专利名称：AZD2171与pemetrexed的组合的制作方法
AZD2171与pemetrexed的组合
本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性 降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗， 特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包4舌联合 施用AZD2171与pemetrexed;包含AZD2171与pemetrexed的药物组 合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171与 pemetrexed的联合产品；包含AZD2171与pemetrexed的药盒；AZD2171 与pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血 管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进 4亍电离辐射的治疗。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若 干成分在内的多个过程中起重要作用。不良或病理性的血管生成与包 括糖尿病性-魄网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬_ 化、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病状态有关(Fan等人，1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31 )。
(Cullinan-Bove等人，1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger等 人，1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)。业已鉴定了
几种具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维
细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子-A ( VEGF )。与 FGF的生长因子活性相比，由于受体的表达有限，VEGF的生长因子活 性相对地对内皮细胞具有特异性。最近，有证据表明VEGF是正常和 病理性两种血管生成(Jakeman等人，1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch等人，1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155 )和血管通透性(Connolly等人,1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024 )的重要刺激物。通过利用抗体隔离VEGF对VEGF作用 的拮抗作用可使肺瘤生长受到抑制(Kim等人，1993, Nature 362: 841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK )在使生化信号传输通过细胞的质膜方面具 有重要作用。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的 一个区段与胞内
酪氨酸激酶结构域相连的胞外配体-结合结构域。配体与所述受体的结 合刺激了与该受体有关的酪氨酸激酶活性，导致该受体及其它胞内分 子上的酪氨酸残基被磷酸化。在酪氨酸磷酸化方面的这些变化启动了 一个可导致多种细胞反应的信号级联。迄今，业已根据氨基酸序列同
源性定义鉴定了至少19个独特的RTK亚家族。其中一个亚家族目前 包括类fms酪氨酸激酶受体Flt-l (也称为VEGFR-1 ),含有激酶插入 结构域的受体KDR (也被称为VEGFR-2或Flk-l )和另 一种类fms酪 氨酸激酶受体Flt-4 (也称为VEGFR-3 )。在这些相关的RTK中，有2 种RTK，即Flt-l和KDR已祐:证实可与VEGF以高亲和力结合(De Vries 等人，1992， Science 255: 989-991 ;Te腿n等人，1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586)。 VEGF与在异源细胞中表达的这 些受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化以及钙通量的 变化有关。
VE G F是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导 内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，以及随后细月包形成毛细管的组织 化，诱导了血管萌发表型(Keck， P丄，Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder， J.,和Connolly, D.T., Science (Washington DC)， 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, ME., Reiner，
A. ， Hasty, K.A.,和Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano， R., Mandroita, S.J., Orci, L.和Vassalli, J.D.， Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.)。此外，VEGF可诱导显著 的血管通透性(Dvorak, H.F., Detmar， M., Claffey, K.R, Nagy, J.A,， van de Water, L., 和Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R丄，Curry, F.E.和Williams,
B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001),促进了病理性血管生成的 特征，即形成了具有高的可通透性且不完全的血管网。
业已证实，单独活化KDR足以促进所有针对VEGF的主要表型反 应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，以及血管通透性的诱导(Meyer， M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J.， Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Biittner, M, Rziha, H-J.，和Dehio,
