，和-SO广；间隔基(SPACER)l是长度为约1个到约10个氛基酸的肽；间隔基2的长度为0到约10个氨基酸；(目标表位)是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是作为CD8+T细胞或B细胞免疫原的肽序列或糖类部分；以及(Th表位、是第n种不同的Th表位，每一种Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。前面描述的促炎症SPA可以包括约2种到约180种目标表位和约1个到约180种Th辅助表位，每种表位以一个或多个拷贝存在。本发明提供抑制性的合成多糖抗原(SPA)，包括靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，其上共价附着一种或多种目标表位，每种表位以一个或多个拷贝出现在SPA中，其中每种目标表位是肽序列或糖类部分。或其可药用盐。抑制性SPA或其可药用盐可以包括一种目标表位，每一种表位以一个或多个拷贝存在于SPA内。本发明也提供刚才描述的抑制性SPA，它是下面的SPA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其可药用盐，其中，W是SPA中单体单位的总数,并且是在从约10到约375之间的整数；R独立地选自H或低级烷基；x是SPA中未取代的重复单位(UR)的摩尔份数；z是SPA中目标表位重复单位(TR)的摩尔份数；假如没有侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽(STEMPEPTIDE)是独立选择的，包括约2个到约5个氨基酸，其中M酸独立地结合在a或Y氣基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头(LINKER)l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CH2-、-CHR-、=CH—，和三CH-、-O-、-NH-、一NR-、一S—、一SO—，和—SO广；间隔基(SPACER)l是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；目标表位是肽序列或糖类部分。本发明中的抑制性SPA或其可药用盐可以备选包含一种以上的目标表位，每一种表位以一个或多个拷贝存在于SPA内。本发明也提供刚才描述的抑制性SPA,它是下面的SPAHO—NHAc，基-(a标表位)n或其可药用盐，其中，W是SPA中单体单位的总数，并且是在从约10到约375之间的整数；R独立地选自H或低级垸基；x是SPA中未取代的重复单位(UR)的摩尔份数；zn是SPA中第n种目标表位重复单位(TR)的摩尔份数；假如没有侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽(STEMPEPTIDE)是独立选择的，包括约2个到约5个氨基酸，其中M酸独立地结合在a或Y氣基、结合在oc或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头(LINKER)l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CH广、-CHR-、=CH-，和三CH-、—O-、一NH-、一NR-、一S-、-SO-，和—SO广；间隔基(SPACER)l是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；(目标表位、是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是肽序列或糖类部分。前面描述的抑制性SPA可以包括约2个到约180个目标表位，每种表位有一个或多个拷贝。本发明还提供合成的多糖抗原，其中该SPA是聚合物，包含序列x4-mo—]『x2o、M、-、rOH其中，X1和X2独立地是H或终止子；W代表聚合物中单体单位(MO)的数目，并且可以是在约2到约375之间的整数；每一个MO是选自未取代的重复单位(UR)、一个或多种Th表位重复单位(ThR)、一个或多种目标表位重复单位(TR)、一个或多种组合的Th/目标表位重复单位(Th/TR)和其组合的单体单位，或其可药用盐。刚才描述的SPA可以是无规共聚物、嵌段共聚物或交替共聚物。本发明也提供如前述SPA或其可药用盐，其中SPA是促炎症合成多糖抗原，包括第一表位和第二表位共价附着在其上的靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分；包括一个或多个一般的T辅助表位的第一表位，包括一个或多个目标表位的第二表位，且第一和第二表位在SPA内以一个或多个拷贝存在，其中每一个目标表位是肽序列或糖类部分，其中每一个目标表位是CD8+T细胞或B细胞的免疫原，或其可药用盐。本发明也提供如前述的合成多糖抗原或其可药用盐，其中SPA是抑制性的合成多糖抗原，包括一个或多个目标表位共价附着在其上的靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，每一种表位在SPA内以一个或多个拷贝存在，其中每一个目标表位是肽序列或糖类部分。本发明还提供包括约10到约375个单体单位的促炎症合成多糖抗原(SPA)，单体单位独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R独立地选自H或低级烷基；假如存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽(STEMPEPTIDE)是独立选择的，包括约2个到约5个氨基酸，其中氨基酸独立地结合在a或Y羧基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头(LINKER)l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CH2-、-CHR-、=CH-，和三CH-、-O-、-NH-、-NR-、一S-、一SO-，和—SO广；间隔基(SPACER)l是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；间隔基2的长度为0到约10个氨基酸；(目标表位)n是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是作为CD8+T细胞或B细胞免疫原的肽序列或糖类部分；(Th表位)n是第n种不同的Th表位，每一个Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。本发明也提供包括约10个到375个单体单位的促炎症合成多糖抗原(SPA),单体单位独立地选自和其可药用盐，其中R独立地选自H或低级烷基；假如存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽(STEMPEPTIDE)是独立选择的，包括约2个到约5个氨基酸，其中氛基酸独立地结合在a或y羧基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头(LINKER)l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-ch2-、-CHR-、-CH-，和三CH-、-O-、-NH-、—NR-、一S-、—SO—,和一s02-；间隔基(SPACER)l是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；间隔基2的长度为0到约10个M酸；(目标表位)n是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是作为CD8+T细胞或B细胞免疫原的肽序列或糖类部分；(Th表位)n是第n种不同的Th表位，每一个Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。本发明还提供包括约10到约375个单体单位的抑制性合成多糖抗原(SPA)，单体单位独立地选自O和其可药用盐，其中R独立地选自H或低级烷基；假如不存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽(STEMPEPTIDE)是独立选择的，包括约2个到约5个氨基酸，其中氮基酸独立地结合在a或Y羧基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头(LINKER)l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CH广、-CHR-、=CH-，和三CH-、-O-、-NH-、一NR-、一S-、—SO—，和-SO广；间隔基(SPACER)l是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；(目标表位)n是第n种不同的目标表位，每种目标表位独立地选择并且是肽序列或糖类部分。本发明也提供药物组合物，其包括在本发明中描述的任一种合成多糖，或其可药用盐，以及可药用的稀释剂、赋形剂或载体。本发明也提供本发明中任一种合成多糖抗原或其可药用盐作为药物的用途。本发明还提供在本发明中描述的任一种合成多糖的任一种化合物，或其可药用盐用于制备用来预防或治疗对免疫调节剂治疗敏感的疾病或病症的药物的用途。本发明还提供治疗或预防对免疫调节剂治疗敏感的疾病或病症的方法，包括对需要其的患者施用有效量的本发明的任一种合成多糖或其可药用盐。本发明也提供在哺乳动物中诱导免疫反应的方法，包括用本发明中描述的任一种合成多糖或其可药用盐的有效量对哺乳动物给药。本发明中的单价和多价合成多糖抗原能在单一分子实体内递送一种表位或多种表位的多个拷贝，每一种表位有多个拷贝。设计的这些新分子能以合理的直接、抗原特异性的方式提供促炎症或抗炎症治疗。用，诱导抗原特异性的炎症反应，从而治疗炎症反应在治疗上是有益的疾病状态或条件，例如在抗孩i:生物、抗病毒的或抗癌治疗中。本发明中抑制性的单价和多价合成多糖抗原可以在人类和其他哺乳动物中使用，从而治疗促炎症免疫反应的抑制在治疗上是有益的疾病状态，例如在治疗如胰岛素依赖性糖尿病、红斑狼掩、多发性硬化和移植排斥的自身免疫疾病中。利用个体的免疫系统选择性地产生内源性细胞因子和趋化因子可以提供更好的免疫治疗的途径。内源性的细胞因子和趋化因子的表达可通过宿主在完全的免疫系统内调节，这种表达可以提供合适的背景达到功效而不需要重复给药或细胞因子或趋化因子毒性的问题。而且，细胞群选择性的增加可以证明是这样的有效细胞因子/趋化因子的理想的递送系统。免疫细胞所有组成成分中内在的是能够在体内运输到炎症部位。这种治疗方法避免了与用有效的细胞因子/趋化因子全身给药相关的问题，并能更好地模拟这种免疫介质的天然的局部作用。此发明概述不必须描述本发明的所有特征。附图简述参考下面对附图的描述，本发明的这些以及其他特征将变得更加显而易见，其中图1是T调节细胞假说的示意图。图2是当炎性化合物、树突细胞和T细胞间相互作用导致炎症或获得性免疫时出现的事件的示意图。图3显示了本发明中的促炎症单价合成多糖抗原(monoSPA)。图4显示了本发明中的促炎症单价合成多糖抗原。图5显示了本发明中的促炎症多价合成多糖抗原(polySPA)。图6显示了本发明中的促炎症多价合成多糖抗原。图7显示了本发明中的抑制性单价合成多糖抗原。图8显示了本发明中的抑制性多价合成多糖抗原。在图1到8中，方框表示合成多糖抗原的TLR2结合结构域。并且每一类型的单体单位的摩尔份数用下标表示(x、yn、Zn或yn&)。摩尔份数0.6表示给定的单体单位在合成多糖抗原中以60%的重复单位存在。未取代的重复单位(UR)的摩尔份数的名称为x(图7和8);例如如果x-0.4，那么未取代的重复单位在合成多糖抗原中以40%的单体单位存在。Th表位重复单位(ThR)种类的摩尔份数的名称为yn;例如，如果yn=0.15，那么ThR的第n个不同种类在合成多糖抗原中以15%的单体单位存在。目标表位重复单位(TR)种类的摩尔份数名称为zn;例如如果z^0.20，那么TR的第n个不同种类在合成多糖抗原中以20%的单体单位存在。组合的Th/目标表位重复单位(Th/TR)种类的摩尔份数名称为ynzn,例如如果ynzn=0.17,那么Th/TR的第n个不同种类在合成多糖抗原中以17%的单体单位存在。在单价合成多糖抗原的情况中，TR的摩尔份数名称可以是21或z(见图3和7);类似地，在单价合成多糖抗原中Th/TR种类的摩尔份数可以是ynZi或yw(见图4)。本领域的技术人员将认识到摩尔份数的总和必须等于1.00，即x+y+yi+y2+…+yn+z+Zi+z2+…+zn，(作为可能的情况)的总和=1.00。由于各种重复单位的酶促聚合的速率对于替换变化很少(如果变化)，所以，UR、ThR、TR和/或Th/TR根据它们各自在组合物中的摩尔份数沿着聚合物的糖类轴均匀地分布。注意，由于共聚合物形成的随机属性，UR、ThR、TR和/或Th/TR在多糖内可以以任何顺序存在。W是SPA聚合物中单体单位的总数。数字W可以在10和375之间，并且更通常地描述为位于约130到约180之间的分布中心。详细描述定义如在这里使用的，除非另有说明，下面的术语有下面的含义"Ac"指CH3C(0)画。"烷基"指直链或支链的脂肪族烃基，在其链上有约1个到约20个碳原子，或这之间的任何数目；例如烃基可以有约l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，或在这里定义的任何两个数量确定的范围内的任何数量的碳原子。在非限制性例子中，烷基可以在链内有约1个到约12个碳原子，或可以是低级烷基。支链的指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到线性烷基链。"低级烷基"指在直链或支链中有约1个到约5个碳原子的烃基，或在这之间的任何数量；例如低级烷基可以有l、2、3、4或5个碳原子。"氨基酸"指选自天然和非天然氩基酸的氨基酸。M酸也包括在a-碳原子上有L-或D-立体化学结构的氨基酸；在特定的非限制性实例中，氨基酸是那些具有a-氨基的氨基酸。天然的氨基酸能被分为下列四组(1)酸性氨基酸(带负电荷)，如天冬氨酸和谷氨酸；(2)碱性氨基酸(带正电荷)，如精氨酸、组氨酸和赖氨酸；(3)中性极性氨基酸，如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨^/胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺；和(4)中性非极性氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和曱硫氨酸。"非天然氨基酸"指没有其核酸密码子的氨基酸，这些氨基酸也可是中性的或是带正电荷或负电荷的。非天然氨基酸的非限制性实例包括前面指出的天然a氨基酸的D-型异构体；Aib(氨基丁酸)、pAib(3-氨基异丁酸)、Nva(正缬氨酸)、p-丙氨酸、Aad(2-氨基己二酸)、pAad(3画氨基己二酸)、Abu(2國氨基丁酸)、Gaba(氨基丁酸)、Acp(6國氨基己酸)、Dbu(2，4-二氨基丁酸)、a-ij^庚二酸、TMSA(三曱基曱硅烷基丙氨酸)、alle(别异亮氨酸)、Nle(正亮氨酸)、叔-Leu、Cit(瓜氨酸)、鸟氨酸、Dpm(2，2，-二氨基庚二酸)、Dpr(2,3画二^J^丙酸)、a-或P國Nal、Cha(环己基-丙氨酸)、羟脯氨酸、Sar(肌氨酸)等等；环状氨基酸；]\3-烷基化氩基酸如MeGly(Na-甲基甘氨酸)、EtGly(Na-乙基甘氨酸)和EtAsn(Na-乙基天门冬酰胺)；以及a-碳原子携带两个侧链取代基的氨基酸。文中使用的天然和非天然氨基酸及其残基的命名是由IUPAC有机化学命名委员会和IUPAC-IUB生物化学命名委员会根据命名大会如"a-氨基酸的命名(推荐，1974)"生物化学，14(2)，(1975)中所示建议的。"氨基酸残基"是指通过酰胺键掺入到肽或分子的肽部分的单个氨基酸单元。"肽"是指含有通过酰胺键连接起来的氨基酸残基的聚合物。"净电荷，，是指离子性物质电荷的算术总和，本领域技术人员能熟练地确定净电荷。"两性离子"指在多糖单体单位中单分子两极或多极离子，包括如具有净负电荷、正电荷或中性电荷的分子。"保守氨基酸替换"指在蛋白质或肽中氨基酸替换以产生所得的肽，其保留肽结构和生物学功能。在这样的改变中要考虑多种因素，包括M酸的亲水指数和亲水性。在考虑保守氨基酸突变中可以使用的另一因素是氨基酸侧链取代基的相对相似性，其考虑疏水性、亲水性、电荷、大小等。在肽中导致沉默变化的保守氨基酸替换可以选自前面描述的天然存在的氨基酸所属类别的其他成员。氨基酸的相对亲水性特性促进了所得肽和多肽的二级结构，其又影响肽或多肽与如酶和细胞受体等分子间的相互作用。依据其疏水性和电荷特性，已经赋予每种氨基酸的亲水指数如下异亮氨酸(+4.5)、缬氨酸(+4.2)、亮氨酸(+3.8)、苯丙氨酸(+2.8)、半胱氨^/胱氨酸(+2.5)、甲硫氨酸(+1.9)、丙氨酸(+1.8)、甘氨酸(-0.4)、苏氨酸(-0.7)、丝氨酸(-0.8)、色氨酸(-0.9)、酪氨酸(-1.3)、脯氨酸(-1.6)、组氨酸(-3.2)、谷氨^/谷氨酰胺/天冬氨^/天冬酰胺(-3.5)、赖氨酸(-3.9)和精氨酸(-4.5)。同样地，根据亲水性也可以替换类似的氮基酸。赋予氨基酸下面的亲7jc值精氨^/赖氨酸(+3.0)、天冬氨^/谷氨酸(+3.0±1)、丝氨酸(+0.3)、天冬酰胺/谷氨酰胺(+0.2)、甘氨酸(O)、苏氨酸(-0.4)、脯氨酸(-0.5±1)、丙氨^/组氨酸(-0.5)、半胱氨酸(-l.O)、甲硫氨酸(-1.3)、缬氨酸(-1.5)、亮氨^/异亮氨酸(-1.8)、酪氨酸(-2.3)、苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。本领域的技术人员将认识到，在肽、多肽中的氨基酸可以被具有相似亲水指数或亲7K得分的另一氨基酸替换，并仍然产生具有相似生物学活性的所得肽。在产生这样的变化中，具有一个或多个亲水指数在士2内的氛基酸通常相互替换，例如一个氨基酸可以被具有亲水指数或亲水得分在±1或±0.5内的另一个M酸替换。"微生物"指任何自由生活的单细胞生物。非限制性实例包括原生动物、寄生虫、细菌，包括分枝杆菌、古细菌、支原体和衣原体。"非免疫细胞"是指通常不参与免疫应答、但是具有受免疫系统产物调节的能力的细胞。"免疫细胞"是指能够在整个宿主免疫系统内响应或起始应答的任何细胞。通常这些细胞被称作，，白细胞"，但是并非必然限于此类细胞。免疫细胞的实例包括但不限于T和B细胞、单核细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞、树突细胞、抗原提呈细胞和多形核白细胞。"T调节细胞"或，，Tregs"是指独特镨系的免疫调节性T细胞，其在体内和体外有效地抑制炎性效应T细胞。Tregs特征在于表达某些细胞表面标志，例如，包括CD4和CD25(CD4+/CD25+)。"免疫反应"指免疫系统的促炎症反应或抗炎症反应。术语"炎症"、"炎性反应"、"促炎反应"等是指有内源或外源组织损伤起始的复杂机体过程。这类损伤的炎性反应包括可溶性因子如细胞因子(包括但不限于白介素(IL)l、IL-6和胂瘤坏死因子(TNF)-a)以及趋化因子(包括但不限于IL-8、干扰素-y和巨噬细胞诱导蛋白(MIP)-ip)的诱导。几种免疫细胞群也参与炎性反应，包括但不限于噬中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。尽管炎症是作为保护功能进化并且可能是作为保护功能而诱发的，但是可能遇到众多炎性病变的实例(包括但不限于，炎性肠病，术后粘联的过度形成以及脓肿形成)。术语"抗炎症"、"抗炎性反应"、"抑制性反应"等是指削弱或逆转炎性反应的任何过程。该过程包括但不限于可溶性调节剂如IL-10的诱导或细胞群如调节T(Treg)细胞的诱导。"IL10"是内源性调节剂，常参与炎性应答的下调。IL10的定向内源产生可以最大化功效并最小化毒性作用。术语"调控"或"调节"等是指选定参数的上升或下降。"合成多糖抗原"或"SPA，，是合成产生的基本上纯的线性非交联N-乙酰葡萄糖胺基-P-[l，4-N-乙酰胞壁酰基肽的聚合物。