专利名称：高血压症治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及高血压症的治疗剂和闭经后的乳腺癌患者的高血压减 轻剂。
背景技术：
血压包括心脏收縮、将血液向动脉送出时的最高血压(收縮期血 压)和心脏舒张、将血液充满心脏时的最低血压(舒张期血压)，所谓高血压，是指二者中的任意一个升高。根据世界卫生组织(WHO)的 标准，将最高血压超过140mmHg、最低血压超过90mmHg的任意一种 情况定义为高血压症(非专利文献l)。高血压症包括其原因不能确定 的原发性高血压症和原因明确的继发性高血压症，在高血压症中，90 %以上为原发性高血压症。该病例多在中年以后发病，慢性病程，但 罹患率高，引起脑、心、肾等主要脏器的损伤，此外还密切影响动脉 硬化性疾病的病程，因此，在世界上占据死亡原因的前位。作为高血压症治疗剂，主要使用(1)钙拮抗剂、(2)血管紧张素 转换酶抑制剂、(3)血管紧张素II受体拮抗剂、(4)利尿剂、(5)交 感神经抑制剂。但是，这些高血压症治疗剂各自具有特异的副作用， 且存在不能给药的患者，因此，进一步希望基于新机理的高血压症治 疗剂。另一方面，(7cc)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基 -19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐(参照下述结 构式(1)，有时也将该化合物的柠檬酸盐略称为TAS-108)，对雌激素 受体(ER)具有很强的亲和性，作为优良的乳腺癌治疗剂已知(专利 文献1和非专利文献2)。另外，该化合物作为肺动脉高血压症治疗剂、骨质疏松症治疗剂 也是有用的(例如，参照专利文献l)。在这里，所谓肺动脉高血压症， 是将血液从心脏送到肺的血管(肺动脉)的末梢小动脉的内腔变得狭 窄，血液难以通过，肺动脉的血压(肺动脉压)增高的疾病。在心脏 中，作为向肺动脉输送血液的腔室的右心室不能耐受高的压力，因此， 如果肺动脉压持续高压状态，则功能就会降低，从而引起右心衰竭。肺动脉压的正常值一般为收縮压30 15mmHg,舒张压8 2mmHg， 平均压18 9mmHg。因此，当存在收縮期压30mmHg以上、平均压 20mmHg以上的肺动脉压时，将此定义为肺动脉高血压。根据厚生劳 动省的统计(平成15年)，在日本的原发性肺动脉高血压症(参照肺 动脉高血压症的分类)患者数量有逐年增加的倾向，平成14年度的患 者数报告为637人。肺动脉高血压症与全身性高血压症不同，多为各 种心肺疾病的合并症，当能够将这些情况除外时，称为原发性肺动脉 高血压症(PPH)，是指定为特定疾病的一种疑难病。这样的肺动脉高 血压症和上述的全身性高血压症无论在症状上还是作为定义，均为完 全不同的疾病。选择性雌激素受体调节剂(SERM)是与雌激素受体a (ERcx)结 合，同时具有器官特异性雌激素样作用(激动剂)和抗雌激素作用(拮 抗剂)的化学合成药物群。作为代表性SERM的他莫昔芬和雷洛昔芬， 对骨组织和脂质代谢显示出激动剂作用，并且对乳腺组织具有拮抗剂 作用。有报告，该SERM具有能够在血压调节中利用的可能性(专利 文献2 4)。但是，在实际中确认，当将作为SERM的代表性药剂的 雷洛昔芬向闭经后的高血压患者给药时，仅使收縮期血压142± 13mmHg降低至139土10mmHg而己(非专利文献3)。专利文献1:国际公开W099/33859号公报 专利文献2:英国专利第2374412号公报 专利文献3:国际公开WO2001/26651号公报 专利文献4:日本特幵2002 — 531496号公报 非专利文献1: JHypertens.， 1999;17:151-183 非专禾'J文献2: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting, (March, 2001) Vol.42， pp.270. 非专利文献3: Am. J. Cardiol.， 2004;94:1453-1456发明内容本发明的目的在于提供一种对高血压症患者的降压作用优异、对 正常血压患者无影响、基于新机理的高血压症治疗剂。因此，本发明的发明人使用对雌激素受体a几乎不显示激动剂作 用、具有强大的拮抗剂作用的TAS-108，研究了高血压症的治疗效果， 结果完全意外地发现，使以往的SERM几乎不显示降压作用的闭经后 的高血压症患者的血压极其显著地降低，并且几乎不使正常血压患者 的血压降低，从而完成了本发明。艮口，本发明提供一种将式(1)所示的(7a)-21-[4-[(二乙基氨基)甲 基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基-19-去甲孕甾-l,3,5(10)-三烯-3-醇或其药学 上可接受的盐作为有效成分的高血压症治疗剂。