C. ,EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng,H., Sanyal， S.和Mukhopadhyay,
D. , J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski,
J.， Li, B., LeCouter, J., Moffat, B， Zioncheck, T.F., Pelletier, N. 和Fermra, N.， J. Biol. Chem.， 276: 3222-3230, 2001)。
国际专利申请公开WO 00/47212中描述了是VEGF受体酪氨酸激 酶抑制剂的喹唑啉衍生物。AZD2171描述在WO 00/47212中，并且是 其中的实施例240。 AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-6-曱 氧基-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)喹唑啉<formula>complex formula see original document page 5</formula>
AZD2171
AZD2171在(a)酶和(b)HUVEC测定中在体外表现出优良活性，这 描述在WO 00/47212 (第80-83页)中。在酶测定中对于抑制分离的KDR (VEGFR-2)、 Flt-1 (VEGFR-1)和Flt-4 (VEGFR-3)酪氨酸激酶，AZD2171 的ICso值分别为〈2 nM, 5±2 nM和￡3 nM。AZD2171有效地抑制VEGF画 刺激的内皮细胞增殖(在HUVEC测定中，ICso值为0.4 ± 0.2 nM),但是 在高出1250倍以上的浓度也不可略微抑制基础内皮细胞增殖(1(:50值> 500 nM)。在WO 00/47212(第83页)描述的体内实体瘤才莫型中，分别用 1.5、 3和6mg/kg/天AZD2171每日一次口服治疗28天后，Calu-6肿瘤 异种移植物的生长分别,皮抑制了 49%**、69%***和91%*** (P**<0.01, P***<0.0001;单尾t检验)。在每日一次口服给药后，AZD2171已经表 明在一 系列模型中将引起广谙的抗肿瘤活性(Wedge等人，2005 ， Cancer Research 65: 4389-4440)。
WO 00/47212对其发明化合物的描述是"可以单独治疗的形式应 用，或者除了本发明化合物以外还包括一种或多种其它物质和/或治疗。 这种联合治疗可通过采用同时、顺序或分开施用该治疗的各独立成分 的方式而得以实现"。
WO 00/47212接着描述了这些联合治疗的实例，包括手术、；改疗
和各种类型的化疗剂。
在WO 00/47212中没有提出用于治疗任何病症，包括癌症的其发 明4b合物与pemetrexed的组合。
在WO 00/47212中没有提出AZD2171和pemetrexed的特定组合。
在WO 00/47212中没有描述使用其发明的任何化合物与其他治疗 会产生令人惊讶的有利效果。
我们现已出乎意料地和令人吃惊地发现，特定的化合物AZD2171 与从WO 00/47212中所列的组合中的具体选择，即与pemetrexed联合 使用将显著地产生比单独使用AZD2171和pemetrexed任何一种都要好 的效果。特别地，与单独使用AZD2171和pemetrexed中任何一种相比， AZD2171与pemetrexed联合使用对实体瘤产生显著更好的效果。
Pemetrexed通常作为pemetrexed 二钠七水合物使用，其具有以下 化学名称
L-谷氨酸，A44-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-l/Z-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基) 乙基]苯曱酰基]-,二钠盐，七水合物。结构式如下
<formula>complex formula see original document page 6</formula>
Pemetrexed还称为ALIMTA (Lilly的商标)，并且其是抗癌抗叶 酸剂，其能够打破参与细胞复制的叶酸依赖性代谢过程。
本发明的治疗方法的抗癌症效果包括但不限于抗肿瘤效果、反应 率、疾病进展的时间和生存率。本发明的治疗方法的抗癌症效果包括
但不限于抑制肺瘤生长、肿瘤生长延迟、肿瘤退化、胂瘤收缩、在治 疗停止基础上肺瘤再生的时间延长、减緩疾病进程。据预期当本发明 的治疗方法^皮施用于需要癌症治疗的温血动物例如人时，所述治疗方 法将产生例如通过抗肿瘤效果范围、反应率、疾病进展的时间和生存 率中的 一 种或多种测量到的效果。抗癌症效果包括预防性治疗以及治 疗已有疾病。
按照本发明，其提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或
血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed 之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的 方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、之后或同时， 给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实 体瘤的癌症的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、 之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性胸 膜间皮瘤的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、之 后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细 胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之 前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗小细胞 肺癌(SCLC)的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、 之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一 方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管 生成和/或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或 其可药用盐；其中AZD2171和pemetrexed分别可4壬选地与可药用I武形 剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的 方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、之后或同时， 给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和pemetrexed分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另 一 方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实 体瘤的癌症的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、 之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中 AZD2171和pemetrexed分别可任选地与可药用H武形剂或载体一起纟合 药。