所述肽可含有一个或多个天然或非天然结构的D或L构型的氨基酸。如文中所公开的基本上纯的合成多糖抗原基本上没有天然存在的细菌细胞壁污染物。这种抗原不能从自然界得到。SPA包括，但不局限于，天然的未交联的细菌肽序列，或可以通过完全合成产生。SPA的实例包括，但不局限于化合物l、2和3，或这里公开的单价合成多糖抗原(monoSPA)和多价合成多糖抗原(polySPA)，它们是合成的肽聚糖(PGN)。本发明中包含的SPA包括，但不局限于，这里公开的SPA,并且也包含额外的取代基。但是，这样的取代基将不实质上影响SPA调节本文公开的免疫反应的基本的和新颖的特性，与本文公开的相应的SPA相比也不影响它们的定量效果。"糖类核心，，指由N-乙酰葡萄糖胺基-P-[l，4]-N-乙酰胞壁酰基的卩-[1，4连接的重复单位组成的SPA糖聚合物。"植烷基"指SPA的直接合成前体的脂类组分。它是包括通常以"从头到尾"(无分枝到分枝的)方向排列的四个异戊二烯基单位(C2。)的完全饱和的烃，在未分枝的末端具有连接点。"端基"或"终止子"本发明的合成聚合物终止于具有游离还原型异头醇的胞壁酸残基。本领域技术人员将会意识到所述结构为吡喃型葡萄糖基的N-乙酰胞壁酰基末端可由芳氨基处理形成C-lN-芳基衍生物，以及由芳肼基处理形成C-l腙。此外，用溶解性转糖基酶(如，Dijkstra等人(1994)《结构生物学当代意见》(C"m0>/w>i.祝d)4:810)限制性消化合成聚合物将产生具有胞壁酰基-[l，6-酐键的末端，这可用于所得异头碳的化学修饰。"主干肽"指从糖类核心的乳酰基M(胞壁酰)功能的N端向C端延伸的肽。主干肽是SPA糖类核心的胞壁酰取代基。"表位"指能抗原的定义特异性的部分，即抗原决定族。例如，表位可以是肽或糖类。"T辅助(Th)表位"指抗原决定族，其在MHCII类分子中，诱导CD4+T细胞活化，然后活化的CD4+T细胞资导CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)克隆扩增和/或从B细胞产生抗体。"一般的Th表位"指某种含有T辅助(Th)表位的肽，其是非种系选择性或者宽容的肽，且其可以被递呈的多数MHCII类单元型中，从而能在大部分远亲繁殖的人群或其他哺乳动物种群中诱导强的CD4+Th反应和/或CD8+CTL反应和/或抗体产生。"目标表位"指驱动特异性CD8+CTL克隆扩增和活化或从B细胞中产生抗体的抗原决定族。CTL表位和B细胞表位是目标表位的具体类型。"价"指在合成多糖抗原(SPA)中含有的目标表位的数目，不包括在SPA中含有的Th表位的数目。"单价"指沿着SPA的聚合骨架显示单一抗原决定族或表位的一个或多个拷贝。"多价"指沿着SPA的聚合骨架显示一种以上不同的抗原决定族或表位每一种的一个或多个拷贝。"单价合成多糖抗原"或"monoSPA"在这里定义为展示出一个或多个二糖重复单位种类的SPA,所述种类经修饰而含有单个种类的目标表位。抗原决定族或表位可以在单个SPA分子中以多个拷贝存在。"多价合成多糖抗原"或"polySPA"在这里定义为展示出两个或多个不同的二糖重复单位种类的SPA,所述种类经修饰每个含有一个不同的目标表位。在单个SPA分子中每一个目标表位可以以一个或多个拷贝存在。polySPA含有两个或多个不同的目标表位。"可药用盐，，是指本发明化合物相对无毒的无机和有机酸加成盐以及碱加成盐。这些盐可在化合物最终的分离和纯化期间原位制备。具体地，酸加成盐可如此制备，即将游离碱形式的纯化化合物分别与合适的有机或无机l应，并分离这样形成的盐。典型的酸加成盐包括但不限于氩溴酸盐、氢氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、lactiobionate、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚曱基-双-p-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲基二苯甲酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯酰磺酸盐、环己基磺酸盐和奎尼酸十二烷醇基磺酸盐(quinateslaurylsulphonatesalts)等等。例如，参见S.M.Berge等人，"药学盐"J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)，特此并入作为参考。碱加成盐也可如此制备，即将酸形式的纯化化合物分别与合适的有机或无机碱反应，并分离这样形成的盐。碱加成盐包括但不限于药学上可接受的金属和氨基盐。合适的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。在具体实例中，金属盐是钠盐和钾盐。合适的无机碱加成盐是由金属碱制备的，这包括但不限于，氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。合适的氨基碱加成盐是由具有足够碱性以形成稳定盐的氨制备的，包括那些在药物化学领域中因其低毒性和药用可接受性而频繁使用的胺。例如，但不限于，氨、乙二氨、N-甲基-葡糖氨、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N'-二节基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苯曱基苯乙胺、二乙胺、艰噪、三(羟曱基)-M甲烷、四甲基氢氧化胺、三乙胺、二爷胺、ephenamine，脱氩批胺、N-乙基派，定、节胺、四甲基胺、四乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，如赖氨酸和精氨酸，以及二环己基胺等等。"基本纯"指在约90%到约100%的范围内或其之间的任何百分比的范围内的纯度；例如，"基本纯"可以是纯度约在90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%和100%,或在这里的任何两个百分比定义的范围内的任何纯度。例如，"基本纯"可以是从约95%到约100%或从约97%到约100%的纯度。本发明化合物可以基本上纯的或分离的形式获得，不含大量的生物污染物(包括具有免疫调节活性的其他分子)，它们通常出现在分离自天然细菌源的肽聚糖制品中。"佐剂"是当与免疫原组合时，能增强针对免疫原的免疫反应的物质。术语"生物标志"表示与药物给药有关的特定活性的标志。非限制的生物标志实例包括细胞表面受体、可溶性调节剂、mRNA信使、或受调节且可测量的体内应答。"有效量"是指本发明的化合物或组合物有效产生期望的或所示的免疫或治疗效果的量。术语"患者"或"受试者"是指哺乳动物和其他动物，包括人和其他灵长类动物；陪伴动物、动物园动物及农场动物，包括但不限于猫、狗、啮齿动物、马、牛、绵羊、猪、山羊；禽类等等。抗原非特异性的SPA抗原非特异性的SPA在WO2005/035588和WO2003/075953(两者在此处引用作参考)中已经描述。它们是线性的、没有交联的聚合物，以及包括多种类型的均聚物和共聚物。这些聚合物可以通过化学酶总合成(如从N-乙酰基-葡糖胺合成)获得。而且，依靠它们的结构，式I中化合物可以是炎性的或抗炎症的。式I的线性的非交联的聚合物包括n个独立的单体单位Y"1。Xi和X"独立地是H或终止子。下标n代表在聚合物中单体单位Ym的数目，n是在从约2到约375之间的范围内的整数，或其间的任何数值；例如单体Ym的数目可以是约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、卯、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370或375,或这些数值之间的任何数，或由在这里定义的任何两个数定义的范围内的任何数。上标m代表着特定单体单位Ym在聚合物中顺序地从非还原端到还原端中的位置。m是从l到n的一系列的整数。在非限制性的实例中，当11=2时，有两个单体单位Yi和Y2，当11=3时，有三个单体单位Y1、Y2和Y3,当n=375时，有375个单体单位Y1、Y2、Y3......Y375。丫*直接附着在W上，而Y"直接附着在X^上。每一个单体单位ym(即每一个Y1，Y2...Y"和Y"是独立选择的，这样它们可以是都相同的，或都不同的，或是其任一组合。因而本发明包括均聚物(即所有的单体是相同的)和共聚物(即有两个或多个不同的单体)。如在WO2005/035588(在此引用作为参考)中定义，共聚物可以是无规共聚物、嵌段共聚物或交替共聚物。在式I的聚合物中，式Ym的每一个单体单位独立地是(a)当Ym不是Y"时，式IIa的基团其中单体的还原端是P构型；或(b)当Y"是Yn时，式IIb的基团其中单体的还原端可以是a或p构型(a构型在前面显示)。式Ym的每一个单体单位包括如下两套独立的变量第一套R、R21、R…，RnV和Rn1第二套R、R22、R32，...Rnl2和Rn2在每一套中，变量是独立选择的，可以是都相同，都不同或其任何组合。即R、R、R…，RnV和lC的每一个是独立选择的。同样，R、R22、R32，…R^2和R的每一个是独立选择的。每一个变量Rn/(即RAR、R31…3^1和R)可以是H或低级烷基，每一个变量R^(即R、R22、R32,…R^2和R)可以是-OH或-NH2，氨基酸残基或包括2到10个M酸残基的肽，其中(i)每一个氨基酸残基独立地是D型或L构型；(ii)每一个氨基酸残基是未取代的或用一个或多个选自卣素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(0)0烷基和-N02的基团取代；和(iii)氨基酸残基独立地结合到a或y氛基上，和在a或￡氨基上或其任一组合，或其可药用盐。炎性化合物式I中的一些化合物能诱导炎症反应，例如，其中一个或多个单体单位Y""是(a)当Ym不是Yn时，式Ilia的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中，单体的还原端是p构型；或(b)当Y""是Yn时，式IIIb中的基团(nib)其中，单体的还原端可以是a或p构型(a构象在前面显示)。其中每一个R、R...!^-和R独立地是-OH或-NH2;每一个RARz4...!^./和R/独立地是-OH或-NH2,氨基酸残基或含有2到8个氨基酸残基的肽，其中(i)每一个氨基酸残基独立地是D或L构型；(ii)每一个氨基酸残基是未取代的或用一个或多个选自卣素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基#j^、-(:(0)0烷基和-1\02的基团取代；和(iii)氨基酸残基独立地结合到a或Y氛基上，和在a或s氛基上或其任一组合。炎性化合物有侧翼羧酸盐或羧酰胺基团，并在这里称作式V的化合物。实例包括化合物2和化合物3,以及GMDP和GMDP-A的聚合物。化合物2是本发明中式V的代表性化合物，是促炎症免疫调节剂的实例。这个分子活化TLR2并通过人PBMCs诱导促炎症细胞因子TNF-a的产生。化合物2的促炎症活性显著地小于从细菌来源分离到的天然的肽聚糖的有效炎症活性。这种差异最大可能是由于从细菌中分离的异质性材料中大量生物污染物的存在和活性造成的。39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>化合物2已经报道下面结构的二糖单体GMDP(N-乙酰基葡糖胺基-N-乙酰基胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)和GMDP-A(N-乙酰基葡糖胺基-N-乙酰基胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酸)GMDPGMDP-A能诱导炎症反应(见如美国专利4，395，399)。同样地，商业上可以获得的聚合的细菌肽聚糖样品(金黄色葡萄球(^S,"//rj^ococc"51flwrg"s),Sigma;酉良脓链球菌(5Vre/7似cocc"s/^oge"^)，LeeLaboratories)是有效炎性的(葡萄球菌>链球菌)。尽管这些物质在组合物中是异质的，已经用HPLC纯化出较小的二糖片段并表征，并且也是炎性的。这些物质的炎症潜能据报道依赖其结构(Tuomanen等人(1993)J.Clin.Invest.92:297)。报道的有生物学活性的肽聚糖的最小片段是胞壁酰二肽或MDP，并且其生物学活性天然是炎性的(Chedid(1983)Microbio.Immunol.27:723)。实际上，在下面显示的MDP和MDP-A基序是已知的炎性化合物的共同特性MDP基序MDP-A基序式I中的化合物最少必须包括下面基序中的一种以诱导炎症反应(WO2005/035588,在此引用作为参考)GMPD基序GMDP誦A基序如果这些基序缺失或被修饰，聚合物可以诱导抗炎症反应。如果第二个氨基酸(D-异谷氨酸或D-异谷氨酰胺)缺失侧翼的羧基，或如果侧翼的羧基是L构型，炎症活性就消失(Girardinetal.(2003)J.BiolChem.278:8869)。添加一种或多种剩余的三种氨基酸(赖氨酸-D-丙氨酸-D-丙氨酸)可导致活性的保持。在WO2005/035588中展示，化合物2可从人外周血单核细胞中产生促炎症反应。其聚合结构是-[NAG-NAM-三肽n,其中n是整数，其分布是以ca.l35周围为中心，并且该三肽是天然的细菌序列(丙氨酸-D-异谷氨酸-赖氨酸)。化合物3是用WO2003/075953的方法通过化学酶总合成从N-乙酰基葡糖胺制备的另一个促炎症(刺激的)合成细菌肽聚糖。其聚糖主链由P-[l,4-连接的N-乙酰基葡糖胺基-p-[l，4-N-乙酰基-胞壁酰重复单位组成，其中，乳酰基取代基R可以是H或低级烷基(d-Cs)，优选曱基。甲基或低级烷基取代基优选D构型。这种类型的分子作为以约130-180个重复单位(n-130-180)为中心的分子量分布存在。该聚合物是吸湿性的白色粉末，它可以溶解在水或盐水中。粘附在每一个二糖重复单位的主干肽可以含有从约1个到约5个氨基酸。位置l可以被丙氨酸、丙氨酸的低级烷基(CrCs)同系物或甘氨酸占据；例如，但不局限于，丙氨酸或其同系物在a-碳原子上是L构型。位置2可以被谷氨酸或谷氨酰胺占据；这些氨基酸在a-碳原子上可以是D构型，并且酰胺可以是伯酰胺，可以是在异(非蛋白质)位。预期保守氨基酸的取代是在位置1和2上(从乳酰基羰基的N端到C端)。位置3可以被任一天然的或非天然的a-氨基酸占据；在非限制性实例中，赖氨酸或二氨基庚二酸在位置3上。位置4可以祐:任一天然的或非天然的a-氨基酸占据；在非限制性实例中，位置4被D-丙氨酸占据。位置5可以被任一天然的或非天然的a-氨基酸占据；在非限制性实例中，位置5是D-丙氨酸。化合物3代表OHNHAc《OHNHAc<OH》o<》。HO、NHAc化合物3刺激性(促炎症性)的合成肽聚糖的最小肽的实例。抗炎性化合物相反，式I中的一些化合物诱导抗炎症反应，例如，单体单位Ym选自前面定义的式IIa和式IIb的基团，条件是(a)当ym不是yn时，单体单位不是前面定义的式IIIa的基团，或(b)当Y""是Y"时，单体单位不是前面定义的式IIIb的基团。这些抗炎性化合物不包括侧翼羧酸或羧酰胺基团，并且这里称作式VI的抗炎化合物。化合物1是式VI的抗炎化合物的实例。应该注意，化合物1和化合物2有相同的结构，只是化合物1没有侧翼羧酸或羧酰胺基团。化合物l是抗炎症免疫调节剂。它是所示重复单位的均聚物，作为以150千道尔顿为中心的分子量分布存在。该聚合物是吸湿性的白色粉末，可溶于水或盐水中。而且，WO2005/035588(在此引用作为参考)已经展示，化合物1在多种生物系统中产生抗炎症反应。除了第二个氨基酸没有其侧翼羧基外，这种分子与化合物2相同。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物1在细菌细胞壁中的天然的肽聚糖是单一的共价闭合的大分子，其在整个细胞周期中精确地限定细菌细胞的形状。它由平行的聚合肽聚糖聚糖链的刚性轴组成，其中重复单位是P-[l,4-连接的N-乙酰基葡糖胺基-p-[l,4-N-乙酰基-胞壁酰五肽。聚糖链是螺旋状，螺旋的每个完全回转有约4个重复单位。更柔性的五肽轴从胞壁酸残基的乳酰基羧基的N向C延伸。该肽通常是H2N-丙氨酸-D-异-谷氨酸(或异谷氨酰胺)-赖氨酸(或二氨基庚二酸，DAP)-D-丙氨酸-D-丙氨酸-COOH。肽可以在从供体链的赖氨酸(或DAP)到受体链的倒数第二个D-丙氨酸的J^之间交联。在活细胞中实际交联的程度随着属而变化，并且总是小于100%。相比，在前面的化合物中，在肽中没有交联。式I化合物的效应式I中的化合物如WO2005/035588(在此以整体引入作为参考)公开的方法制备和分析。更特别地，化合物1作为式VI的化合物的实例而制备；而化合物2作为式V的化合物的实例而制备。合成化合物的结构均一性用大小排阻层析、iHNMR光^普、Sl^:感性、质i普或其组合进行测定。用化合物1在体外处理人外周血单核细胞导致炎症细胞因子白介素-2、，干扰素、a-肿瘤坏死因子、白介素-6或白介素-12的可忽略的表达，因而表明不能刺激TLR2。但是，主要的反应是抗炎症细胞因子白介素-10的表达。白介素-10的表达在时间过程的后期观测到，在第5天可检测到，并在第8天继续升高到浓度约为80pg/ml。这些结果表明式VI的化合物在PBMC细胞培养物中可选择性地诱导白介素-10的表达，并且在炎症动物模型中是有效的，可治疗多种类型的炎症病理。用体外模型系统，也可以测定式VI的化合物在体外是否能活化NK-kB(促炎症細胞因子的转录因子)。尽管不同浓度的商业上可获得的天然肽聚糖能在HEK293細胞中刺激NK-kB萤光素酶NK-kb报道子的显著诱导，在高达500jag/ml的浓度，化合物1显示没有活化萤光素酶NK-kb报道子。这些结果表明，不像天然的肽聚糖，化合物1不能通过TLR2诱导萤光素酶NK-kb报道子的活化。进一步的实验表明，化合物1不能用任何其他的TLR受体诱导萤光素酶NK-kB报道子信号传递。44用特异性的簇分化标记的表达水平跟踪与化合物1温育的树突细胞的成熟状态。数据显示，与化合物l温育不能改变未成熟树突细胞的染色谱，表明这种化合物能影响树突细胞的成熟。为了评估化合物1诱导的树突细胞成熟的抑制是否是由于不能内吞高分子量的免疫调节多糖抗原(如式VI中的化合物)，用化合物1的荧光f汙生物和共焦显孩i术进行摄取研究。化合物1的细胞内定位显示，内化的聚合物不是分散在整个细胞质，而是位于不连续的叠堆或嚢泡中，与它们在内吞噬泡中存在一致。而且，显示未成熟的树突细胞能迅速内吞荧光标记的化合物1，并且分子不能引起树突细胞成熟不是由于其对内^t聂取的抵抗。也检测式VI中化合物干预未成熟树突细胞成熟的能力。结果显示，化合物l能干预LPS诱导的未成熟树突细胞的成熟。特别是，在化合物l存在的时共刺激标记CD86在表面的表达减少，而测试的其他标记基本上没有变化。另外的实验也证明，另一个共刺激标记CD80也减少了。因而，式VI中的化合物影响树突细胞表面共刺激标记表达的能力暗示这种类型的分子在诱导耐受原的树突细胞中的作用机理。于是，这些耐受原的树突细胞能直接的或通过Treg细胞群的活性诱导T细胞无反应性。也显示，与用多克隆促分裂原(如植物凝集素(PHA))或超抗原(如金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA))处理的对照培养物相比较，用化合物1处理的人PBMC培养物没有出现增殖应答(见实施例3)。但是，用化合物2与人PBMCs温育可导致促炎症细胞因子TNF-a的识别和产生(见实施例3)。而且，当用抗CD3的抗体刺激化合物1处理过的PBMC培养物时，培养物的增殖能力比没有处理的对照有显著的抑制。微阵列分析也揭示，用化合物1和抗CD3抗体处理PBMC培养物能选择性地上调在CD3+T细胞群中的IL10和IL19(IL10的种内同源物)信息的表达，而下调几种炎症细胞因子信息，如IL和TNFb。这些数据一起表明式VI中的化合物(如化合物l)抑制树突细胞的成熟。用式VI中的化合物处理后PBMC培养物中存在的CD4+CD25+细胞数目的增加表明，这些化合物产生未成熟抗原递呈细胞群体，其驱动培养45物中的T调节细胞的刺激。这个观点也被下面的观察所支持用化合物l处理后，用抗CD3抗体刺激能抑制PBMC培养物中的T细胞的增殖。