另外，本发明提供一种将上述式(1)所示的化合物或其药学上可 接受的盐作为有效成分的用于闭经后的乳腺癌患者的高血压减轻剂。本发明还提供高血压症的治疗方法和用于闭经后的乳腺癌患者的 高血压减轻方法，其特征在于，将上述式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行给药。另外，本发明还提供上述式(1)所示的化合物或其药学上可接受 的盐用以制造高血压症治疗剂和用于闭经后的乳腺癌患者的高血压减 轻剂中的使用。如果使用本发明的高血压症治疗剂，则具有使收縮期血压从140mmHg以上的高血压降低到正常范围的有意义的作用。另外，也能 够使舒张期血压高于90mmHg的患者的血压降低到正常范围。而且， 对血压140mmHg以下的患者几乎不降低血压。这样的效果在闭经后的 女性、特别在闭经后的乳腺癌患者中特别显著。
图1表示收縮期血压140mmHg以上的4名高血压症患者的血压 (平均)变化。图2表示收縮期血压140mmHg以上的高血压症患者的血压变化。图3表示收縮期血压140mmHg以上的高血压症患者的血压变化。图4表示收縮期血压低于140mmHg的正常血压者的血压变化。图5表示TAS-108给药引起的平均血压变化。图6表示TAS-108给药引起的心率变化。图7表示雷洛昔芬给药引起的平均血压变化。
具体实施方式
本发明中所使用的上述式(1)所示的化合物或其在药学上可接受 的盐，能够按照例如在专利文献1中记载的方法制造。作为本发明中所使用的化合物在药学上可接受的盐，可以是公知 常用的任意的盐，优选酸加成盐。作为用于调制酸加成盐适合的酸， 包括有机酸，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙 二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、 扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸，例 如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等两个方面，但优选有机酸，更 优选柠檬酸。另外，该化合物的柠檬酸盐称为TAS-108。作为上述式(1)所示的化合物或其在药学上可接受的盐，如后述的实施例中所示那样，具有使收縮期血压在140mmHg以上的高血压症 患者的血压降低到低于140mmHg的正常范围的作用。另外，具有使舒 张期血压高于90mmHg的患者的血压降低到低于90mmHg的正常范围 的作用。另一方面，不使收縮期血压低于140mmHg的正常范围的患者 的血压降低。而且，该血压降低作用长期稳定。因此，本发明的药剂 作为原发性高血压症等全身性高血压症治疗剂而有用。本发明高血压症治疗剂以全身性高血压症患者为对象，但优选以 原发性高血压症为对象，进一步优选以闭经后的妇女、特别是闭经后 的乳腺癌患者为对象。另外，己知在乳腺癌患者中，在闭经后，血压上升而表现出高血 压症状、血中胆固醇值上升而表现出高脂血症症状、进而骨密度降低 而表现出骨疏松症症状，因而大多存在相关疾病的危险度亢进等QOL 降低的情况(参照Treat Endocrinol. 2004; 3(5): 289 —307.)。本发明药 剂也能够作为用于减轻称为乳腺癌患者在闭经后的高血压症状的危险 度因子的高血压减轻剂而利用。即，本发明药剂在下述用途中有用 通过在乳腺癌患者闭经前或闭经后将本发明药剂给药，将收缩期血压 维持在低于140mmHg的正常范围，并将舒张期血压维持在低于 90mmHg的正常范围。本发明的医药能够制成各种剂型。作为该剂型，例如，可以是口 服剂、注射剂、直肠栓剂、外用剂(软膏剂、贴剂等)等的任意一种， 这些剂型能够根据本领域技术人员公知常用的制剂方法制造。当调制 口服用固体制剂时，能够在有效成分中加入赋形剂、根据需要加入粘 合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，根据通常方 法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。当调制口服液体 制剂时，能够在有效成分中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等， 通过通常方法制造内服液剂、糖浆剂等。当调制注射剂时，能够在有 效成分中加入pH调整剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等， 根据通常方法制造皮下、肌肉内、静脉内用注射剂。