按照本发明的另 一 方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性胸 膜间皮瘤的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、之 后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中 AZD2171和pemetrexed分别可任选地与可药用f武形剂或载体一起纟合药。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细 胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之 前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐； 其中AZD2171和pemetrexed分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗小细月包 肺癌(SCLC)的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、 之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中 AZD2171和pemetrexed分别可4壬选地与可药用f武形剂或载体一起纟会药。
按照本发明的另一方面，提供了包含AZD2171或其可药用盐和 pemetrexed以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
按照本发明的另 一 方面，提供了用于通过疗法治疗人体或动物体 的方法中的包含AZD2171或其可药用盐与pemetrexed的耳关合产品。
按照本发明的另一方面，提供了包含AZD2171或其可药用盐和 pemetrexed的药盒。
按照本发明的另一方面，提供了药盒，所述药盒包含 a)在第一单位剂型中的AZD2171或其可药用盐； b )在第二单位剂型中的pemetrexed;和 c)包含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一方面，提供了药盒，所述药盒包含
a) 在第一单位剂型中的AZD2171或其可药用盐以及可药用赋形剂或 载体；
b) 在第二单位剂型中的pemetrexed以及可药用赋形剂或载体；和
c) 包含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成的和/或血 管通透性降低效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中 的应用。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗胂瘤效果的药物中 的应用。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中 的应用，其中所述癌症是恶性胸膜间皮瘤。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗肺瘤效果的药物中 的应用，其中所述肿瘤是恶性胸膜间皮瘤。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中 的应用，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗肺瘤-丈果的药物中 的应用，其中所述肺瘤是非小细胞肺胂瘤。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中 的应用，其中所述癌症是小细胞肺癌(SCLC)。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗肺瘤效果的药物中 的应用，其中所述肿瘤是小细胞肺肿瘤。
根据本发明的另一方面，其提供了联合治疗，包括给需要这种治
疗疗法的温血动物例如人施用有效量的AZD2171或其可药用盐，任选 地与可药用赋形剂或载体一起施用，和同时、相继或分隔地施用有翁: 量的pemetrexed;其中pemetrexed可任选地与可药用赋形剂或载体一 起施用。
这样的治疗包括抗血管生成和/或血管通透性效果、抗癌症效果和 抗肺瘤效果。
如本文所定义的本发明的联合治疗可以通过同时、相继或分隔地 施用所述治疗的单独组分的方式完成。如本文所定义的联合治疗可以 作为单独的治疗应用，或者除本发明的联合治疗之外可以包括手术或
放射疗法或另外的化学治疗剂。
手术可以包括在施用利用本文描述的AZD2171的联合治疗之前、 期间或之后部分或完全肿瘤切除的步骤。
可任选与本发明的联合治疗一起使用的其他化疗剂包括在WO 00/47212中描述的那些，该文献引入本文以供参考。这些化疗可包括: 五种主要种类的治疗剂
(i) 包括耙向血管的药剂的其它抗血管生成剂；
(ii) 细胞生长抑制剂；
(iii) 生物反应调节剂(例如干扰素)；
(iv) 抗体(例如依决洛单抗)；和
(v) 用于医学肺瘤学中的抗增殖药/抗胂瘤药及其组合；其他种类的治 疗是
(vi) 反义治疗；
(vii) 基因治疗方法；和 (ix)免疫治疗方法。
托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇、紫杉薛、、顺铂、奥';利铂、卡铂r吉西
他滨、伊立替康(CPT-ll)、 5-氟尿嘧咬(5孑11,(包括卡培他滨))、阿霉 素、环磷酰胺、替莫唑胺和羟基脲；这样的组合预计特别可用于治疗 肺癌、头颈癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌、子宫颈癌、 卵巢癌、皮肤癌、乳房癌、膀胱癌、前列腺癌、膽J^癌，并且包括血 液恶性肿瘤。这样的组合预计特别可用于治疗胰腺癌、结肠直肠癌、 恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和膀胱癌。