未成熟的树突细胞有独特的能力驱动Treg细胞的产生。然后，Treg细胞可以通过细胞与细胞间信号以及通过刺激IL10在炎症部位的无反应性的T细胞中表达，参与炎症反应的抑制。在体外具有抑制功能的Treg细胞的诱导，以及在人PBMCs中IL10的晚期产生，导致评估化合物1保护动物免受体内脓肿炎症形成的能力。结果表明，化合物l在多种剂量能产生抗脓肿形成的相当大的保护作用。被保护的动物没有表现出抗原给药的有害效应，如果有，则有发烧和昏睡病征，这些是炎症或脓毒症的通常症状。而且，用化合物l处理的大鼠中手术后粘连的形成显著地受限制，这表明这种多糖抗原能有效地保护大鼠免于形成严重的手术诱导的粘连，并暗示式VI中的化合物能在体内诱导抗炎症效应。免疫调节剂(如式VI中的化合物)的安全性和有效性的临床评估需要方便的生物标志。因此，开发了迟发型超敏反应(DTH)的豚鼠模型以评估式VI中的化合物限制皮肤中的局部炎症反应的能力。用来引起炎症T细胞活性的抗原来自白^f艮丝酵母(Candidaalbicans)(Candin)。用化合物1处理的动物中的潮红面积要比对照动物的小。获得的结果表明免疫系统对细菌肽聚糖识别的文献直接相反。而且，考虑到关于天然肽聚糖的当前的大量证据，由式VI中的化合物引起的抗炎症反应的刺激是完全新颖的和意想不到的，说明细菌肽聚糖是有效的炎性剂。因而，尽管天然肽聚糖具有有效的炎症性，但式VI中的化合物是抗炎症的。式VI中的化合物在体外表现出抗炎症活性的发现与以前发表的关于纯化的细菌肽聚糖的发现显著不同。与化合物1不能刺激TLR2不同，化合物2和3能结合和刺激TLR2,从而能诱导人PBMCs产生促炎症性的细胞因子TNF-a。因而，化合物1和化合物2和3的结构差异似乎代表着细菌肽聚糖中基本的结构/生物学活性关系。所以，化合物2和化合物3有在人和其他哺乳动物免疫治疗中作为佐剂发挥功能所需要的特征，而化合物1的效应是抑制性的，作为佐剂使用是禁忌的。式VI中的合成多糖抗原的作用机理T调节细胞假说在式VI中的化合物的效应的研究中，出现了式VI中的合成多糖抗原的作用机理，并用图1概述。式VI中的合成免疫调节多糖抗原能抑制树突细胞的成熟。未成熟的树突细胞(iDCs)表达低水平的CD80和CD86共刺激分子。在这种状态，未成熟的树突细胞具有与幼稚T细胞结合和诱导CD4+CD25+Treg细胞(途径B)产生的独特能力。面对炎症反应，Treg细胞通过细胞-细胞依赖性的接触与T效应细胞相互作用并抑制这些T炎症效应细胞的增殖能力。而且，Treg细胞与T效应细胞的接触使得效应细胞无反应性并刺激这些表达大量的ILIO。在前面的炎症T细胞细胞细胞中引起IL10表达能增强直接Treg细胞接触的抑制效应并扩大保护免于正在进行的炎症过程。由本发明研究人员发现的抑制树突细胞的成熟也能通过缺乏这两种细胞类型之间的同源相互作用(途径A)抑制T效应细胞的克隆扩充。但是，数据更有力地支持T调节细胞最终是由本发明中式VI中的合成多糖抗原产生，并提供保护免于炎症性病理的假说。式V中的合成多糖抗原的作用机理炎症假说以TNF-a的保护为证，以化合物2和3为例的式V中的化合物似乎能刺激炎症反应。化合物2和3可以以与完整细菌或细菌细胞壁抗原类似的方式，最可能通过活化TLR2与免疫细胞相互作用。在这种情况下，式V中的化合物与具有TLR2的细胞之间的相互作用能刺激炎症的特征性标记。这暗示炎症细胞将开始活动，因为随后能检测到入侵的病原体。这些概念在图2中概述。抗原特异性SPA前面描述的抗原非特性的SPA能以非特异性的方式活化或抑制炎症反应。尽管这种类型的活化或抑制能影响大量的T细胞，但需要更多的定向方法通过导向特异性的T细胞群抑制或活化特异性的炎症反应。为了提供炎症的定向活化或抑制，根据前面描述的V和VI家族化合物的结构开发47了特异性的合成多糖抗原。抑制性合成多糖抗原包括依据式VI中的化合物的TLR2结合结构域和目标表位。促炎症SPA包含依据式VI中的化合物的TLR2结合结构域、目标表位和能增强炎症反应的Th辅助表位。促炎症性的monoSPA和polvSPA根据本发明的合成促炎症性的SPA包括TLR2定向的合成PGN部分(图3到6，方框)，其可提供佐剂功能和笫一表位和第二表位每一个共价附着在其上的糖肽骨架；第一表位，其包括一个或多个一般的T辅助表位；第二表位，其包括一个或多个目标表位；第一和第二表位在SPA内有一个或多个拷贝，其中，每个目标表位可以是肽序列或糖类部分，以及其中每个目标表位是CD8+T细胞或B细胞的免疫原，或其可药用盐。促炎症SPA的特定实例在图3到6中图示，但不意味着以任何方式限制。与非特异性SPA类似，SPA是式VII中线性的、非交联的聚合化合物xLf-MCHw-X2(VII)其中，X1和X2独立地是H或终止子；W代表聚合物中单体单位(MO)的数目，并且可以是在从约10到约375之间的范围内的整数或它们之间的任何数；例如，n可以是约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、卯、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、l卯、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370或375，或它们之间的任何数值，或由这里定义的任意两个数值确定的范围内的任何数值。在另一个非限制性实例中，W可以描述为位于约130和约180之间的分布中心或它们之间的任何数值；单体单位MO包括未取代的重复单位(UR;见例如图3到6);一个或多个种类的Th表位重复单位(ThR;见例如图3和5);和一个或多个种类的目标表位重复单位(TR;见例如图3和5)。备选地，一个或多个种类的ThR和一个或多个种类的TR可以;故一个或多个种类的组合Th/目标表位重复单位(Th/TR;见例如图4和6)替代。促炎症SPA可以在ThR或Th/TR种类的SPA分子中包括从约1到约180个不同的Th表位或它们之间的任何数值。每个表位命名为"(Th表位)"n(见图3到6)。例如，在ThR或Th/TR种类的SPA分子中可以有约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175或180种不同的Th表位，或它们之间的任何数值，或由本文公开的任何两个数值定义的范围内的任何数值。在本发明中预期各种类型的Th表位，并且合适表位的非限制性实例在本发明后面描述。本领域的技术人员能认识到，根据情况，Th表位的数目将决定ThR或Th/TR种类的数目。例如，不希望以任何方式限制，如果使用4种不同的Th表位，表位命名为(Th表位h、(Th表位)2、(Th表位)3、(Th表位)4，每种表位出现在其各自种类的ThR上，即4种不同的ThR种类命名为ThR1(携带(Th表位)O、ThR2(携带(Th表位)2)、ThR3(携带(Th表位)3)、ThR4(携带(Th表位)4)。在促炎症合成多糖抗原中的目标表位的数目是不依赖于Th表位的数目。因此，在TR或Th/TR种类的合成多糖抗原分子中，合成多糖抗原可以包括从约1到约180个不同目标表位，或它们之间的任何数值。每个表位命名为"(目标表位)"n(见图3到6)。例如，在在TR或ThR种类的合成多糖抗原分子中，有1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175或180种不同的目标表位，或由本文公开的任何两个数值定义的范围内的任何数值。本发明预期各种类型的目标表位，包括肽或糖类、CD8+T细胞或B细胞或其任一组合。合适表位的非限制性实例在本发明后面描述。本领域的技术人员能认识到，根据情况，目标表位的数目决定着TR或Th/TR种类的数目。例如，以及不希望任何方式的限制，如果使用3种不同的目标表位，表位将命名为(目标表位V(目标表位)2、(目标表位)3，每种表位出现在其各自种类的TR上，即命名为TR、携带(目标表位)0、TR、携带(目标表位)2)、TR3(携带(目标表位)3)的3种不同的TR种类。当存在一种目标表位，如图3和4中所示的时，SPA是单价的SPA或附卵^S7M。当存在多种目标表位，如图5和6中所示的时，SPA是多价的Th表位与目标表位的最适比例根据经验确定，无需过度的实验。每种单体单位在SPA中以称作下标(x、yn、Zn或ynZn)的给定摩尔份数存在。例如，摩尔份数为0.6表示给定的单体单位占SPA中的重复单位的60%。未取代的重复单位(UR)的摩尔份数的名称为x;例如，如果x-0.4，未取代的重复单位(UR)在SPA中占单体单位的40%。Th表位重复单位(ThR)种类的摩尔份数的名称为yn;例如，如果y^0.15，第n种不同种类的ThR占SPA中单体单位的15%。目标表位重复单位(TR)种类的摩尔份数的名称为Zn;例如，如果&=0.20,第n种不同种类的TR占SPA中单体单位的15%。组合的Th/目标表位重复单位(Th/TR)种类的摩尔份数的名称为ynzn，例如,如果ynZ^0.17，第n种不同种类的Th/TR占SPA单体单位的17°/。。本领域的技术人员将认识到摩尔份数的总和必须等于1.00，即x+y+yi+y2+.+yn+z+Zl+z2+.+zn的总和(根据情况)=1.00。由于各种重复单位的酶聚合速率随着替换差异很少(如果有)，所以UR、ThR、TR和/或Th/TR根据它们各自在组合物中的摩尔份数沿着聚合物的糖类轴均匀地分布。注意，由于共聚物形成的随机属性，UR、ThR、TR和/或Th/TR可以以任何顺序出现在多糖中。为了阐明前面描述的数值的关系，给出下面的非限制性实例包括共5050个单体单位(即W-50)的SPA聚合物。SPA聚合物有2个Th表位((Th表位h和(Th表位)2)和4个目标表位((目标表位^、(目标表位)2、(目标表位)3和(目标表位)4);因而，聚合物包括1种UR，2中ThR，和4种TR。如果UR的摩尔份数(即x)为0.4;携带(Th表位^的ThR的摩尔份数(即yi)为0.08;携带(Th表位)2的ThR摩尔份数(即y^为0.12;携带(目标表位^的TR摩尔份数(即zO为0.10;携带(目标表位)2的TR摩尔份数(即&)为0.06;携带(目标表位)3的TR的摩尔份数(即z力为0.06;携带(目标表位)4的TR摩尔份数(即z》为0.18;那么聚合物将包含40。/oUR、8。/oThR1、120/0ThR2、10%TR1、6%TR2、6%1113和18%TR4(即20个UR单体、4个ThR1单体、6个ThR2单体、5个TR1单体、3个TR2单体、3个ThR3单体和9个TW单体)。另一个说明性的、非限制性的实例是包括总共100个单体单位(即\￥=100)的SPA聚合物。SPA聚合物有3个Th表位((Th表位^、(Th表位)2和(Th表位)3)和2个目标表位((目标表位h和(目标表位)2);聚合物包括1种UR和6种Th/TR。如果UR的摩尔份数(即x)为(U5;携带(Th表位^和(目标表位)i的Th/TR摩尔份数(即y^)为0.13;携带(Th表位)！和(目标表位)2的Th/TR摩尔份数(即y^2)为0.04;携带(Th表位)2和(目标表位)!的Th/TR摩尔份数(即y^)为0.15;携带(Th表位)2和(目标表位)2的Th/TR摩尔份数(即y询)为(U0;携带(Th表位)3和(目标表位^的Th/TR摩尔份数(即y3zO为0.08;和携带(Th表位)3和(目标表位)2的Th/TR摩尔份数(即ysZ2)为0.05;那么聚合物将包含35%UR、13%iV/TR1、4%ThVTR2、15%Th"TR1、20%Th2/TR2、8%Th3/TRi，和5%Th3/TR2(即35个UR单体、13个ThVTRi单体、4个lV/TR2单体、15个ThVTR1单体、20个Th2/TR2单体、8个Th"TR1单体和5个Th3/TR2单体)。本发明中的抗原特异性的促炎症SPAs是共聚物(即有两个或多个不同的单体)。各种单体单位(UR、ThR、TR和/或Th/TR)的酶聚合速率差异很少，因而，单体可以依据它们各自在组合物中的摩尔份数沿着SPA共聚物的长度均匀地分布。本领域的技术人员很容易地认识到，尽管图3到6以在SPA内特定的顺序描述单体，由于聚合的随机属性，单体可以以在SPA内以任一顺序存在。因此，共聚物可以是无规共聚物、嵌段聚合物或交替共聚物。例如，并且不希望限制，对于包括UR、一种TR(TRb和一种ThR(ThR"的SPA，聚合物的类型包括无规共聚物*X、UR-ThR、TR、ThR、UR-TR、TR、ThR、UR画TR、X*这种共聚物的长度可以与展示的长度不同；**其中每个"嵌段，，可以是不同的长度，并且可以在整个共聚物中重复；这种共聚物的长度也可以与展示的长度不同。本发明中的促炎症附o"oS/M和/w(^iM是随机线性的共聚物，包括不同类型的p-[l，4-连接的N-乙酰基葡糖胺基-p-[l，41-N-乙酰基胞壁酰肽重复单位。在糖类核心中预期保守取代。例如，并且不希望限制，乳酰基甲基也可以是低级烷基(d-Cs)或H。在另一个非限制性实例中，当存在烷基时，带氧的碳是D构型。总之，各种单体单位(MO)可以用下面的结构描述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>聚合物类型实例嵌段共聚物**交替共聚物*X、UR-UR國UR-ThR、ThR、ThR直國TR、TR、TR、XX、UR-ThR、TR、UR國ThR、TR、UR-ThRLTR、X2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>单体单位的R基团可以是独立选择的，以及可以是H或低烷基(C广Cs)。未取代的重复单位的主干肽(UR;见例如图3到6)、Th表位重复单位(ThR;见例如图3和5)、目标表位重复单位(TR;见例如图3和5)、组合Th/目标表位重复单位(Th/TR;见例如图4和6)都是独立选择的，并且每一个含有从约2个到约5个氨基酸。主干肽可以包括天然的或非天然的任何氨基酸。例如，以及不希望以任何方式限制，可以使用下面的氩基酸。位置1可以由丙氨酸、丙氨酸的低级烷基(CrQ)的同系物或甘氨酸占据；在另一个非限制性实例中，在丙氨酸或其同系物的oc-碳优选L构型。谷氨酸、谷氨酰胺或低级烷基(CrCs)谷氨酰胺伯或叔酰胺可以在位置2;在另一个非限制性实例中，氨基酸优选D构型，并且侧翼的酰胺可以是在异(非蛋白质)位上。位置3由任一天然的或非天然的oc-氨基酸占据；在另一个非限制性实例中，赖氨酸或二氨基庚二酸占据位置3。位置4可以由任一天然的或非天然的oc-氨基酸占据；在另一个非限制性实例中，位置4的氨基酸是D-丙氨酸。位置5可以由任一天然的或非天然的oc-氨基酸占据；在另一个非限制性实例中，D-丙氨酸在位置5上。氨基酸残基可以是独立地结合到a或Y氣基上，和在ot或s氨基上，或其任一组合，条件是存在侧翼羧酸或者羧酰胺基团。在特定的非限制性实例中，侧翼羧酸或者羧酰胺基团在位置2的氨基酸的上。另外，主干肽的每个氨基酸残基可以是未取代的或者被一个或多个选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C(0)0烷基和-N02的基团取代。接头1和接头2可以独立地选择，并且可以包含本领域已知的任何合适的接头。在具体实例中，每个接头可以包括从约1个到约6个片段，或它们之间任何数值的片段；例如，接头可以包括l、2、3、4、5或6个片段。不希望限制，每个片段可以选自-CH2-、-CHR-、-CH-和三CH-，在这里R是低级烷基。当有3到6个片段时，假设没有临近的杂原子片段，片段l到4也可以选自-0-、NH-、一NR-、-S-、一SO-和-S02-。在特定的非限制性实例中，接头1可以是主干肽的一部分上的赖氨酸的侧链。每一个在主干肽和接头l(见图3到6)之间的连接可以在主干肽的任何一个氨基酸上独立地形成。在非限制性实例中，主干肽和接头l之间的连接在主干肽的位置3处形成。接头1和接头2之间的连接可以是1，4-[1，2,3-三唑](Rostovtsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.114:2708)或是本领域技术人员已知的任何其他连接化学，例如，但不局限于硫醇盐/马来酰亚胺(Verez-Bencomo等人(2004)Science305:522)和胺/醛还原性的烷基化(Slovin等人(1999)PNAS96:5710)。在特定的非限制性实例中，目标表位是糖类，接头1和接头2之间的连接子是胺/醛还原性烷基化。目标表位的间隔基1可以是从约1个到约10个氨基酸的长度，或它们之间的任何数值；例如，间隔基可以是约l、2、3、4、5、6、7、8、9或10个M酸的长度。氨基酸可以是本领域已知的任何天然的或非天然的氨基酸。在特定的非限制性实例中，间隔基可以是Gly-Ser-Gly-Ser(见图1-6),但是，如果需要，在间隔基内可以使用其他氨基酸，并且间隔基可以是刚才描述的不同长度，如从约2个到约10个氨基酸或它们之间的任何数值，如从约4个到约8个氨基酸或它们之间的任何数值。在特定的非限制性实例中，间隔基是4个氨基酸的长度。间隔基可以在它的N末端(即ct-氨基)或通过其任何一个氨基酸的侧链的s氨基(如果有的话)连接到单体单位上。例如，但不希望限制，间隔基在其位置l上氨基酸的oc-M基团处连接到单体单位。间隔基通过肽键(如果表位是肽的话)或通过O-连接的糖基化(如果表位是糖类的话)连接到目标表位上。Th表位的间隔基2可以是从约0个到约10个氨基酸长度，或它们之间的任何数值；例如间隔基可以是约0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸长度。氨基酸可以是本领域已知的天然的或非天然的氨基酸。在特定的非限制性实例中，间隔基包括0个氨基酸(见图1-6)。但是，如果需要，在间隔基内可以使用其他氨基酸，并且间隔基可以是刚才描述的不同长度，如从约2个到约10个氨基酸或它们之间的任何数值，如从约4个到约8个氩基酸或它们之间的任何数值。间隔基可以在它的N末端(即ct-氨基)或通过其任何一个氨基酸的侧链的s氨基(如果有的话)连接到单体单位上。例如，但不希望限制，间隔基在其位置l上氨基酸的oc-氨基基团处连接到单体单位。间隔基通过肽键(如果表位是肽的话)或通过O-连接的糖基化(如果表位是糖类的话)连接到Th表位上。本发明也预期含有仅仅Th表位的促炎症附o朋^PS和/w(^ifM。这些特殊的SPAs可以是有效的一般佐剂。抑制性附o"0^LRy和po/ySiM本发明中的合成的抑制性SPAs包括乾定TLR2的合成PGN部分(图7和8，方框)，它提供了APC细胞内机器的接近以加工和递呈，并提供共价连接一个或多个目标表位的糖肽骨架；和一个或多个目标表位，在SPA分子内每个表位有一个或多个拷贝。目标表可以是肽序列或糖类部分，或其可药用盐。抑制性SPAs的特定实例在图7和8中概略地展示，但不意味着以任何方式限制。与非特异SPA类似，SPA是式VII中的线性的、非交联的聚合化合物X4-M0-w-X2(VII)其中，X1和X2独立地是H或终止子；W代表聚合物中单体单位(MO)的数目，并且可以是在从约10到约375之间的范围内的整数或它们之间的任何数；例如，n可以是约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370或375，或它们之间的任何数值，或由这里定义的任意两个数值确定的范围内的任何数值。在另一个非限制性实例中，W可以描述为位于约130和约180之间的分布中心或它们之间的任何数值；单体单位MO包括未取代的重复单位(UR;见例如图7和8);和一个或多个种类的目标表位重复单位(TR;见例如图7和8),或其可药用盐。抑制性SPAs在TR种类的SPA分子中可以包括从约1个到约180个不同的目标表位，或它们之间的任何数值。每个表位命名为"(目标表位V，(见图3到6)。例如，在TR种类的SPA分子中可以有约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175或180个不同的目标表位，或它们之间的任何数值，或由这里描述的任何两个数值定义的范围内的任何数值。本发明预期各种类型的目标表位。合适表位的非限制性实例在本发明的后面描述。本领域内的技术人员能认识到目标表位的数目将决定TR种类的数目，例如，以及不希望任何方式的限制，如果使用3种不同的目标表位，表位将命名为(目标表位h、(目标表位)2、(目标表位)3，每种表位出现在其各自种类的TR上，即命名为TR、携带(目标表位^)、TR2(携带(目标表位)2)、TR"携带(目标表4立)3)的3种不同的TR种类。