当调制直肠栓剂 时，能够在有效成分中加入赋形剂、根据需要再加入表面活性剂等后， 通过通常方法制造栓剂。当调制软膏剂时，例如调制糊剂、乳膏和凝 胶剂时，能够根据需要，配合通常使用的基剂、稳定剂、湿润剂、保存剂等，根据通常方法混合，并制成制剂。作为基剂，例如，能够使 用白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、二甲硅油、膨 润土等。作为保存剂，能够使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙 酯、对羟基苯甲酸丙酯等。当制造贴剂时，可以根据通常方法在通常 的支持体上涂布上述软膏、乳膏、凝胶剂、糊剂等。作为支持体，由 棉、化学短纤维、化学纤维制成的纺织布、无纺布和软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或发泡片材等是适当的。在上述各剂型的每单位中应该配合的上述式(1)所示的化合物或 其在药学上可接受的盐的剂量，根据应该适用其的患者的症状或根据 其剂型等而不确定，但一般而言，希望每单位的剂量在口服剂中为约5 1000mg，在注射剂中为约0.1 500mg，在栓剂或外用剂中为约5 1000mg。另外，具有上述剂型的上述式(1)所示的化合物或其在药学上可 接受的盐的每1日的给药量也根据症状等而不能一概决定，通常优选 约为0.1 5000mg。实施例下面，列举制剂例和实施例，对本发明进行更详细地说明，但本 发明并不限于这些例子。 制剂例l片剂TAS-10850mg玉米淀粉50mg微晶纤维素50mg羟丙基纤维素15mg乳糖47mg滑石粉2mg硬脂酸镁2mg乙基纤维素30mg不饱和甘油酯2mg二氧化钛2mg以上述配合比例，按照通常方法，调制每1片250mg的片剂。制剂例2颗粒剂TAS-108 300mg 乳糖 540mg 玉米淀粉 100mg 羟丙基纤维素 50mg 滑石粉 10mg以上述配合比例，按照通常方法，调制每l包1000mg的颗粒剂。 制剂例3胶囊剂TAS-108 100mg 乳糖 30mg 玉米淀粉 50mg 微晶纤维素 10mg 硬脂酸镁 3mg以上述配合比例，按照通常方法，调制每1个胶囊193mg的胶囊剂。制剂例4注射剂TAS-108 100mg氯化钠 3.5mg注射用蒸馏水适量 (每1安瓿2mL)以上述配合比例，按照通常方法，调制注射剂。 制剂例5栓剂TAS-108 300mgWitepsolW-35 1400mg (注册商标，从月桂酸到硬脂酸的饱和脂肪酸的甘油一酯、甘油 二酯及甘油三酯的混合物，Dynamite Nobel公司生产)以上述配合比例，按照通常方法，调制栓剂。 实施例1<方法>以闭经后乳腺癌患者为对象，1日l次，早餐后口服给药40mg、 80mg或120mg的TAS-108。给药期间以达到8周为目标。病例的年 龄为50 78岁。血压以坐姿测定，在给药开始日服用前、给药2周后、4周后和8周后测定。<结果〉按照高血压的定义，在给药开始日服用前的最高血压为140mmHg以上或最低血压为90mmHg以上的患者，在全部15例中有 4例。在这些患者的全部4例中，在TAS-108给药后2 4周血压降低， 最高血压或最低血压恢复到正常范围(参照图1图 图3)。其中，在 代表例(图2)中，在给药后4周，最高血压从180mmHg降至138mmHg， 降低约40mmHg，显示出强大的血压降低作用。另一方面，在给药开 始日的血压为正常血压范围的其余11例中，在TAS-108给药期间中， 不能确认大的血压变化(参照图4)。能够确认，在女性中，以闭经期作为一个转折点，与心血管病变 密切相关的血压、脂质代谢、骨代谢等发生很大变化。本次结果仅在 闭经后的高血压症患者中选择性地改善血压变动，而对正常血压不产 生影响，因此判明，通过将TAS-108连日给药，在高血压症的治疗中， 特别是在闭经后的高血压症患者中，能够期待高的治疗效果。 实施例2〈方法〉将TAS-108 100mg 1日1次、连续7日向9周龄自然发病高 血压大鼠(SHR)给药。血压测定根据tail-cuff法(J. Lab. Clin. Med. 1971; 78:957-962)，使用大鼠/小鼠用介入式自动血压测定装置(Softron公司 生产，BP-97A)，在心率稳定的状态下进行，在被检药物最终给药前、 给药30分钟、1小时、2小时、4小时后进行血压测定。作为对照药物， 将溶剂(0.5% HPMC)或100mg雷洛昔芬1日1次、连续7日给药， 进行比较。<结果〉以被检药物最终给药前的血压值为基准，比较给药后的血压 增减率，结果，通过将100mg TAS-108给药，在所有的给药大鼠中， 在给药后1 2小时血压降低。