AZD2171、 pemetrexed和电离辐射的三重组合的给药会产生大于 单独应用AZD2171、 pemetrexed和电离辐射中任何一个获得的效果例 如抗肿瘤效应，大于AZD2171和pemetrexed的组合获得的效果，大于 AZD2171和电离辐射的组合获得的效果，且大于pemetrexed和电离辐 射的组合获得的效果。
按照本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血 管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、 之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的 方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的pemetrexed之前、之 后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有 效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一 方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实 体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、 之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性胸 膜间皮瘤的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的pemetrexed 之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时， 施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细 胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、 之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗小细胞 肺癌(SCLC)的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、 之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另 一 方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管
生成和/或血管通透性降低效应的方法，所述方法包括在对所述动物施
用有效量的pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离 辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中 AZD2171和pemetrexed分别可以任选地与可药用f武形剂或载体一起纟会药。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的 方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的pemetrexed之前、之 后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有 效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和pemetrexed分别可 以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另 一 方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实 体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、 之后或同时，施用有岁支量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171 和pemetrexed分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗恶性胸 膜间皮瘤的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的pemetrexed 之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时， 施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和pemetrexed 分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗非小细 胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、 之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171 和pemetrexed分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另 一方面，提供了在温血动物例如人中治疗小细胞 肺癌(SCLC)的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的 pemetrexed之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、 之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171 和pemetrexed分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗血管生成的和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与
pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗癌症效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗肺瘤效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是恶性胸膜间皮瘤。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肿瘤是恶性胸膜间皮瘤。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗胂瘤效果的药物中的应用，其中所述胂瘤是非小细胞肺胂瘤。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗癌症效果的药物中的应用，其中所述癌症是小细胞肺癌(SCLC)。