当存在一种目标表位，如图7所示，贝'JSPA为/m朋SPA。当存在多种目标表位，如图8所示，则SPA为/7o(vSPA。每种单体单位在SPA中以称作下标(X或Zn)的给定摩尔份数存在。例如，摩尔份数为0.6表示给定的单体单位占SPA中的重复单位的60%。未取代的重复单位(UR)的摩尔份数的名称为x;例如，如果x-0.4，未取代的重复单位(UR)在SPA中占单体单位的40%。目标表位重复单位(TR)的摩尔份数的名称为zn;例如，如果z^0.20，则第n个不同种类的TR在SPA中占单体单位的20%。本领域的技术人员将认识到摩尔份数的总和必须等于1.00，即x+y+yi+y2+..+yn+z+Zi+z2+.+zn的总和(根据情况)=1.00。由于各种重复单位的酶聚合速率随着替换差异很少(如果有)，所以UR、ThR、TR和/或Th/TR根据它们各自在组合物中的摩尔份数沿着聚合物的糖类轴均匀地分布。注意，由于共聚物形成的随机属性，UR、ThR、TR和/或Th/TR可以以任何顺序出现在多糖中。为了阐明前面描述的数值的关系，给出下面的非限制性实例包括共50个单体单位(即\￥=50)的SPA聚合物。SPA聚合物有4个目标表位((目标表位)l、(目标表位)2、(目标表位)3、和(目标表位)4)，从而聚合物包括1种UR和4种TR。如果UR的摩尔份数(即x)为0.4，携带(目标表位)j的TR的摩尔份数(即zO为0.06;携带(目标表位)2的TR的摩尔份数(即z"为0.2;携带(目标表位)3的TR的摩尔份数(即Z3)为0.24;携带(目标表位)4的TR的摩尔份数(即zj为0.10;那么聚合物将包括40。/。UR、6%TR1、20%TR2、24%TR3和10%TR4(即20个UR单体、3个TR1单体、10个TR2单体、12个ThR3单体和5个TR4单体)。本发明中的抗原特异性的抑制性SPAs是共聚物(即有两个或多个不同的单体)。各种单体单位(UR和TR)的酶聚合速率差异很少，因而，单体可以依据它们各自在组合物中的摩尔份数沿着SPA共聚物的长度均匀地分布。本领域的技术人员很容易地认识到，尽管图7到8以在SPA内特定的顺序描述单体，由于聚合的随机属性，单体可以以在SPA内以任一顺序存在。因此，共聚物可以是无规共聚物、嵌段聚合物或交替共聚物。例如，并且不希望限制，对于包括UR和一种TR(TR"的SPA,聚合物的类型包聚合物类型无规共聚物*嵌段共聚物**交替共聚物*实例X、UR-TR1TR、UR-UR画TR、TR、UR-TR、XX、UR國UR-TR、TR、UR-UR-TR、TR、X2X、UR誦TR、UR國TR、UR-TR、UR-TR、X2*这种共聚物的长度可以与展示的长度不同；**其中每个"嵌段，，可以是不同的长度，并且可以在整个共聚物中重复；这种共聚物的长度也可以与展示的长度不同。本发明中的抑制性附o朋57M是随机线性的共聚物，包括不同类型的P-[l，4-连接的N-乙酰基葡糖胺基-(J-[l，4-N-乙酰基胞壁酰肽重复单位。在糖类核心中预期保守取代。因而，乳酰基甲基可以是低级烷基(d-Cs)或H，当存在任何烷基时，含氧的碳优选D构型。通常，单体单位(MO)可以用下面的结构描述UR(式VII):HN、主V肽TR(式X):o单体单位的R基团可以是独立选择的，以及可以是H或低烷基(C广Cs)。未取代的主干肽重复单位(UR，见如图7和8)的主干肽和目标表位重复单位(TR;见如图7和8)的主干肽都是独立选择的，并且可以包括从约1个到约5个氨基酸。主干肽可以包括天然的或非天然的任何氨基酸。例如，以及不希望以任何方式限制，可以使用下面的氨基酸。位置l可以由丙氨酸、丙氨酸的低级烷基(d-Cs)的同系物或甘氨酸占据；在另一个非限制性实例中，在丙氨酸或其同系物的oc-碳优选L构型。位置2可以由Y氨基丁酸(Gaba)、甘氨酸、P-氨基丙酸、5-氨基戊酸和s-氨基己酸占据；在另一个非限制性实例中，Gaba在位置2上。位置3可以由任何天然的或非天然的a-氨基酸占据；在另一个非限制性实例中，赖氨酸或二氨基庚二酸在位置3上。位置4可以由任何天然的或非天然的ot-氨基酸占据；在另一个非限制性实例中，位置4由D-丙氨酸占据。位置5可以由任何天然的或非天然的a-氨基酸占据；在另一个非限制性实例中，D-丙氨酸在位置4上。假设在主干肽上没有侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么氨基酸残基可以独立地结合到oc或Y氣基上，和结合到ot或s氨基上，或其任一组合。另外，主干肽的每个氨基酸残基可以是未取代的或者被一个或多个选自卣素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、烷基氨基、二烷基M、C(O)O烷基和-]\02的基团取代。接头1和接头2可以独立地选择，并且可以包含本领域已知的任何合适的接头。在具体实例中，每个接头可以包括从约1个到约6个片段，或它们之间任何数值的片段；例如，接头可以包括l、2、3、4、5或6个片段。不希望限制，每个片段可以选自-CH2-、-CHR-、-CH-和三CH-，在这里R是低级烷基。当有3到6个片段时，假设没有临近的杂原子片段，片段l到4也可以选自-0-、NH-、一NR-、—S-、一S0-和-S02-。每一个在主干肽和接头l(见图3到6)之间的连接可以在主干肽的任何一个氨基酸上独立地形成。在非限制性实例中，主干肽和接头l之间的连接在主干肽的位置3处形成。接头1和接头2之间的连接可以是1，4-[1，2,3-三唑](Rostovtsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.114:2708)或是本领域技术人员已知的任何其他连接化学，例如，但不局限于硫醇盐/马来酰亚胺(Verez-Bencomo等人(2004)Science305:522)和胺/醛还原性的烷基化(Slovin等人(1999)PNAS96:5710)。在特定的非限制性实例中，目标表位是糖类，接头1和接头2之间的连接子是胺/醛还原性烷基化。目标表位的间隔基可以是从约1个到约10个氨基酸的长度，或它们之间的任何数值；例如，间隔基可以是约l、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的长度。氨基酸可以是本领域已知的任何天然的或非天然的氨基酸。在特定的非限制性实例中，间隔基可以是Gly-Ser-Gly-Ser(见图7和8),但是，如果需要，在间隔基内可以使用其他氨基酸，并且间隔基可以是刚才描述的不同长度，如从约2个到约10个氨基酸或它们之间的任何数值，如从约4个到约8个氨基酸或它们之间的任何数值。在特定的非限制性实例中，间隔基是4个氨基酸的长度。间隔基可以在它的N末端(即(x-氨基)或通过其任何一个氨基酸的侧链的s氨基(如果有的话)连接到单体单位上。例如，但不希望限制，间隔基在其位置l上氨基酸的oc-氨基基团处连接到单体单位。间隔基通过肽键(如果表位是肽的话)或通过O-连接的糖基化(如果表位是糖类的话)连接到目标表位上。一般的Th表位T辅助(Th)表位可以是技术人员已知的能在特定的目标受试者(如人或特定的非人类的动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、马、猪或山羊)中提高免疫反应的任何合适的T辅助表位。Th表位存在于本发明的促炎症和/w&SPAs中。优选的T辅助表位包括至少约10-24个氨基酸长度，或它们之间的任^f可数值；例如，Th表位可以包4舌约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个氨基酸。在非限制性实例中，Th表位可以是约15到约20个氨基酸长度。可以使用一般性(泛主的或者宽容的)T辅助表位，因为这些容易化学合成并避免需要使用包括多个T辅助表位的蛋白质或更长的多肽。适合在本发明的SPAs中使用的泛主的或者宽容的T辅助表位的非限制性实例可以选自i.破伤风毒素肽(TTP)的啮齿动物或人类的T辅助表位，如TTP的830-843位的氨基酸(Panina画Bordignon等人(1989)Eur.J.Immun.19:2237);ii.恶性痴原虫pfg27的啮齿动物或人类的T辅助表位；iii.乳酸脱氬酶的啮齿动物或人类的T辅助表位；iv.HIV的包膜蛋白或HlVgpl20的啮齿动物或人类的T辅助表位(Berzofsky等人(1991)J.Clin.Invest88:876);v.根据已知的锚定蛋白的氨基酸序列预测的合成人类T辅助表位(PADRE)(Alexander等人(1994)Immunity1:751);vi.麻渗病毒融合蛋白MV5F的啮齿动物或人类T辅助表位(Muller等人(1995)Mol.Immunol.32:37;Partidos等人(19卯)J.Gen.Virol.71:2099);vii.包括犬瘟热病毒融合蛋白(CDV-F)的至少约10个氨基酸残基的T辅助表位，如来自CDV-F的148-283位的氨基酸(Ghosh等人(2001)ImmunoL104:58和WO2000/46390);viii.来自MUC1黏蛋白胞外串联重复区的肽序列的人类T辅助表位(WO20018806);ix.流感病毒血细胞凝集素Is(IV-H)的啮齿动物或人类的T辅助表位(Jackson等人(1994)Virol.198:613);和x.口蹄疫病毒(FMDV-OKaufbeuren林)的VP3蛋白质的牛或骆驼T辅助表位，包括VP3的173到176位的残基或FMDV另一种毒林的相应的氛基酸。本领域的技术人员公知，T辅助表位可以被一种或多种不同种类的哺乳动物识别。因而，这里的任何T辅助表位的名称并不限制能识别表位的物种的免疫系统。例如，啮齿动物的T辅助表位可以被小鼠、大鼠、兔、豚鼠或其他啮齿动物或人或狗的免疫系统识别。例如但不希望限制，T辅助表位可以包含选自下面的氨基酸序列(WO2004/014956，WO2004/014957):i，来自IV國H的GALNNRFQIKGVELKS;ii.来自IV國H的ALNNRFQIKGVELKS;来自MV國F的LSEIKGVIVHRLEGV;iv.来自CDV-F的TMQITAGIALHQSNLN;V,来自CDV匪F的IGTDNVHYKIMTRPSHQ;vi.来自CDV-F的YKIMTRPSHQYLVIKLI;vii.来自CDV-F的SHQYLVIKLIPNASLIE;viii.来自CDV誦F的KLIPNASLIENCTKAEL;ix.来自CDV-F的LIENCTKAELGEYEKLL;X,来自CDV隱F的AELGEYEKLLNSVLEPI;xi.来自CDV-F的KLLNSVLEPINQALTLM;xii.来自CDV画F的EPINQALTLMTKNVKPL;xiii.来自CDV-F的TLMTKNVKPLQSLGSGR;xiv,来自CDV-F的KPLQSLGSGRRQRRFAG;XV,来自CDV-F的SGRRQRRFAGWLAGVA;xvi.来自CDV-F的FAGWLAGVALGVATAA;xvii.来自CDV-F的GVALGVATMQITAGIA;xviii.来自CDV國F的GIALHQSNLNAQAIQSL;xix.来自CDV誦F的NLNAQAIQSLRTSLEQS;xx.来自CDV画F的QSLRTSLEQSNKAIEEI;xxi.来自CDV-F的EQSNKAIEEIREATQET;xxii.来自CDV-F的SSKTQTHTQQDRPPQPS;xxiii.来自CDV誦F的QPSTELEETRTSRARHS;xxiv.来自CDV陽F的RHSTTSAQRSTHYDPRT;xxv.来自CDV-F的PRTSDRPVSYTMNRTRS;xxvi.来自CDV画F的TRSRKQTSHRLKNIPVH;xxvii.来自CDV-F的TELLSIFGPSLRDPISA;xxviii.来自CDV-F的PRYIATNGYLISNFDES;xxix.来自CDV-F的CIRGDTSSCARTLVSGT;xxx.来自CDV-F的DESSCVFVSESAICSQN;xxxi.来自CDV-F的TSTIINQSPDKLLTFIA;xxxii.来自CDV-F的SPDKLLTFIASDTCPLV;xxxiii.来自MUC-1的STAPPAHGVTSAPDTRAPGSTAPP;xxxiv.来自MUC-1的GVTSAPDTRPAPGSTASSL;xxxv.来自MUC-1的GVTSAPDTRPAPGSTASL;xxxvi.来自MUC-1的TAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPKKG;xxxvii.来自MUC國l的STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPK;xxxviii.来自FMDV-VP3蛋白质的GVAE;xxxix.来自FMDV-VP3蛋白质的TASGVAEIIN(170到179位残基)；和xl.来自FMDV的TAKSKKFPSYTATYQF。包括这里公开的T辅助表位仅用于作为范例。使用技术技术人员已知的标准肽合成技术，这里引用的T辅助表位可以容易地用不同的T辅助表位替换，以适应本发明中的SPA在不同物种的应用。因而，技术人员已知的可用来在任何目的物种中诱导或增强免疫反应的额外的T辅助表位不排除在外。使用组分蛋白质、蛋白质片段和肽的体外T细胞刺激技术以鉴定合适的序列，通过详细的分析可以鉴定额外的T辅助表位(Goodman和Sercarz(1983)Ann.Rev.Immunol.1:465);(Berzofsky(1986):"TheYearinImmunology,Vol.2，page151，Karger,Basel)和(Livingstone和Fathman(1987)Ann.Rev.Immunol.5:477)。细胞毒性T淋巴细胞(CTL)目标表位CTL表位可以方便地来自病毒、原核和真核生物的免疫原性蛋白质、脂蛋白或糖蛋白的氨基酸序列，包括但不局限于来于自哺乳动物受试者或侵染所述的受试者的细菌、真菌、原生动物或寄生虫。CTL表位的模拟表位特别包括在本发明的范围之内。当对哺乳动物动物给药时，CTL表位能优选通过活化对表位或衍生表位的抗原特异性的CD8+T细胞，更优选通过诱导细胞介导的抗病原体或衍生表位的肺瘤细胞的免疫性，引起T细胞反应。优选较短的CTL表位以方便肽合成。CTL表位的长度不应超过约30个氨基酸的长度；例如，CTL表位可以是30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5个氨基酸的长度。在非限制性的实例中，CTL表位可以是小于约25，或小于约20个氨基酸残基。在另一个实例中，CTL表位是8-12个氨基酸残基的长度。CTL表位可以从寄生虫中获得，例如但不局限于与利什曼原虫病、痗疾、锥虫病、巴贝西虫病或血吸虫病相关的寄生虫。例如，CTL表位可以是来自选自恶性疟原虫痴疾、环形孢子虫(Circumsporozoa)、杜氏利什曼原、虫(Leishmaniadonovani)、鼠弓形体(ToxopIasmagondii)、孟氏裂体吸虫(Schistosomamansoni)、曰本裂体吸虫(Schistosomajaponicum);埃及裂体抗原。恶性痴原虫的CTL表位的具体实例可以是来自选自环子孢子蛋白(CSP)、子孢子表面蛋白2(PfSSP2)、肝阶段抗原l(LSAl)、裂殖子表面蛋白质l(MSPl)、丝氨酸重复抗原(SERA)和AMA-1抗原的抗原的CTL表位(Amante等人(1997)/J挑附""o/.159:5535;Chaba等人(1998)//附w"/ifl^^W7fi.20:259;Shi等人(1999)P/V^y96:1615;Wang等人(1998)282:476和Zevering等人(l998)/附附""o/.94:445)。杜氏利什曼原虫的CTL表位的具体实例可以是来自重复肽的CTL表位(Liew等人(1990)/A^/.172:1359)。鼠弓形体的CTL表位的具体实例可以是来自P30表面蛋白(Darcy等人(1992)//附/"朋/.149:3636)的CTL表位。孟氏裂体吸虫的CTL表位的具体实例可以是来自Sm-28GST抗原的CTL表位(Wolowxzuk等人(1991)//附iw"朋/.146:1987)。例如，CTL表位可以是但不局限于病毒特异性的，来自轮状病毒、疱渗病毒、冠状病毒、小核糖核酸病毒(如Apthovirus)、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、痘病毒、I型牛疱渗病毒、牛病毒性腹泻病毒、牛轮状病毒、犬瘟热病毒(CDV)、口蹄疫病毒(FMDV)、麻渗病毒(MV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、EB病毒(EBV)、人巨细胞病毒(HCMV)、肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱渗-1病毒、单纯疱渗-2病毒、乙型肝炎病毒、人疱渗病毒6、传染性粘液嚢病病毒、腮腺炎病毒、人乳头瘤病毒16型、人乳头瘤病毒18型、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、猪生殖和呼吸综合症病毒、狂犬病毒、鼻病毒、牛痘(天花)病毒、痘苗病毒、带状疱瘆病毒(水痘)等等。HIV-1的CTL表位的具体实例可以是来自env蛋白质、gag蛋白质或pol蛋白质的那些。流感病毒的CTL表位的具体实例可以是来自核蛋白质(Taylor等人(1989)/附/wm"oge"W/cs26:267(1989);Townsend等人(1983)iV"似"348:674)、基质蛋白(Bednarek等人(1991)//附柳w加/.147:4047)或聚合酶蛋白(Jameson等人(1998)/W/y/.72:8682和Gianfrani等人(2000)J7"附朋61:438)的那些。淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的CTL表位的具体实例可以来自糖蛋白质-1抗原(Zinkernagel等人(1974)7V"似"248:701)。巨细胞病毒的CTL表位的具体实例可以是来自选自pp28、pp50、pp65、pp71、ppl50、gB、gH、IE-l、IE2、US2、US3、US6、US11和UL18的抗原的表位(Longmate等人(2000)//m附m朋ge""52:165;Wills等人(1996)/W/y/.70:7569;Solache等人(1999)//附附m"oA163，5512;Diamond等人(1997)90:1751;Kern等人(1998)7V"/weAfed4:975;Weekes等人(1999)/Wro/.73，2099;Retiere等人(2000)/Wra/.74:3948和Salquin等人(2000)/J画謝,.30:2531)。麻渗病毒的CTL表位的具体实例可以来自融合糖蛋白(MV-F),特别是来自其438-446残基(Herberts等人(2001)/.Ce"Wn/.82:2131)。EB病毒(EBV)的CTL表位的具体实例可以来自EBV的潜在的核抗原(EBNA)或潜在的膜蛋白(LMP)，如来自EBVA型的EBNA2A、EBNA3A、EBNA4A或EBNA14a;来自EBVB型的EBNA2B、EBNA3B、EBNA4B或EBNA14b;LMP1或LMP2(PCT/AU95/00140;PCT/AU97/00328和PCT/AU98/00531)。例如，CTL表位可以是，但不局限于细菌特异性的CTL表位，其来自巴斯德氏菌属(Pasteurella)、放线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae),幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、志贺氏菌属(Shigella)等等。合适的细菌CTL表位包括但不局限于来自结核分支杆菌65Kd蛋白(Lamb等人(1987)EMBOJ.6:1245)、结核分支杆菌ESAT-6蛋白(Morten等人(1998)Infect.Immun.66:717)、金黄色葡萄球菌核酸酶蛋白(Finnegan等人(1986)J.Exp.Med.164:897)、大肠杆菌热稳定肠毒素(Cardenas等人(1993)Infect.Immunity61:4629)和大肠杆菌不耐热肠毒素(Clements等人(1986)Infect.Immunity53:685)的CTL表位。