g卩，以给药后第2小时为顶峰，使平均 血压降低28.6%、使舒张血压降低46.9% (图5)。另外能够确认，心 率在给药期间没有大的变动(图6)。另一方面，能够确认，将溶剂或 100mg雷洛昔芬给药，在测定期间中，收縮血压、平均血压、舒张血 压和心率没有大的变动(图7)。高血压被认为是心脏病、脑卒中、糖尿病性肾病变等危险度因子 的因子之一，因而开发了各种高血压的治疗药物(Can. J. Cardiol. 2006;22(7): 565-571， Can. J. Cardiol. 2006; 22(7):583-593 )。作为高血压治疗 的代表性药剂，开发、使用了以硝苯地平为代表的钙拮抗剂、血管紧 张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂等。已知以硝苯地平为首 的显示强大血压降低作用的药剂，因同时产生反射性心动过速的副作 用而对患者产生危险，因而将其制成缓释制剂，或者进行药剂的开发， 使其不显示剧烈的血压降低作用(Clin. Exp. Hypertens. A. 1984; 6(8): 1485-1497, Blood Press Suppl. 1998; 1:5-8)。本次的结果为，TAS-108在作为原发性高血压症模型的自然发病 高血压大鼠中，不仅显示出强大的血压降低作用，而且不伴有作为副 作用的反射性心动过速，在血压降低作用中，以舒张期血压的降低为 特征，另外，由于不能确认作为SERM的代表性药剂雷洛昔芬的血压 降低作用，所以判明，TAS-108和以往的SERM不同，通过连续给药， 在高血压症的治疗中能够期待高的治疗效果。
权利要求
1.一种高血压症治疗剂，其特征在于将式(1)所示的(7α)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2. 如权利要求1所述的高血压症治疗剂，其特征在于 对象是闭经后的女性。
3. 如权利要求1所述的高血压症治疗剂，其特征在于对象是闭经后的乳腺癌患者。
4. 一种用于闭经后的乳腺癌患者的高血压减轻剂，其特征在于将式(1)所示的0)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧萄-7-甲基-19-去甲孕甾-l,3，5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐作为有效成分。
5. —种高血压症的治疗方法，其特征在于将式(1)所示的(7a)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基-19-去甲孕甾-l,3，5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐进行给药。
6. 如权利要求5所述的治疗方法，其特征在于 对象是闭经后的女性。
7. 如权利要求5所述的治疗方法，其特征在于 对象是闭经后的乳腺癌患者。
8. —种高血压减轻方法，其特征在于将式(1)所示的(701)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基-9-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐向闭经后的乳腺癌患者给 药。
9.式(0所示的(700-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基-19-去甲孕甾-l，3,5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐用以制造高血压症治疗剂 中的使用。
10. 如权利要求9所述的使用，其特征在于 对象是闭经后的女性。
11. 如权利要求9所述的使用，其特征在于 对象是闭经后的乳腺癌患者。
12. 式(1)所示的(7ot)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基 —19—去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇或其药学上可接受的盐用以制造用于闭经后的 乳腺癌患者的高血压症减轻剂中的使用。
全文摘要
本发明提供新的高血压症治疗剂，是将式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的高血压症治疗剂。
文档编号A61P9/12GK101243103SQ20068003026
公开日2008年8月13日 申请日期2006年8月28日 优先权日2005年8月29日
发明者鹤田英雄 申请人:大鹏药品工业株式会社