例如，CTL表位可以是但不局限于来自和/或能产生抗肺瘤CTL抗原的T细胞反应的哺乳动物受试者的CTL表位。肿瘤特异性的CTL表位通常是天然的或外源性的CTL表位，其表达与肿瘤的发生、生长、存在或再发生相关。由于这样的CTL表位可用于区分异常的与正常组织，它们可用作治疗介入的靶标。这样的CTL表位在本领域中是众所周知的。胂瘤CTL表位的非限制性实例可以是来自癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)、黑素瘤抗原(PAGE、SAGE、GAGE)和勦蛋白(如MUC-1)。用于对癌症患者给药的CTL表位的具体实例可以是来自i秀导癌症的蛋白质，如癌蛋白(如P53、ras等)的那些。在非限制性的实例中，CTL表位可以包含选自如下的氛基酸来自PRO病毒的NP的TYQRTRALV;来自恶性痗原虫CSP的KPKDELDYENDIEKKICKMEKCS;来自恶性痴原虫COP的DIEKKICKMEKCSSVFNWNS;来自恶性痴原虫LSAT的KPIVQYDNF;来自恶性痴原虫MSP1的GISWEKVLAKYKDDLE;来自恶性痴原虫AMA-1的EFTYMINFGRGQNYWEHPYQKS;来自恶性痴原虫AMA-1的DQPKQYEQHLTDYEKIKEG;来自HIV画lenv蛋白质的NMWQEVGKAM;来自HIV-1env蛋白质的APTKAKRRW;来自HIV-1env蛋白质的CTRPNNNTRK;来自HIV-1env蛋白质的TVYYGVPVWK;来自HIV-1env蛋白质的RPWSTQLL;来自HIV-1gag蛋白质的SLYNTVATLY;来自HIV-1gag蛋白质的ELRSLYNTVA;来自HIV-1gag蛋白质的KIRLRPGGKK;来自HIV-1gag蛋白质的IRLRPGGKKK;来自HIV-1gag蛋白质的RLRPGGKKK;m.IV.v.VI.IX，x.XI.xu.xrv.xvi.xvii.xviii.来自HIV-1gag蛋白质的GPGHKARVLA;xix.来自HIV-1pol蛋白质的SPIETVPVKL;xx.来自HIV-1pol蛋白质的ILKEPVHGVY;xxi.来自HIV-1pol蛋白质的AIFQSSMTK;xxii.来自HIV-1pol蛋白质的SPAIFQSSMT;xxiii.来自HIV-1pol蛋白质的QVRDQAEHLK;xxiv.来自HIV-1pol蛋白质的GPKVKQWPLT;XXV.来自流感病毒的核蛋白的TYQRTRALV;xxxvi.来自流感病毒的核蛋白的TYQRTRALVRTGMDP;xxvii.来自流感病毒的核蛋白的IASNENMDAMESSTL;xxviii.来自LCMVgpl的KAWNFATM;xxix，来自EBV的QVKWRMTTL;xxx.来自EBV的VFSDGRVAC;xxxi.来自EBV的VPAPAGPIV;xxxii.来自EBV的TYSAGIVQI;xxxiii.来自EBV的LLDFVRFMGV;xxxiv.来自EBV的QNGALAINTF;xxxv.来自EBV的VSSDGRVAC;xxxvi.来自EBV的VSSEGRVAC;xxxvii.来自EBV的VSSDGRVPC;xxxviii.来自EBV的VSSDGLVAC;xxxix.来自EBV的VSSDGQVAC;xl.来自EBV的VSSDGRWC;xli.来自EBV的VPAPPVGPIV;xlii.来自EBV的VEITPYEPTG;xliii.来自EBV的VEITPYEPTW;xliv.来自EBV的VELTPYKPTW;xlv.来自EBV的RRIYDLIKL;<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>lxxiv.来自EBV的CLGGLLTMV;lxxv.来自EBV的RRRWRRLTV;lxxvi.来自EBV的RAKFKQLL;lxxvii.来自EBV的RKCCRAKFKQLLQHYR;lxxviii.来自EBV的YLLEMLWRL;lxxix,来自EBV的YFLEILWGL;lxxx,来自EBV的YLLEILWRL;lxxxi.来自EBV的YLQQ層WTL;lxxxii.来自EBV的IJXAIXFWL;lxxxiii.来自EBV的IXVDIXWLL;lxxxiv，来自EBV的LLLIALWNL;lxxxv,来自EBV的WLLLFLAIL;lxxxvi.T来自EBV的LLVDLLWL;lxxxvii.来自EBV的IXWLIXFLA;lxxxviii.来自EBV的ILLIIALYL;lxxxix,来自EBV的VLFIFGCIX;xc.来自EBV的RLGATIWQL;xci.来自EBV的ILYFIAFAL;xcii,来自EBV的SLVIVUFV;xciii.来自EBV的LMIIPLINV;xciv.来自EBV的ILFIGSHW;xcv.来自EBV的LIPETVPYI;xcvi.来自EBV的VLQWASLAV;xcvii.来自EBV的QLTPHTKAV;xcviii.来自HCMVpp65的SVLGPISGHVLK;xcix,来自HCMVpp65的FTSQYRIQGKL;c*来自HCMVpp65的FVFPTKDVALR;ci.来自HCMVpp65的FPTKDVAL;cii.来自HCMVpp65的NLVPMVA1V;ciii.来自HCMVpp65的MLNIPSINV;civ.来自HCMVpp65的RIFAELEGV;cv.来自HCMVpp65的TPRVTGGGGAM;cvi.来自HCMVpp65的RPHERNGFTVL;cvii.来自HCMVpp65的RLLQTGIHV;cviii.来自HCMVpp65的VIGDQYVKV;cix.来自HCMVpp65的ALFFFDIDL;ex.来自HCMVpp65的YSEHPTFTSQY;cxi.来自HCMVpp65的VLCPKNMII;cxii.来自HCMVpp65的DIYRIFAEL;cxiii.来自HCMVpp65的ILARNLVPMV;cxiv.来自HCMVpp65的EFFWDANDIY;cxv.来自HCMVpp65的IPSINVHHY;cxvi.来自HCMVIE-1的YILEETSVM;cxvii.来自HCMVIE-1的CVETMCNEY;cxviii.来自HCMVIE-1的RRIEEICMK;cxix.来自HCMVppl50的TTWPPSSTAK;cxx.来自麻渗病毒融合糖蛋白的RRYPDAWL;exxi.来自单核细胞增生利斯特氏菌的GYKDGNEYI;exxii.来自卵清蛋白的SIINFEKL;和exxiii.来自丙型肝炎病毒核心蛋白的DLMGYIPLV。exxiv.(MAGE-A1)[96-104黑素瘤；exxv.(MAGE-A10)254-262]黑素瘤；exxvi.gplOO[614-622黑素瘤；和exxvii.来自(Kawashima等人(1998)Hum.Immunol.59:1)的6个HLA交叉反应肿瘤相关CTL表位。应当理解，本发明中的组合物和方法应服从使用这些和其他的已知的肽和糖类，所述肽和糖类涉及作为参与目的疾病状态的CTL表位。很清楚，本发明意在包含将来公开的任何其他的此类肽或糖类，根据本发明的原理，其可以作为CTL目标表位使用。B细胞目标表位B细胞表位可以方便地来自病毒、原核或真核生物的免疫原性蛋白质、脂蛋白或糖蛋白的氨基酸序列，包括但不局限于来自哺乳动物受试者或侵染所述受试者的细菌、真菌、原生动物或寄生虫的抗原。特别包括需要针对其的免疫反应的独特型和抗独特型的B细胞表位，如磷脂修饰的B细胞表位。或者，B细胞表位可以是糖类抗原，如ABH血型抗原、移植抗原(如Gal-a-[l，3画Gal-卩-[l，4-GlcNAc(Sandrin等人(1993)PNAS卯:11391;(Galili等人(1987)PNAS84:1369;Schofield等人(2002)Nature418:785)或其缀合物。当对哺乳动物给药时，B细胞表位应能引起抗体的产生；例如可产生中和抗体；在另一个实例中，可产生高效价的中和抗体。可以使用较短的B细胞表位，以方便肽合成。例如，B细胞表位的长度不应超过约30个氨基酸的长度；例如，B细胞表位可以是30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5个氨基酸的长度。在非限制性的实例中，B细胞表位可以小于约25,或更小于约20个氨基酸残基。在另一实例中，B细胞表位是5-20个氨基酸残基的长度。肽可以采取^t拟B细胞表位所来自的天然多肽的构象。例如，B细胞表位可以是，但不局限于来自寄生虫，并且可以是与利什曼原虫、疟疾、锥虫病、巴贝西虫病或血吸虫病相关的表位。不希望以任何方式限制，B细胞表位可以选自i,恶'^;j^^^(NANP)3的B细胞表位(Good等人(1986)/Ejc/7.Afd164:655);ii环形孢子虫的B细胞表位(Good等人(1卵7)iVoteZ"235:1059);iii包括杜氏利什曼原虫重复肽的氮基酸残基326-343的B细胞表位(Liew等人(19卯)/AfW.172:1359);和iv鼠弓形体P别表面蛋白的B细胞表位(Darcy等人(1"2)///w附imo/.149:3636);和v孟氏裂体吸虫Sm-28GST抗原的B细胞表位(Wolowxzuk等人(1991)/./附/m"/w/.146:1987)。例如，B细胞表位可以是，但不局限于来自和/或能产生抗轮状病毒、疱渗病毒、冠状病毒、小核糖核酸病毒(如Apthovirus)、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、痘病毒、I型牛疱渗病毒、牛病毒性腹泻病毒、牛轮状病毒、犬瘟热病毒(CDV)、口蹄疫病毒(FMDV)、麻渗病毒(MV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、EB病毒(EBV)、人巨细胞病毒(HCMV)、肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱渗-1病毒、单纯疱瘆-2病毒、乙型肝炎病毒、人疱瘆病毒6、传染性粘液嚢病病毒、腮腺炎病毒、人乳头瘤病毒16型、人乳头瘤病毒18型、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、猪生殖和呼吸综合症病毒、狂犬病毒、鼻病毒、牛痘(天花)病毒、痘苗病毒、带状疱瘆病毒(水痘)等等的抗体。合适的病毒B细胞表位包括但不局限于选自下面的表位iHIVgpl20V3环，氨基酸残基308國331(Jatsushita等人(1988)J.Virol.62:2107);iiHIVgpl20氨基酸残基428-443(Ratner等人(1985)Nature313:277);HiHIVgpl20氨基酸残基112-124(Berzofsky等人(1988)Nature334:706);ivHIV反转录酶的B细胞表位(Hosmalin等人(1990)PNAS87:2344);v流感病毒核蛋白氨基酸残基335-349(Townsend等人Cell44，959(1986));vi流感病毒核蛋白氨基酸残基366-379(Townsend等人(1986)Cell44:959);vii流感病毒血细胞凝集素氨基酸残基48-66(Mills等人(1986)J.Exp.Med.163:1477);viii流感病毒血细胞凝集素氨基酸残基111-120(Hackett等人(1983)J.Exp.Med.158:294);ix流感病毒血细胞凝集素氨基酸残基114-131(Lamb和Green(1983)Immunology50:659);xEB病毒LOP氨基酸残基43-53(Thorley-Lawson等人(1987)PNAS84:5384);xi乙型肝炎病毒表面抗原氨基酸残基95-109(Milich等人(1985)J.Immunol.134:4203);xii乙型肝炎病毒表面抗原氨基酸残基140-154;xiii乙型肝炎病毒Pre-S抗原氨基酸残基120-132(Milich等人(l986)J.Exp.Med.164:532);xiv单纯疱療病毒gD蛋白质氨基酸残基5-23(Jayaraman等人(1993)J.Immunol.151:5777);xv单纯疱渗病毒gD蛋白质氨基酸残基241-260(Wyckoff等人(1988)Immunobiol.177:134);xvi狂犬病糖蛋白氨基酸残基32-44(MacFarlan等人(1984)J.Immunol.133:2748);xvii主要FMDV表位，其包括FMDV血清型O的VP1衣壳蛋白的至少氨基酸残基134-168或137-160或残基142-160或残基137-162或残基145-150或另一种血清型的相应的氨基酸残基，例如血清型A、C、SATl、SAT2、SAT3或ASIA1(US5,864,008和US6,107，021);xviii丙型肝炎病毒(HCV)变异抹AD78的E2蛋白质的高变区-l(HVRl)(Zibert等人(1997)Virol.71:4123-4127);xix乙型肝炎病毒的序列，其选自表面抗原(Kobayashi和Koike(1984)Gene30:227),例如LVLLDYQGMLPVCPL和TKPSDGNCTCIPIPS;和前体表面抗原MQWNSTTFHQALL;xx来自流感病毒的序列，其选自核蛋白(Gregory等人(2001)J.Gen.Virol.82:1397)，例如MFEDLRVSSFIRGT和SNENMETMDSSTLE;血细胞凝集素，例如HPLILDTCTIEGLIYGNPS;YQRIQIFPDT;和IQIFPDTIWNVSYSGTSK;和xxi来自丙型肝炎病毒的序列，例如GGPTRTIGGSQAQTASGLVSMFSVGPSQK。细菌特异性的B细胞表位的具体实例可以是来自和/或能产生抗巴斯德氏菌属(Pasteurella)、；故线杆菌属(Actinobacillus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes),分支杆菌属(Mycobacteria)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、志贺氏菌属(Shigdla)等等的抗体。合适的细菌B细胞表位包括但不局限于选自下面的表位i.结核分支杆菌65Kd蛋白质氨基酸残基112-126(Lamb等人(1987)EMBOJ.6:1245);ii.结核分支杆菌65Kd蛋白质氨基酸残基163-184(Lamb等人(1987)EMBOJ.6:1245);iii.结核分支杆菌65Kd蛋白质氨基酸残基227-243(Lamb等人(1987)EMBOJ.6:1245);iv.结核分支杆菌65Kd蛋白质氨基酸残基242-266(Lamb等人(1987)EMBOJ.6:1245);v.结核分支杆菌65Kd蛋白质氨基酸残基437-459(Lamb等人(l987)EMBOJ.6:1245);vi.结核分支杆菌ESAT-6蛋白质残基3-15(Morten等人InfectImmun.66,717-723，1998);vii.结核分支杆菌ESAT-6蛋白质残基40-62(Morten等人(1998)/"/e"./附附"".66:717);viii沐S潜#戎if霧r聊coAflcter/"附scro/"/"cew/w)a誦抗>^、歹戈基279-290(Mikiko等人(1997)M/cra6.23:95);ix.金黄色葡萄球菌核酸酶蛋白质氨基酸残基61-80(Finnegan等人(1986)J.Exp.Med.164:897);x.大肠杆菌热稳定肠毒素的B细胞表位(Cardenas等人(l993)Zw/e"/柳附"w一61:4629);xi.大肠杆菌不耐热肠毒素的B细胞表位(Clements等人(1986)/"/ec/lT/w附"w/印53:685);xii.求/^,悉f^fS/r/ge//"^wwe/)1型抗原的B细胞表位(Formal等人(1981)/"/e"/附應"/印34:746);xiii.B细胞表位，其来自A组链球菌，优选来自M蛋白质，更优选来小的、螺旋的、没有宿主交叉反应的肽，并包含非M蛋白质肽，其设计成保持螺旋折叠和在所说的最小的、螺旋的、没有宿主交叉反应的肽内展示的抗原性。例如，非M蛋白质肽(如肽J14)可以是用化学连接一种或多种血清型M蛋白质肽,使免疫原展示来自(链烷)骨架侧翼的所有的单独的肽，从而赋予极好的免疫原性和保护(US6,174,528)和(Brandt等人(2000)胸.Md6:455);xiv.霍乱毒素B亚基CTB)的B细胞表位，例如在(Kazemi和Finkelstein(1991)Mo/./附附w加/,28:865)中描述的；xv.炭疽杆菌蛋白质的B细胞表位，例如来自炭疽杆菌的外生孢子的蛋白质，如250kDa糖蛋白的B细胞表位(Sylvestre等人(2001)In:稀iAC^"/yiw幼rox,St.John'sCollege,Annapolis,MD,June10-13，Abstract31B);和xvi.来自破伤风蛋白质，例如破伤风类毒素蛋白质的B细胞表位。哺乳动物受试者的B细胞表位的具体的非限制性实例可以来自和/或能产生抗肿瘤抗原的抗体。肺瘤抗原通常是天然的或外来的抗原，其表达与肿瘤的发生、生长、存在和在发生有关。由于肿瘤抗原可用于区分异常和正常的组织，它们可用来作为治疗介入的靶标。肿瘤抗原在本领域内是众所周知的。肿瘤抗原的非限制性实例包括但不局限于癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)、CA-125、CA-19-9、CA-15-3、CA-549、CA-72-4、CA-50、Friedenreich抗原(T)、Leb抗原、福斯曼抗原、黑素瘤抗原(MAGE、BAGE、GAGE)、和黏蛋白(如MUC-1)。肿瘤抗原也可以是糖类，如globo-H、Tn和唾液酰Le3。在具体的非限制性实例中，包括B细胞目标表位的肽可以包括选自前列腺特异性抗原(PSA，U.S.6，326，471)的氨基酸序列，其选自LYTKWHYRKWIKDTIVANP;AVKVMDLPQEPALGTTCYA;IVGGWECEKHSQPWQVLVAS;CAQVHPQKVTKFML;YLMLLRLSEPAELTDDAVKVM;LLKNRFLRPGDDSSHDLMLLY;和IIXGRHSLFHPEDTGQVFQVY，或癌胚抗原(CEA)的序列PPAQYSWLIDGN。应当理解，本发明中的组合物和方法应服从使用这些和其他的已知的肽和糖类，所述肽和糖类涉及作为参与目的疾病状态的B细胞表位。很清楚，本发明意在包含将来公开的任何其他的此类肽或糖类，根据本发明的原理，其可以作为B细胞目标表位使用。抑制性目标表位本发明中使用的抑制性目标表位可以是来自肽序列或糖类的表位，这些肽序列或糖类涉及任何一种或多种自身免疫疾病或紊乱，其包括但不局限于糖尿病、关节炎(包括类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮痺性关节炎)、多发性硬化、重症肌无力、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括特应性皮炎和湿渗性皮炎)、牛皮癣、舍格伦综合征，包括舍格伦综合征继发的干性角膜结膜炎、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克隆病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、气喘、变应性哮喘、皮肤狼疮红斑、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药渗、麻风病反向反应、麻风结节性红斑、自身免疫葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死性出血脑病、自发性两侧进行性感觉神经性耳卑(idiopathicbilateralprogressivesensorineuralhearingloss)、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血、自发性血小板减少、多发性软骨炎、韦格纳肉芽肿病、慢性活动性肝炎、斯-约综合征、自发口炎性腹泻、扁平苔縳、Graves眼病、结节病、原发性胆汁性肝硬变、后葡萄膜炎和肺间质纤维化。参与自身免疫疾病的已知抗原的实例包括但不局限于髓磷脂碱性蛋白、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白和髓鞘蛋白脂蛋白(参与多发性硬化)、乙酰胆碱受体组分(参与重症肌无力)、胶原蛋白和分枝杆菌hsp肽180-188(参与关节炎)、层粘连蛋白和p53肽(参与系统性红斑狼齊)。在具体的非限制性实例中，抑制性目标表位可以是用于治疗多发性硬化症的髓磷脂碱性蛋白片段。在另一个实例中，有在U.S.6,489,299公开序列的髓磷脂碱性蛋白肽在这里表示为Pro誦Lys匪Tyr國Val-Lys國Gln-Asn-Thr曙Leu-Lys-Leu-Ala-Thr(MBP87-99)。例如以及不希望限制，抑制性目标表位也可以是用于治疗重症肌无力的乙酰胆碱受体抗原或它的一种肽。在特定的非限制性实例中，使用的乙酰胆碱受体肽可以是p259肽(Zisman等人(1995)Hum.Immunol.44:121)和(Brocke等人(19卯)Immunology69:495)。在另一个实例中，使用的乙酰胆碱受体肽可以是包括hAChR氨基酸残基61-76的片段或包括hAChR氨基酸残基184-210的片段。在非限制性实例中，抑制性目标表位也可以是用于治疗关节炎的胶原蛋白片段。在另一个实例中，胶原蛋白片段可以是如具有在U.S.6,423,315中公开的序列的CII型胶原蛋白245-270肽，并在这里表示为SPTGPLGPKGQTGELGIAGFKGE(JGPK。在具体的非限制性实例中，抑制性目标表位可以是用于治疗系统性红斑狼疮的层粘连蛋白片段。可以使用来自小鼠层粘连蛋白链的C端或N端的肽。在特定的非限制性实例中，抑制性目标表位可以是例如在美国专利号6，228，363中公开的层粘连蛋白片段的氨基^列，包括RPVRHAQCRVCDGNSTNPRERH;KNLEISRSTEDLLRNSYGVRK;TSLRKAIXHAPTGSYSDGQ;KATPMLKMRTSFHGCIK;DGKWHTVKTEYIKRKAF;KEGYKVRLDLNITLEFRTTSK;和KQNCLSSRASFRGCVRNLRLSR。应当理解，本发明中的组合物和方法应服从这些和其他已知的暗示作为表位参与自身免疫的肽和糖类。很清楚，根据本发明的原则，本发明意的此类肽。合成方法应用于广义的抗原特异性的SPA的逆合成分析(Corey和Cheng(1995)TheLogicofChemicalSynthesis,JohnWileyandSons,NewYork:Chapterl)揭示了两种构建本发明中SPAs的常规方法。在非限制性的实例中，仅仅为了说明，使用广义的刺激性附o"oSPA(例如，见图3)阐明第一种方法。本领域的技术人员能认识到这种方法可以用来合成这里描述的所有种类的SPA。80第一个逆合成断开(空箭头，上面的从左到右方向)提供3种不同的脂类II，SPA的立即前体。在合成方向上(线性箭头，上面的从右到左)，在水溶液中室温下(如在WO2003/075953中描述的，在此以其整体引入作为参考)，MtgA和辅因子的作用可以产生具有重复单位的无规共聚物SPA，所述重复单位的摩尔份数与脂类II起始材料的摩尔份数相同。二肽脂类II可以利用在WO2003/075953中描述的方法合成。应用于Th表位脂类II的第二个逆合成断开(空箭头，上面的从左到右方向)提供三肽脂类II(Ala-D-异-Gln-联降叠氮基赖氨酸)和C端用非天然氨基酸外消旋-4-戊炔基甘氨酸修饰的一般的Th表位。两种组分可以通过在水溶液中的亚铜离子和抗坏血酸的作用按合成方向(线性箭头，上面的从右到左方向)组装(Rostovtsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.114:2708)。以类似的方式，应用于目标表位脂类II的第三种逆合成断开(空箭头，上面的从左到右方向)提供同样的三肽脂类II(Ala-D-异-Gln-联降叠氮基赖氨酸)和C端用非天然氨基酸外消旋-4-戊炔基甘氨酸修饰的一个或多个目标表位。组分可以通过在水溶液中的亚铜离子和抗坏血酸的作用按合成方向(线性箭头，上面的从右到左方向)组装(Rostovtsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.114:2708)。可以用在WO2003/075953中描述的方法合成叠氮脂类II。联降叠氮基赖氨酸组分可以通过标准方法通过在偶极质子惰性溶液中将叠氮化物离子置换对甲苯磺酸高丝氨酸酯制备。.OH化合物7化合物8C端修饰的Th表位和N端修饰的肽目标表位可以用标准的固相肽合成才支术合成(Atherton和Shepard(1989)SolidPhasePeptideSynthesis:APracticalApproach,IrlPrPublishing)。糖类目标表位作为它们的链烯基(如烯丙基、4-戊烯基)糖苷可以被臭氧化成相应的醛和与被适当保护的赖氨酸的s-#^还原性缩合(81(^11etal.(1999)PNAS96:5710)。因而得到的糖类衍生的赖氨酸可以掺入到标准肽合成方法中。oc2H5lA/aOH水溶淡-^_2.益酸〇ciH3NOC2H50非天然的炔氨基酸可以将从商业上获得材料用甘氨酸-亚胺的方法(O，Donndl等人J.Am.Chem.Soc.(1989)111:2353)经外消旋修饰制备。广义的抑制性附卵oSPA(如图7所示)可用来作为非限制性实例和仅仅为了阐明的目的来说明备选的合成途径。本领域技术人员能认识到这种方法可以应用于合成这里描述的所有种类的SPA。第一种备选的逆合成断开显示前SPA糖类聚合物，其被适当取代以接受带有需要的N末端序列([束縛的炔基Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-目标表位I，即化合物8)的任何表位。化合物8\"'NHAc、(5'NHAc/WOHH3C《OHH3C《HNHNOO0.NHO.NHH3N(CHda、N々a@、NO含有叠氮化物的聚合前体可以用通常的方法(WO2003/075953在此以84其整体引入作为参考)从化合物脂类II制备,HO、NHA。HN^^CO00H3N三肽脂类n(庫尔份数x)叠氮基三肽脂类n(摩尔份数z)N6)最后，化合物脂类II用在WO2003/075953中公开的已经建立的方法合成。技术人员还要认识到，根据待合成的确定的SPA，优选第一种备选合成途径和第二种备选合成途径。应当明白，前面描述的实例是仅仅为了阐明目的，并且不意味着限制本发明的范围。药物组合物及其配制取决于它们的结构，本文7>开的wo"o-和po(vSPAs可用于预防或治疗炎性病变，或用于i秀导与不同疾病状态或状况有关的炎症，其中这种炎症为人或其他动物提供了有益的治疗或预防效果。从而，在一个方面，本发明提供了人用及兽医用的药物组合物，其包含附o朋-和/w(vSPAs或其可药用盐，连同药学上或生理学上可接受的緩冲剂、载体、赋形剂或稀释剂，以及任选地，其他治疗剂。应当指出，本发明的化合物可单独或者以包含两个或多个化合物的混合物形式给药。本发明也涵盖wwwo-和/^/ySPAs或其可药用盐制备用于预防或治疗炎性病变、或者其中炎性免疫应答有益的疾病状态或状况的用途。用于这些用途的促炎SPA或者抑制性SPA的选基乾O=o>-Q<^取决于治疗目的期望哪类免疫应答。本发明的化合物可以药学上或生理学上可接受的溶液的形式给药，其可以含有药学上或生理学上可接受浓度的盐、緩冲剂、防腐剂、相容载体、赋形剂、分敉剂等，以及任选地，其他治疗成分。例如，化合物l和化合物2在中性pH下在水中可溶性达约20mg/mL。此外，该化合物的水溶液可提供低(约0.5到约5)重量百分比的甘油、蔗糖及其他药学上可接受的赋形剂物质。因而本发明的SPA可配制为多种标准药学上可接受的肠胃外制剂。净电荷和聚集本发明的平衡电荷两性离子分子每个重复单元具有等数目的正负电荷，随着时间可以彼此聚集和/或由于电荷-电荷引力而发生分子内压缩。例如，本文公开的化合物1是代表性的平衡电荷两性离子分子表现出期望的抗炎活性。药物组合物中这类分子和抑制性mono-和polySPA抗炎免疫调节活性随着时间的保持可通过最小化聚集的配制技术优化，例如纳入表面活性剂或分散剂，如聚乙二醇、甘油、蔗糖等。最好是，本发明的线形聚合物因其肽部分保持电荷-电荷排斥，在生理pH下每个重复单元具有净的正电荷或负电荷。这类分子因此表现出理想的溶液行为，即具有最低分子内或分子间聚集的长期溶液状态，这些事件可随着时间减小免疫学活性，特别是在低离子强度尤为如此。因此，每个重复单元具有净的正电荷或负电荷的本发明的分子将表现得同聚合电解质一样，并具有表现出增强的溶解从而是贮存行为的优势。已经直接通过原子力显微镜(AFM)观察到了聚(2-乙烯基吡吱)的聚合电解质电荷-电荷排斥现象(Minko等人(2002)《美国化学协会杂志》(/力附.C^e附.Soc)124:3218)。此外，每个重复单元表现出净的正电荷或负电荷的和/w(kSPA的合成多糖抗原的免疫调节活性通过分子内和分子间电荷-电荷排斥力得以显著增大，这些排斥力防止这些分子聚集，促进其结构特征正确展示在细胞受体上。本发明的药物组合物可以含有有效量的本发明公开的化合物，任选地包含在药学上或生理学上可接受的緩沖剂、载体、赋形剂或稀释剂之中。术语"药学上或生理学上可接受的緩冲剂、载体、赋形剂或稀释剂"是指一个或多个相容的固体或液体填料、稀释物质或示于给予人或其他动物的封装物质。术语"载体"表示自然或合成的有机或无机成分，活性成分与之一起混合以易化应用。药物组合物的成分能够与本发明的聚合物、以及与药物组合物成分相互混合，从而不存在将会在实质上削弱活性化合物期望的药效的相互作用。适于肠胃外给药的组合物便利地包含无菌水制品，它们可以与受体血液等渗。在可接受的赋形剂和溶剂中，有水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。另外，可便利地采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何品牌的不挥发油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂、适合于皮下、肌内、内、经脉内等给药的载体制剂可见于7e附/wgtow.'T7reiSWeMce^mt/尸m"/ce尸/rflr/"附ffqy,第19版，A.R.Gennaro编,MackPublishingCo.,Easton，Pa"(1995)。组合物可便利地以单位剂量或剂量单位的形式提供，并且可以通过本领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括使化合物与构成一种或多种配合剂的载体结合的步骤。一般而言，组合物通过使化合物与液体载体、精细分离的固体载体或两者均一密实地结合的步骤，然后，如果必要，使产品成形。本发明的化合物可以冻干贮存。其他递送系统可包括定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。此类系统可避免重复给药抗炎或致炎剂，增加受试者和医师的方^f更。许多类型的释放递送系统可利用，并且是本领域普通技术人员公知的，包括基于聚合物的系统如聚(丙交酯-乙交酯)(poly(lactide-glycolide))、共聚草酸盐(copolyoxalates)、聚已酸内酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚鞋基丁酸和聚酸酐。例如，含药物的前述聚合物的微胶嚢描述在美国专利5，075，109(将其引入本文作为参考)中。递送系统液包括非聚合物系统如脂质，包括固醇类如胆固醇、胆甾醇酯、以及脂肪酸或中性脂肪如单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡质包衣；使用常规胶粘剂和赋形剂压制的片剂；部分融合的植入体；等等。具体实例包括但不限于(a)侵蚀系统，其中本发明的试剂以处于如美国专利4，452，775、4,675,189和5，736，152(将其引入本文作为参考)，所述的基质内的形式包含在内，和(b)扩散系统，其中活性成分以可调速率自如美国专利3，854，480、5,133,974和5，407，686(将其引入本文作为参考)所述的聚合物中渗透。另外，也可以使用基于泵的硬件递送系统，其中一些适合于植入。剂量给药、治疗方案以及给药适当选择的本发明的化合物可以这样的有效量给药，即诱导防御多种多样的不同以炎症为基础的病变的有效量，所述病变包括术后粘连和与细菌感染相关的腹内脓肺，或者诱导与各种疾病状态或紊乱相关的炎症的有效量，其中这种炎症提供了有益的治疗或预防效果。为此目的，有效量是本发明的抗炎或炎性化合物单独或与其他剂量或附加的治疗化合物一起时，将分别抑制、緩解或预防以炎症为基础的病变，或者刺激治疗有益的炎性反应的量。剂量范围可以从约1皮克/千克体重到约1毫克/千克体重，或者从约1纳克/千克体重到约1微克/千克体重。绝对量将取决于多种因素，包括待治疗疾病或紊乱的性质、给药是否与所选的外科手术或急诊相结合、协同治疗、剂量给药次数、个体患者参数包括年龄、身体条件、身高和体重、以及待治疗疾病或紊乱的严重度，并且可由开业医生仅以常规实验确定。通常优选使用最大剂量，即根据可靠医学判断的最高安全剂量。多剂量的本发明的药物组合物也考虑在内。待给予需要预防或治疗以炎症为基础的病变、或者得益于免疫系统刺激的疾病或紊乱的人或动物患者的化合物的最佳量的确定，以及给药包含此类化合物的治疗剂或药物组合物的方法落在药学、医学和兽医学领域技术人员的能力范围之内。人或动物患者的剂量给药取决于以炎症为基础的病变或待治疗的其他疾病或紊乱的性质、患者的病情、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、周期和路径、吸收率、化合物的分布、代谢和排泄、于其他药物的联合、以炎症为基础的病变或待治疗的其他疾病或紊乱的严重度、以及所治疗病变或疾病状态的响应，并且可容易地进行优化以获得期望水平的效率。治疗过程可持续数天到数周或数月，或者直到实现治愈，或者实现了疾病可接受的减轻或预防。最佳给药方案可由患者体内药物累积的测量值结合治疗效率来计算。普通技术人员能够容易地确定最佳剂量、给药方法学以及重复率。最佳剂量可根据免疫调节聚合化合物的效率而变，并且通常可以基于在体外和体内动物模型中有效的ED50值估计。用于治疗或预防以炎症为基础的病变或待治疗的其他疾病或紊乱的本发明化合物的有效量、含这些化合物、激动剂的递送载体、以及治疗方案可通过常规手段确定。例如，医学或兽医学从业者能够以低剂量的化合物开始对需要其的个体或患者进行治疗，然后增大剂量，或者系统性地改变剂量方案、监测其对患者或个体的效果，并调整剂量或治疗方案，以最大化期望的疗效。剂量和治疗方案有关的更多讨论可参见Benet等人，G^0d附flw在G7/附flw，s1T7re户/ra,附tfco/og/ca/5as/5"T7^r"/^Mft'cs，第9版，Hardman等人编，McGraw-Hill,NewYork,(1996)，第1章，第3-27页，以及L.A.Bauer,i^(w7m1co幼m1/73;，jPfl幼o/^戸V/0g/c^4/7/7/vacA，第4版，DiPiro等人编，Appleton&Lange，Stamford,Connecticut,(1999),第3章，第21-43页，以及其中所引述的参考文献，读者可以此作为参考。多种给药路径可利用。所选的特定方式将取决于选取哪一种化合物，待治疗的特定病情，以及疗效所需的剂量。一般而言，本发明的方法可利用医学上可接受的任何给药方式实施，也就是产生有效水平的免疫应答而不会导致临床上无法接受的不利作用。优选的给药方式为肠胃外路径，尽管也可以采用口服给药。术语"肠胃外，，包括皮下、静脉内、肌内或腹膜内注射或者输注:技术。在本发明的上下文中，术语"治疗"、，，治疗用途，，或，，治疗方案，，在文中旨在涵盖本发明免疫调节聚合物的预防、緩解性以及治疗性的给药方式，并且包括本发明所主张化合物的任何和所有的用途，包括治疗由以炎症为基础的病变或待治疗的其他疾病或紊乱所致的疾病状态、病情、症状、迹象或紊乱，或者预防、阻碍、延迟或逆转与^目关的症状、迹象、病情或紊乱的进程。从而，本发明涵盖不良的与以炎症为基础的病变、或者得益于才几体免疫应答刺激的疾病或紊乱相关的疾病状态、症状、病情、迹象或紊乱的任何预防、緩解、减轻、逆转或完全消除。为了本发明的目的，用于癌症治疗的术语"治疗"等等的含义是广义的，包括本领域中通常接受的广泛的各种不同的概念。因而，如这里使用的，这个术语包括但不局限于延长到达进行性疾病的时间、肿瘤的减少、疾病的减轻、痛苦的减轻、提高生命质量、延长生命、改善或控制症状，如疼痛、呼吸困难、食欲减少、体重减轻、疲劳、虛弱、消沉和焦虑、困惑等，提高病人的舒适度等。每个目的可以甚至是完全地治愈疾病。术语"癌"有《艮多定义。根据美国癌症协会，癌症是一组其特征在于异常细胞不受控制地生长(和有时扩散)的疾病。尽管通常指单一的疾病，但是实际上它由超过200种不同的疾病组成。当这样的细胞阻止重要器官正常的功能，或扩散到全身，损伤基本的系统时，癌性生长可以致死。本发明提供治疗哺乳动物中敏感赘生物的方法，包括对需要所述治疗的哺乳动物施用溶瘤细胞有效量的本发明化合物。本发明中的化合物可以作为治疗剂有效治疗不同类型的癌症的非限制性的实例包括但不局限于癌，如中枢神经系统的赘生物，包括多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞肿瘤、室管膜和脉络丛肿瘤、松果体瘤、神经元肿瘤、成神经管细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤和脑膜肉瘤；眼赘生物，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、横紋肌肉瘤和成视网膜细胞瘤；内分泌腺的赘生物，包括垂体赘生物、曱状腺赘生物、肾上腺皮质赘生物、神经内分泌系统赘生物、胃肠胰内分泌系统赘生物和性腺赘生物；头颈赘生物，包括头颈癌、口腔、咽和喉赘生物和牙源性肺瘤；胸部赘生物，包括大细胞肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性间皮细胞瘤、胸腺瘤和胸的原发胚细胞肺瘤；消化道赘生物，包括食道、胃、肝脏、胆嚢、胰腺外分泌部分、小肠、阑尾和腹膜的赘生物、结肠和直肠腺癌和肛90门赘生物；生殖泌尿道的赘生物，包括肾细胞癌、肾盂、输尿管、膀胱、尿道、前列腺、阴茎、睾丸赘生物；和女性生殖器官，包括外阴和阴道、子宫颈赘生物，子宫体腺癌、卵巢癌；妇科肉瘤和乳房赘生物；皮肤赘生物，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞瘤和恶性黑素瘤；骨骼和软组织赘生物，包括骨肉瘤、恶性纤维组织瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、原始神经外胚层瘤和血管肉瘤；造血系统赘生物，包括骨髓异常增生综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、HTLV-1和5T细胞白血病A淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和肥大细胞白血病；和儿童赘生物，包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、成神经细胞瘤、骨肺瘤、横紋肌肉瘤、淋巴瘤和肾肿瘤。特定的治疗方案可持续一定时期，这可能取决于特定的以炎症为基础的病变或待治疗的其他疾病或紊乱的性质、其严重度以及患者的总体情况，并且可能包括每日一次或数次给药含化合物的组合物数天、数周、数月或更长时间。在治疗之后，监测患者病情的变化、以及紊乱或疾病状态症状、迹象或情况的减轻。组合物的剂量可在患者对当前剂量水平不显著应答的情况下增大，或者如果观察到紊乱或疾病症状的减轻，或者紊乱或疾病已经消除，则可降低剂量。使用最佳给药方案递送治疗有效量的本发明的化合物。为了本发明的目的，就本文公开的化合物而言的术语"有效量"或"治疗有效量，，是指化合物有效地实现预期目的的量，优选没有不良的副作用如毒性、刺激或过敏反应。尽管个体患者的需要可能有变，但有效量药物组合物的最佳范围的确定落在本领域技术范围之内。人类剂量可由动物研究反推(A.S.Katocs，i柳/wg细..7Zte5We/ice朋rf户m"/ce6>/尸/rar附flqv，第19版，A.R.Gennaro编，MackPublishingCo.，Easton,Pa"(1995)，第30章)。通常，为提供治疗有效量的药物组合物所需的剂量，可由本领域技术人员调整，将取决于年龄、健康、身体情况、体重、受体疾病或紊乱的类型和程度、治疗频率、协同治疗的性质(如果有的话)、以及期望效果的性质和范围(Nies等人,C7oofi附a"<S(7//附"/！，s户/tflr附tfco/ogi'co,必fls/s177re/Yi/;eMrics,第9版，Hardman等人编，McGraw-Hill,NewYork,N.Y.,1996,第3章)。高危个体预防疗法也涵盖在本发明之内。如本文所用，术语"高危个体"是指已经介由例如个体或家族病史或遗传试验、生活或工作环境或病情等确定存在比正常概率显著更高的容易受到以炎症为基础的病变、或相关疾病或紊乱的发作或复发、或将得益于机体免疫应答刺激的疾病/紊乱的影响。例如，患者可能具有包括特定疾病或紊乱频繁复发的个人和/或家族病史。作为另一个实例，患者这样的易感性可能是通过按照本领域公知技术的遗传晒查确定的(参见如美国国会4支术评定局G^wWc/"幼e『or一/flce，OTA-BA-455,第5章,U.S.GovernmentPrintingOffice,Washington,D.C.，1990，第75-99页)。在病毒病的情况下，环境可能是诱病因素。在癌症的情况下，遗传和环境都可能是诱病因素。作为高危给体治疗方案的一部分，可预防性地治疗个体以预防以炎症为基础的病变，或疾病、紊乱、迹象、症状或病情的发作或复发，或将得益于增强的免疫应答的疾病或紊乱。术语"预防有效量"是指观察到本发明药物组合物产生效果的量，其中效果为预防感染或炎症，或炎性疾病、症状、迹象、病情或紊乱的发作或复发，或者得益于机体免疫应答刺激的疾病/紊乱。预防有效量的药物组合物典型地是通过与当下过那类似情况的个体给药缺乏活性剂的第二药物组合物时所观察到的效果相比时其所具有的效果确定的。对于治疗用途，可以有效降低疾病症候学、症状、迹象、病情或紊乱的量向怀疑患有以感染性疾病或癌症为基础的病变或者患有将得益于增强的免疫应答的疾病或紊乱的患者给药本文公开的免疫抑制化合物。本领域技术人员能够通过常规方法确定用于这类治疗的最佳剂量和治疗方案。每当希望预防在人或动物受试者中的细菌性脓肿或粘连的形成，就可以使用本发明。这包括预防性治疗以预防在计划的手术过程中以及在紧急情况下出现这样的情况。可使用任何导致增强针对细菌感染/污染以及后续脓肿/粘连形成的免疫应答的方案，尽管最佳剂量和给药方案是不仅抑制脓92肿和/或粘连形成、而且导致完全防御由特定菌体或多种菌体所致的脓肿或粘连形成的那些方案。递送多剂量特定聚合物的期望的时间间隔可由本领域普通技术人员仅仅釆用常规实验确定。本方法也可用于与易使个体形成脓肺如盆腔炎症性疾病、炎性肠病、泌尿道感染和结肠癌有关的疾病。本方法因此可用于几乎任何组织或器官的脓肿，具体包括但不限于真皮脓肿如痤疮。本发明所属领域的普通技术人员将会容易地认识到本发明适用的病情和操作的范围。剂量范围从约1皮克/千克体重到约1亳克/千克体重、或者从约1纳克/千克体重到约微克/千克体重将是有效的，这取决于给药方式。绝对量将取决于多种因素(包括给药是否结合所选的外科手术或急诊外科手术、协同治疗、剂量给药次数、以及个体患者参数，包括年龄、身体状况、身高和体重)，并且可以经由常规实验确定。通常优选使用最大剂量，即依据可靠医学判断的最高安全剂量。考虑多剂量的本发明的药物组合物用于诱导防御粘连的形成。这样的多剂量可以自外科手术前一天开始为期三周的时间内给药。还可以在外科手术之后给予另外的剂量。可使用任何导致降低术后外科粘连形成的方案，尽管最佳剂量和给药方案是不仅抑制术后外科粘连形成的发展、而且导致完全防御术后外科粘连形成的那些方案。递送多剂量的本发明的免疫调节聚合物之一的期望的时间间隔可由本领域普通技术仅仅采用常规实验确定。本发明的化合物可以系统性地给药，或者局部给药到期望降低粘连形成的可能性的手术部位。本发明的化合物可作为水溶液、作为交联凝胶、或作为水溶液和交联凝胶形式的任何瞬间或物理上的联合给药。当在粘连可能形成的部位或远离该部位皮下局部给药时，免疫调节聚合物也是有效的。本发明的制剂可与感染"结合"给药，表示在时间上与导致宿主脓肿或粘连形成的外科手术、外伤或疾病足够接近，从而获得抗脓肿或粘连的保护性效果。在选取外科手术的情况下，制剂可在外科手术之前很长时间给药(即数周或者甚至数月)，优选在接近于外科手术的时间(以及，甚至是手术之后)加强给药。特别地在急诊情况下，制剂可在外伤或外科手术前即刻(数分到数小时)和/或之后给药。唯一重要的是制剂给药在时间上与外科手术足够接近，从而增强个体抗细菌感染/污染的免疫应答，由此提高成功宿主应答的几率并降低脓肿或粘连形成的可能性。本发明所属领域的普通技术人员将会认识到本发明可应用于广大范围的疾病、症状、病情、迹象、紊乱和操作。除了脓肿和粘连，本发明的抗炎zwo"o-和/w&SPA、组合物和方法能够适用的其他炎性过程和病变包括变应性疾病如(全身性)过敏反应、血清病、全身性药物反应、食物变态反应、昆虫毒液变态反应和肥大细胞增生病；气道变态反应如过敏性鼻炎、哮喘和超敏性肺炎；皮肤变应性如荨麻渗、血管性水肿、湿渗、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、传染性皮炎、多形性红斑及斯-约二氏综合征(Stevens-Johnsonsyndrome);以及眼变态反应性如变应性结膜炎、特应性角膜结膜炎、性病角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎以及接触性变态反应。器官特异性自身免疫病，包括，但不限于内分泌系统，包括(曱状腺)Hashimoto氏甲状腺炎、格雷夫斯病、伴随甲状腺功能亢进的甲状腺炎；I型自身免疫性多腺体综合征、II型自身免疫性多腺体综合征、胰岛素依赖型糖尿病、免疫介导的不育症以及自身免疫性青铜色皮病。皮肤，包括寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、副肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮(bulluspemphigoid)、疱瘆样皮炎、线形IgA大疱病获得性大疱性表皮松解症、自身免疫性秃发症、结节性红斑、妊娠性类天疱疮、疤痕性类天疱疮以及慢性儿童大疱病。血液系统，包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜(特发性以及药物相关的)和自身免疫性中性粒细胞减少症。神经肌肉系统，包括重症肌无力、伊顿-兰姆博特二氏重症肌无力综合征、强直人综合征、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化症、格林-巴利综合征、慢性脱髓鞘性神经炎、多发性神经根性神经病、伴随传导阻滞的多灶性运动神经病以及伴随单克隆丙种球蛋白病的慢性神经病。副肿瘤性神经紊乱，包括眼阵挛-肌阵挛综合征、小脑变性、脑脊髓炎、视网膜病变。肝胆管系统，包括自身免疫性慢性活动性肝炎、原发性胆管纤维硬化以及硬化性胆管炎。胃肠道，包括谷蛋白敏感性肠病、恶性贫血以及炎性肠病。器官非特异性自身免疫病，包括，但不限于结締组织疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、全身性石更化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、反应性关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合症(Sj6gren，ssyndrome)、混合性结締组织病、贝切特氏综合症以及4艮屑病。血管炎综合征，包括系统性坏死性血管炎，包括经典的结节性多动脉炎、过敏性脉管炎和肉芽肿病(Churg-Strauss氏病)以及多脉管炎重叠综合征；高敏感性脉管炎，Wegener氏肉芽肿病，颞动脉炎，Takayasu动脉炎，Kawasaki病，孤立性中枢神经系统血管炎，血检闭塞性脉管炎以及各种血管炎；肉状瘤病，移植物抗宿主病和寒冷病。本发明的抗炎化合物可用的其他疾病和病情包括败血病；大肠炎；冠状动脉疾病；肝纤维化；急性呼吸窘迫综合征；急性炎性胰腺炎；内窥镜逆行胆管胰造影术诱导的胰腺炎；胰腺炎；烧伤；冠状、脑及外周动脉粥样化形成；阑尾炎；胆嚢炎憩室炎；内脏纤维变性紊乱(肝、肺、肠)；创伤愈合；皮肤瘢痕形成紊乱(瘢痕瘤、化脓性汗腺炎)；肉芽肿紊乱(肉状瘤病、原发性胆汁性肝硬变)；坏疽性脓皮症；急性发热性中性白细胞增多性皮病性脓皮病；细胞、组织或器官移植；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；动脉粥样硬化；l巴胖症和癌症。炎性和/w&SPA的炎性化合物、其组合物以及采用这些化合物和组合物的方法可适用的疾病和病变包括抗病毒治疗，例如治疗或预防乙肝病毒和丙肝病毒感染；抗癌治疗；以及作为疫苗佐剂使用。预期本发明中药物组合物的多次剂量可诱导抗手术后粘连形成的保护。这样的多次剂量可以在手术前当天开始的三天期间给药。进一步的剂量也可以在手术后给药。任何能导致减少手术后粘连形成的方案都可以j吏用，尽管最佳剂量和给药方案不但能抑制手术后粘连形成的发生，而且可以导致抗手术后粘连形成的完全保护。本领域的普通技术人员釆用只是常规的实验就可以测定递送本发明免疫调节聚合物之一的多次剂量的理想的时间间隔。可以应用炎性附o朋SPA和/w(vSPA、其组合物和采用这些化合物和组合物的方法的疾病和病理包括抗病毒性治疗(例如治疗或预防乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的感染)、抗细菌治疗、抗真菌治疗、抗寄生虫治疗、抗癌治疗和作为佐剂使用。前面的描述提供关于本发明的很多方面的全面的看法。下面的实施例阐明其各个方面，并不是意在，也不应将它们解释为在任何方面限制。本发明的范围不应由这里描述的具体实施例限制。正如这里描述的，功能等同的产品、組合物和方法显然包含在本发明的范围内。除非另有说明，通过使用分子生物学、微生物学、病毒学、重组DNA技术、在溶液中的肽合成、固相肽合成和免疫学常规技术，不用过度实验，实施本发明。例如，这样的程序在引入作为参考的下面的教科书中描述1.Sambrook,Fritsch和Maniatis，MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratories,NewYork,第二版(1989),I、II和III巻的全部；2.DNACloning:APracticalApproach,Vols.Iand11(D.N.Glover,编辑1985)，IRLPress,Oxford,全文；3.OligonucleotideSynthesis:APracticalApproach(M.J.Gait编辑1984)IRLPress,Oxford,全文，特别Gait在这里的论文pp.1-22;Atkinson等人pp.35-81;Sproat等人pp.83-115;和Wu等人pp.135-151;4.NucleicAcidHybridization:APracticalApproach(B.D.Hames和S.J.Higgins编辑1985)IRLPress,Oxford,全文；5.AnimalCellCulture:PracticalApproach,第三版(JohnR.W.Masters编辑2000),ISBN0199637970，全文；6.ImmobilizedCellsandEnzymes:APracticalApproach(1986)IRLPress,Oxford,全文；7.Perbal，B.，APracticalGuidetoMolecularCloning(1984);8.MethodsInEnzymology(S.Colowick和N.Kaplan编辑AcademicPress,Inc.),整个系列；9.J.F.RamalhoOrtigao，"TheChemistryofPeptideSynthesis"In:KnowledgedatabaseofAccesstoVirtualLaboratorywebsite(Interactive,Germany);10.Sakakibara,D.，Teichman,J.，Lien,E.L和Fenichel,R丄.(1976)Biochem.Biophys.Res.Commun.73:336);11.Merrifield，R.B.(1963)J.Am.Chem.Soc.85:2149;12.Barany，G.andMerrifield,R.B.(1979)inThePeptides(Gross,E.和Meienhofer，J.eds.),vol.2，pp.l-284，AcademicPress,NewYork;13.W翻ch，E.编辑(1974)SynthesevonPeptideninHouben画Weyls25MethodenderOrganischenChemie(Muler，E.编辑)，vol.15，4thedn.，第1和2部分，Thieme，Stuttgart;14.Bodanszky，M.(1984)PrinciplesofPeptideSynthesis,Springer-Verlag，Heidelberg;15.Bodanszky,M.&Bodanszky,A.(1984)ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag，Heidelberg;16.Bodanszky,M.(1985)Int.J.PeptideProteinRes.25:449;和17.HandbookofExperimentalImmunology,Vols.l-IV，D.M.Weir和C,C.Blackwell编辑1986，BlackwellScientificPublications,本发明降用下面的实施例进一步阐明实施例1:附o朋SPA和po/vSPA化合物的制备来自脂类II前体的二糖单位的聚合可以在表位共价连接之前或之后完成。表位片段的理化特性通常是在途径选择中决定选择的因素。如果肽或肽/糖类片段是可溶性的，完全加工的脂类II的构建可以在聚合之前完成。如果表位的可溶性是个问题，"(vSPA可以用合适的表位连接点(即烷基叠氮化物)预安装产生。通常两种选择都阐明。说明性的实例描述了抑制性柳(w。/^(vSPA为例；刺激性的/m朋/^(vSPA以完全相同的方式制备。实施例1A:表位片段是可溶性的在聚合之前的完全加工的脂类II联降-叠氮基赖氨酸脂类II的肽前体合成。有机合成领域的技术人员很清楚细节。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>Ts-二肽联降-叠氮基赖氨酸脂类II的合成。有机合成领域的技术人员很清楚具体细节。需要指出的是，这里使用在W003075953中所教导的完全相同的过程，其中用Ts-二肽替换化合物5。NH2HO州Ac「麵30、S02PhGH3Ts-二肽HOOH0o1IIHO、,NHAcp—p—MI*、0S植烷基0o111OHOHWO03075诉3PAcHNt他W3AcO、NHAcAcO1—o一.丙稱水溶液2.WPLC分离NHOAcOBnpNHAc=0NH0々>叠氛基-脂类ll,2)3HNHNvCOOe广《广o、化合物10S02PhS02PhCH3完全按照在文献中描述的方法(Rostovtsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.114:2708，在这里引入作为参考)将单价或多价表位连接到叠氮基-脂类II上。GOOyIuO—p—p—oIIII、os植烷基HOHO、隐cG0o111-O—P—P—0,、iio"烷基ONHAc0OHHNC柳源水NH表位-脂类II^^、J《(CH2)3(GH2)3';、//M—V表位表位使用催化性MtgA在WO03/075953中教导的条件下，未取代的脂类如WO03/075953的化合物14与表位脂类II的共聚得到monoSPA或polySPA,如通过选择表位脂类II确定。当表位分子量是1KD或更小(数据没有显示)时，未取代的的和表位取代的脂类II聚合的相对速率几乎相等。因而，表位沿着多糖主链几乎均匀地分布。;^滋梦//丑附o朋57M和/w/j57M必合參村^>逸#^务使用催化性MtgA在WO03/075953中教导的条件下，未取代的脂类II如WO03/075953的化合物与叠氮基脂类II的共聚得到具有烷基叠氮的SPA,烷基叠氮是表位的附着点，以线性密度沿着多糖主链分布，通过混合物中叠氮基脂类II的摩尔份数确定所述线性密度(未取代的脂类II的摩尔份数+叠氮基-脂类II的摩尔份数=1.00)。未取代的和叠氮化物取代的脂类II的聚合相对速率几乎是相等的。叠氮化物在聚合后被表位取代。很清楚，根据所选的表位数目，将得到monoSPA或polySPA。根据Rostovtsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.114:2708应用表位，并且SPA按照WO03075953中化合物15的描述纯化。实施例2:monoSPA和polySPA化合物的表征所有的SPA(包括monoSPA和polySPA)的多糖部分对溶菌酶消化是同样敏感的。可以利用这种现象的优势来开发对SPA的分析方案。皮摩尔浓度的溶菌酶在室温下反应能将大分子多糖主链降解为较小的多糖片段。毫摩尔的溶菌酶(鸡卵清或噬菌体T4)在37。C能彻底地、特异性地将SPA降解为二糖肽组分。然后用HPLC峰积分定量这些二糖肽的相对丰度。然后用HPLC与电雾化电离质谱和傅立叶变换质谱鉴定并精确地表征SPA的二糖肽片段。与其他的大分子生物分子(如抗体、DNA、蛋白质等)一样，SPA不能简单地冻干并称重以测定在水溶液中的浓度。SPA含有很大量的但不确定量的结构水，它不能测定或用冻干除去。使用间接的方法精确地测定SPA的浓度。用端基取代独立地合成SPA的二糖肽组分的真实样品，所述端基取代允许这些独立合成的片段用层析的方法与相应的溶菌酶消化片段中区分出来。当为定端基标记的片段确定质量作为HPLC峰面积函数的标准曲线时，溶液中的任何给定的SPA的绝对浓度就可以确定。这种技术对于精确测定在动物模型和SPA的临床研究中的剂量是有用的。实施例3:由式V、VI的化合物和monoSPA和polvSPA对人PBMCs中TNF-a的差别i秀导式V和VI中的化合物和monoSPA和poIySPA在人外周血单核细胞(PBMCs)中诱导产生促炎症细胞因子TNF-oc的能力可如下述测定。这种测试可用来确定本文公开的任何结构的SPA是否能刺激TLR2，因而有能力递送抗原特异性的抑制性或促炎症效应。这种方案也可以用来测定可耐受并仍允许结合TLR2的表位密度，因为人PMBC对TNF-a的产生依赖于通过TLR2的连接和信号传递。监视作为SPA上表位密度的函数的TNF-oc的产生并测定拐点(如果存在)。认为在基于炎症的测试中允许信号的最大表位密度与在适当衍生的SPAs中允许抑制的表位密度相同。来自人类供体的PBMCs在Ficoll(Pharmacia,Uppsala,Sweden)上用密度梯度离心分离，以1.0x106个细胞/1111的密度接种在含有10%FBS的RPMI培养基(两者都来自InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA)上，并在37。C在含5%C02大气下分别在存在或不存在化合物2、化合物1或抑制性或促炎症wo朋SPA和/w(vSPA的情况下温育18小时。单独的对照细胞在与前面条件相同的情况下与10ng/ml金黄色葡萄球菌肽聚糖(sigma)温育。温育后，通过移液将组织培养基从各种细胞中除去，并用商业上可获得的利用TNF國oc单克隆抗体(BDOptEIATMSetHumanTNF，Pharmingen，Inc.)的夹层ELISA试剂盒测定其中存在的TNF-oc的量。这种ELISA测定对于TNF-ot的检测极限为7.8pg/ml。与500mg/ml、100mg/ml和1mg/ml的化合物2温育18小时能分别诱导产生64.0pg/ml、17.6pg/ml和1.82pg/ml的TNF-a，但是对于这些供体细胞用相同浓度的化合物1不能观测到可检测的TNF-ot。与10ng/ml黄色葡萄球菌肽聚糖温育在这些供体细胞中诱导26pg/mlTNF-oc。实施例4:减轻S几/J小鼠中蛋白脂质蛋白139-151诱导的实验性自身免疫性脑炎(EAE)多发性硬化(MS)是影响年轻人的中枢神经系统的慢性自身免疫炎性疾病。实验性自身免疫性脑炎(EAE)是多发性硬化的动物模型，可以在小鼠中通过用来源于髓磷脂蛋白质的肽(即蛋白脂质蛋白质(PLP)139-151、髓礴脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)35-55或髓磷脂碱性蛋白(MBP)85-99)给药诱导产生。不希望受理论的束绰，在这种模型中，自身反应性CD4+T细胞产生能介导该疾病的促炎细胞因子IFN-Y。抑制性细胞因子(如IL4和IL10)已经表现出能减少其严重性(Stern等人(2004)PNAS101:11743)。本发明中的各种化合物在用PLP139-151在SJL/J小鼠诱导的MS动物模型(EAE)中的功效可用三种方案阐明(i)自身抗原和化合物同时给药(预防)；(ii)用化合物预处理(接种疫苗)；和(iii)在疾病发作后用化合物给药(治疗)。正如技术人员将理解的，小鼠模型可以用小鼠肽序列进行；人药需要人肽序列。本发明的范围不受使用物种特异性肽的限制。尸ZJ^39J5J和必合##龙^小處保^K危于五/ie:用50jig的PLP139-151和化合物在一定剂量范围内皮下免疫SJL/J小鼠。在PLP免疫组中，EAE的首次临床病征在约8天内出现，在16天死亡率为100%。用本发明有效的抗炎性的monoSPA或polySPA共免疫的小鼠(剂量组，约10ng到约100ng)在延迟的时间点发生EAE,随后以不同剂量依赖性速率恢复(最小阳性结果)或在45天实验期后基本没有形成疾病(最大阳性结果)。统危瘦7、虞^《危于户丄尸"9-25/在用50pg的完全弗氏佐剂(CFA)中的PLP139-151给药前的2天，用化合物(剂量组，约10ng到约100ng)对SJL/J小鼠皮下免疫。所有对照小鼠(PLP139-151/CFA)都患上EAE并发生100%的死亡率。在2天前用本发明的有效的抗炎性附o朋SPA或/w&SPA预注射导致症状的改善，没有死亡。用这种方法阐明化合物的功效评定。y^必合參对己经建J^尸丄」P/39-"J谬爭^JE/1E:#治#减>'疾4^在用(在完全弗氏佐剂中50jig)PLP139-151皮下免疫SJL/J小鼠。在或约第10天，当所有的小鼠形成轻微的EAE临床症状(跛行尾)时，用本发明中附o朋SPA或polySPA(剂量组，约10ng到约100jig)连续5天皮下给药。所有对照小鼠(PLP139-151/CFA)都发生严重的EAE临床症状并发生100%的死亡率。评估在治疗组中临床症状的抑制。JE/1E^/^憂试/A合參和傻^森说在测试方案中第一种化合物是格拉太咪尔(Copl，乙酸格拉太咪尔)，无规肽共聚物(Y、E、A、K)n。它作为阳性对照并且是当前在人类医学中MS复发治疗的标准。在测试方案中的第二种化合物基于化合物1。正如前面所概括的，化合物1对炎性病理展现出广泛的抑制性效应，并期望在模型中有一定水平的功效。在测试方案中第三种化合物是基于髓磷脂碱性蛋白表位的抑制性柳o"oSPA(见下文)。这种化合物测试可能来源于单个表位的抑制活性中功效的相对水平。在测试方案中的第三种化合物是基于三种MS(EAE)相关表位的抑制性/w/j;SPA。这种化合物测试在可能来源于多种MS(EAE)相关表位的抑制性活性中功效的相对水平。实施例5:诱导针对人肿瘤抗原的免疫反应评估包括多个T辅助表位和目标表位的促炎症polySPA诱导针对人黑素瘤免疫原的免疫反应的能力(Chianese-Bullock等人(2005)J.Immunol.174:3080,Slingluff等人(2001)Clin.CancerRes.7:3012)。原型刺激性polySPA构建体包含三种T辅助表位两种来自犬瘋热病毒F(TLMTKNVKPLQSLGSGR,KLIPNASLEINCTLAEL)，一种来自石皮伤风类毒素(AQTIKANSKFIGITEL)以提高三种HLA-A2限制性CTL目标表位(酪氨酸酶369377(YMDGTMSQV)、Gpl002。9217(IMDQVPFSV)和MAGE-A10254-263(GLYDGMEHL))的活性。polySPA是由两个脂类II的共聚制备的，所述脂类II的主干肽包括摩尔份数分别是0.7和0.3的Ala-D-异-Gln和Ala-D-异-Gln-联降-叠氮基-Lys。因而，在产生的polySPA中30%的主干肽将含有C端叠氮化物残基。用标准的固相技术由商业卖主合成各种表位，从而最后的序列在相关的T辅助肽C端含有间隔基残基Ser-Gly-Ser-Gly-炔丙基Gly(如AQTIKANSKFIGITELSGSG(炔丙基G))，并且目标表位的最后序列在相关的CTL肽N端含有间隔基残基(炔丙基Gly)-Gly-Ser-Gly-Ser，如(炔丙基Gly)GSGSYMDGTMSQV。由供应商用HPLC分析测定所有的肽都是同质的。水溶液按这样的方式制备以至于存在的最后的肽序列(三个T辅助和三个CTL)比polySPA中含叠氮化物的单位轻微的化学计量过剩。加入抗坏血酸和铜金属粉末并在室温下搅拌浆液14小时(Rostovtsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.114:2708)。在用离心将铜除去后，上清^L在搅拌的细胞浓缩器中并用注射水进行浓缩稀释循环直到流出液的电导几乎为零。取等分试样冻干以测定大概的polySPA浓度。这种polySPA是图5中概图的特定实例。第二等分试样用鸡卵清溶菌酶彻底处理以特异性地除去SPA的多糖主链并显现出组成性二糖-肽组分。用HPLC/电雾化质语法和HPLC/傅立叶变换质语法测定这六种相关的二糖肽组分的精确组成和相对风度。polySPA溶液的剩余部分用来在体内评估。HLA画A2转基因小鼠(JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)用polySPA以三个剂量组(liag、lpg和100ng)进行免疫。每个剂量组在第0、21和35天在颈背进行皮下接种疫苗。在第38天，用标准技术分析外周血以测定对任何或所有的目标表位特异的抗体效价。在第39天处死动物并收获引流淋巴结。来自淋巴结的CD8+T细胞(CTL)的活性用在肿瘤免疫实践中有经验的人员所熟悉的标准四聚体、51Cr释放和Elispot测定法进行测定。阳性结果是在任何或所有的测定中观测到比本底高的抗原特异性的CTL活性。如在本实施例中阐明的那些癌睾丸抗原(CTA)在多种癌，包括黑素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳癌和前列腺癌中表达(Scanlan等人(2004)CancerImmun.4:l)。因而，本实施例提供在肿瘤学临床设置中广泛应用的基础。刺激性sPGN(包括本发明中附o朋SPA和/;o/j;SPA)自身在癌化疗中尤其可用作抗原递呈的自身佐剂平台，因为刺激性sPGN能够通过TLR2传递信号并不依赖连接的表位，能诱导从外周血单核细胞产生TNF-oc。公知TNF-oc抑制未调节的黑素细胞增殖而不影响正常的细胞。TNF-a也作为血管发生的肿瘤特异性抑制剂它限制通过周围的上皮细胞的血液和氧供给而抑制肿瘤的生长(Goldsby，Kindt，Osborne和Kuby;Immunology,5thEdition;W,H.FreemanandCompany,NewYork:2003,pp.216-217)。所有文献在此引用作为参考。本发明已经关于一个或多个实施方案进行了描述。但是，本领域技术人员显而易见的是，可以对本发明进行多种变型和修改而不背离在权利要求中定义的本发明的范围。权利要求1.促炎症合成多糖抗原(SPA)，或其可药用盐，其包含靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，其上各自共价附着第一表位和第二表位；包含一个或多个一般的T辅助表位的第一表位，包含一个或多个目标表位的第二表位；第一和第二表位每种以一个或多个拷贝存在于SPA内，其中，每个目标表位是肽序列或糖类部分，并且其中每一个目标表位是CD8+T细胞或B细胞的免疫原。2.权利要求1的促炎症SPA,或其可药用盐，其包含在SPA内一个或多个拷贝的单种目标表位。3.权利要求1的促炎症SPA,或其可药用盐，其包含在SPA内各自一个或多个拷贝的一种以上的目标表位。4.权利要求2的促炎症SPA，其中该SPA选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Th表位)n是第n种不同的Th表位，每一个Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。5.权利要求3的促炎症SPA，其中所述SPA选自间哮基-目标表位)nHO、隐cHO，隨c■10—<0"OHHO.,、y"iO隨c\尸隨c、OHR《OHR'主、干肽鸟干狀~1"n。H师GOHR一0〇终止子,、—ynzn,O,c/W主、干肽~1。e接头接头ir/丫ncm表位>和n(目标表位)是独立的/、fo接头zfTh表位^賜基人tfV间，'1目标表位>"接头2^Hg(化表位)h"基人h^Y，基-(目标表位)1和其可药用盐，其中，W是SPA中单体单位的总数，并且是在从约10到约375之间的整数；R独立地选自H或低级烷基；x是SPA中未取代的重复单位(UR)的摩尔份数；yn是SPA中第n种Th表位重复单位(ThR)的摩尔份数；zn是SPA中第11种目标表位重复单位(TR)的摩尔份数；ynZn是SPA中第n/n种组合Th表位/目标表位重复单位(Th/TR)的摩尔份数；假如存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽是独立选择的，并且包含约2个到约5个氨基酸，其中氨基酸独立地结合在a或Y氣基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自一CH;j-、一CHR—、=CH—，和三CH—、一O—、一NH—、一NR—、一S-、—SO-，和一SO广；间隔基i是长度为约l个到约io个氨基酸的肽；间隔基2的长度为0到约10个氨基酸；(目标表位)n是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是作为CD8+T细胞或B细胞免疫原的肽序列或糖类部分；以及(Th表位、是第n种不同的Th表位，每一个Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。6.权利要求3或5的促炎症SPA，其中SPA包含约2到约180种目标表位和约1到约180种Th辅助表位，每一种有一个或多个拷贝。7.抑制性的合成多糖抗原(SPA)或其可药用盐，其包含靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，其上共价附着一种或多种目标表位，每种表位以一个或多个拷贝存在于SPA中，其中每种目标表位是肽序列或糖类部分。8.权利要求7的抑制性SPA或其可药用盐，其包含SPA内一个或多个拷贝的一种目标表位。9.权利要求7的抑制性SPA或其可药用盐，其包含SPA内一个或多个拷贝的一种以上的目标表位。10.权利要求8的抑制性SPA,其中该SPA是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其可药用盐，其中，W是SPA中单体单位的总数，并且是在从约10到约375之间的整数；R独立地选自H或低级烷基；x是SPA中未取代的重复单位(UR)的摩尔份数；z是SPA中目标表位重复单位(TR)的摩尔份数；假如没有侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽是独立选择的，并且包含约2个到约5个氨基酸，其中氨基酸独立地结合在a或Y羧基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头1和接头2是独立选择的，包含约1个到约6个片段，每个片段选自-CH广、一CHR—、=CH-，和三CH—、一O-、一NH—、-NR—、-S-、-SO—，和-SO广；间隔基1是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；目标表位是肽序列或糖类部分。11.权利要求9的抑制性SPA,其中该SPA是I间，基-<目标表位)no或其可药用盐，其中，W是SPA中单体单位的总数，并且是在从约10到约375之间的整数;R独立地选自H或低级烷基；x是SPA中未取代的重复单位(UR)的摩尔份数；zn是SPA中第n种目标表位重复单位(TR)的摩尔份数；假如没有侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽是独立选择的，包含约2个到约5个氨基酸，其中氨基酸独立地结合在a或y氣基、结合在a或￡氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头1和接头2是独立选择的，包含约1个到约6个片段，每个片段选自-CH2-、—CHR-、=CH-，和三CH-、-O-、-NH—、-NR-、-S-、-SO-，和—SO广；间隔基1是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；(目标表位)n是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是肽序列或糖类部分。12.权利要求9或11的抑制性SPA,其中该SPA包含约2种到约180种目标表位，每种表位有一个或多个拷贝。13.合成的多糖抗原，其中该SPA是聚合物，包含序列<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，X1和X2独立地是H或终止子；W代表聚合物中单体单位(MO)的数目，并且可以是在约2到约375之间的整数；每一个MO是选自未取代的重复单位(UR)、一个或多种Th表位重复单位(ThR)、一个或多种目标表位重复单位(TR)、一个或多种组合的Th/目标表位重复单位(Th/TR)和其组合的单体单位，或其可药用盐。14.权利要求13的合成的多糖抗原，其中该SPA是无规共聚物。15.权利要求13的合成的多糖抗原，其中该SPA是嵌段共聚物。16.权利要求13的合成的多糖抗原，其中该SPA是交替共聚物。17.权利要求13的合成的多糖抗原，或其可药用盐，其中SPA是促炎症合成多糖抗原，包括第一表位和第二表位共价附着在其上的靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分；包含一个或多个一般的T辅助表位的第一表位，包括一个或多个目标表位的第二表位，且第一和第二表位在SPA内以一个或多个拷贝存在，其中每一个目标表位是肽序列或糖类部分，其中每一个目标表位是CD8+T细胞或B细胞的免疫原。18.权利要求13的合成的多糖抗原，或其可药用盐，其中SPA是抑制性的合成多糖抗原，包含一个或多个目标表位共价附着在其上的乾定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，每一种表位在SPA内以一个或多个拷贝存在，其中每一个目标表位是肽序列或糖类部分。19.包含约10到约375个单体单位的促炎症合成多糖抗原(SPA),所述单体单位独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>，和其可药用盐，其中R独立地选自H或低级烷基；假如存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽是独立选择的，包含约2个到约5个氨基酸，其中M酸独立地结合在a或y氛基、结合在a或s氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自一CH2—、一CHR—、=CH—，和三CH—、一O—、一NH—、一NR—、—S-、-SO—，和一SO广；间隔基1是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；间隔基2的长度为0到约10个氨基酸；(目标表位)n是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是作为CD8+T细胞或B细胞免疫原的肽序列或糖类部分；(Th表位、是第n种不同的Th表位，每一个Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。20.包含约10个到约375个单体单位的促炎症合成多糖抗原(SPA),所述单体单位独立地选自和其可药用盐，其中R独立地选自H或低级烷基；假如存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽是独立选择的，包括约2个到约5个氮基酸，其中氨基酸独立地结合在a或Y氣基、结合在a或￡氨基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CH2-、-CHR—、=CH—，和三CH-、-O-、-NH-、-NR—、一S—、—SO-，和一SO广；间隔基1是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；间隔基2的长度为0到约10个氨基酸；(目标表位)n是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是作为CD8+T细胞或B细胞免疫原的肽序列或糖类部分；HN、主>肽HN、主、干肽(Th表位)n是第n种不同的Th表位，每一个Th表位是独立选择的并包含一般的T辅助表位。21.包含约10到约375个单体单位的抑制性合成多糖抗原(SPA)，所述单体单位独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其可药用盐，其中R独立地选自H或低级烷基；假如不存在侧翼羧酸或羧酰胺基团，那么主干肽是独立选择的，包括约2个到约5个M酸，其中氨基酸独立地结合在a或Y氯基、结合在a或s氛基，或其任一组合上；假如没有连续的杂原子片段且杂原子片段不在片段1和2中，R是低级烷基，那么接头l和接头2是独立选择的，包括约1个到约6个片段，每个片段选自-CH2-、-CHR—、=CH—，和三CH—、—O—、一NH-、—NR-、—S-、—SO—,和一SO广；间隔基1是长度为约1个到约10个氨基酸的肽；(目标表位、是第n种不同的目标表位，每个目标表位独立地选择并且是肽序列或糖类部分。22.药物组合物，其包含权利要求l到21任一项的合成多糖，或其可药用盐，和可药用的稀释剂、赋形剂或载体。23.权利要求1到21任一项的合成多糖抗原或其可药用盐作为药物的用途。24.权利要求1到21任一项的化合物或其可药用盐用于制备用来预防或治疗对免疫调节剂治疗敏感的疾病或病症的药物的用途。25.治疗或预防对免疫调节剂治疗敏感的疾病或病症的方法，其包括对需要其的患者施用有效量的权利要求1到21任一项的化合物或其可药用盐。26.在哺乳动物中诱导免疫反应的方法，其包括对所述哺乳动物施用有效量的权利要求1到21任一项的合成多糖抗原或其可药用盐。全文摘要本发明提供促炎症的合成多糖抗原(SPA)或其可药用盐，其包含靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，其上各自共价附着第一表位和第二表位。第一表位包含一个或多个一般的T辅助表位的，第二表位包含一个或多个目标表位。第一和第二表位每种以一个或多个拷贝存在于SPA内。每个目标表位是肽序列或糖类部分，并且是CD8+T细胞或B细胞的免疫原。本发明还提供了抑制性合成多糖抗原(SPA)或其可药用盐，其包含靶定TLR2的合成肽聚糖(PGN)部分，其上共价附着一个或多个目标表位。每个目标表位是肽序列或糖类部分，并且在SPA中以一个或多个拷贝存在。文档编号A61K38/16GK101448517SQ200680021882公开日2009年6月3日申请日期2006年4月19日优先权日2005年4月19日发明者L·C·布拉茨扎克申请人:伊莱利利公司