按照本发明的另一方面，提供了 AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生 抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述肺瘤是小细胞肺肿瘤。
根据本发明的另一方面，提供了联合治疗，包括给需要这种治疗 的温血动物例如人施用有效量的AZD2171或其可药用盐，任选地与可 药用赋形剂或载体一起施用，和施用有效量的pemetrexed,任选地与 可药用赋形剂或载体一起施用，和施用有效量的电离辐射，其中 AZD2171、 pemetrexed和电离辐射是同时、相继或分隔地且以任何顺 序施用。
正在用电离辐射治疗的温血动物例如人是指在施用包含AZD2171 和pemetrexed的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的 温血动物例如人。例如所述电离辐射可以在施用包含AZD2171和 pemetrexed的药物或联合治疗 一 星期前至 一 星期后的时间段内施用所 述温血动物例如人。这表明AZD2171、 pemetrexed和电离辐射可以以 任何顺序分隔地或相继地施用或可以同时施用。温血动物可同时经历 AZD2171、 pemetrexed和电离辐射每一个的效果。
按照本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和pemetrexed 中的一个之前或AZD2171和pemetrexed中的一个之后施用。
按照本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和pemetrexed 之前或AZD2171和pemetrexed之后施用。
按照本发明的一个方面，在动物用电离辐射治疗之后给温血动物 施用AZD2171。
按照本发明的另 一方面，预期本发明的治疗方法的效果至少等价 于单独使用所述治疗的每个成分的效果的加和，即单独使用AZD2171 和pemetrexed中每一个或AZD2171、 pemetrexed和电离辐射中每一个 的效果的加和。
按照本发明的另 一 方面，预期本发明的治疗方法的效应大于单独 使用所述治疗的每个成分的效果的加和，即单独4吏用AZD2171和 pemetrexed中每一个或AZD2171、 pemetrexed和电离辐射中每一个的 效果的加和。
按照本发明的另 一 方面，预期本发明治疗方法的效果有协同作用。 按照本发明，如果效果在治疗上优于以常规剂量给药联合治疗中 的成分的不管哪一个获得的效果，则联合治疗被定义为提供协同效果， 这一点例如通过反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期来测量。 例如，如果效果在治疗上优于单独用AZD2171或pemetrexed或电离辐 射获得的效果，则该联合治疗的效果是协同的。此外，如果在一组对 单独的AZD2171或pemetrexed或电离辐射不反应(或反应4艮差)的患 者身上获得了有益效果，则该联合治疗的效果是协同的。另外，如果 成分中的 一种以它的常规剂量给药且其它成分以减少的剂量给药，并 且如通过反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期测量的治疗效 果等价于给药联合治疗中成分的常规剂量获得的效果，则该联合治疗 的效果被定义为提供协同效果。特别地，与当使用每个成分的常规剂 量发生的效果相比，如果AZD2171或pemetrexed或电离辐射的常规剂 量可以降低而没有对反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期中 的一个或多个造成危害，尤其是不危害反应的持续时间，但是有很少 和/或不麻烦的副作用，则协同被认为存在。
如上所述，对如本文定义的本发明的联合治疗所关注的是它们的 抗血管生成和/或血管通透性作用。血管生成和/或血管通透性增加存在 于各种疾病中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿 病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾 病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、哮喘、淋巴 水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血和有视网膜血管增殖的 眼睛疾病，包括老年黄斑变性。
预计本发明的联合治疗可特别用于预防和治疗疾病例如癌症和卡 波西肉瘤。本发明的这种联合治疗尤其被预期能有利地减緩例如结肠、 胰腺、脑、膀胱、卵巢、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性 实体瘤的生长。预计本发明的这种联合治疗能有利地减緩胰腺癌、膀
胱癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌，包括恶性胸膜间皮瘤、小细胞肺癌(SCLC) 和非小细胞肺癌(NSCLC)的肺瘤生长。更特别地，本发明的这种组合治 疗预期能抑制任何形式的与VEGF有关的癌症，包括白血病、多发性 骨髓瘤和淋巴瘤以及，例如，抑制那些与VEGF有关的原发性和复发 性实体瘤的生长，尤其是那些他们的生长和扩散显著地取决于VEGF 的肿瘤，例如包括结肠(包括直肠)、胰腺、脑、膀胱、卯巢、乳腺、前 列腺、肺、外阴、皮肤和特别是恶性胸膜间皮瘤和NSCLC的某些胂瘤。 更尤其是，预计本发明的联合治疗能有利地减緩恶性胸膜间皮瘤中的 肿瘤生长。更尤其是，预计本发明的联合治疗能有利地减緩非小细胞 肺癌(NSCLC)中的肺瘤生长。
在本发明的另一方面中，AZD2171和pemetrexed,任选地连同电 离辐射被预期能抑制与VEGF相关的那些原发性和复发性实体瘤的生 长，特别是他们的生长和扩散显著地依赖于VEGF的那些肿瘤。
本文描述的组合物可以是适于口服给药的形式，例如作为片剂或 胶嚢，适于鼻内给药或通过吸入给药的形式，例如粉剂或溶液剂，适 于胃肠外注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)例 如作为无菌溶液、混悬液或乳剂，适于局部给药的形式，例如软膏或 乳膏，用于直肠给药的形式，例如栓剂，或可以是通过直接注射入胂 瘤或通过局域给药或局部给药的给药途径。在本发明的其他实施方案
中，联合治疗的AZD2171可以内窥镜地、气管内地、内部损害地、经 皮地、静脉内地、皮下地、腹膜内地或肿瘤内地给药。优选地，AZD2171 是口服给药。通常，本文描述的组合物可以利用常规赋形剂以常规方 式制备。本发明的组合物有利地以单位剂型存在。
AZD2171 —般以每平方米动物机体面积l-50mg范围内的单位剂 量施用于温血动物，例如大约0.03-1.5mg/kg施用人。设想单位剂量的 范围例如是0.01-1.5mg/kg,优选0.03-0.5mg/kg,并且这通常是治疗有 效量。例如片剂或胶嚢的单位剂型通常将包含例如l-50mg活性成分。 优选使用0.03-0.5mg/kg范围的日剂量。
Pemetrexed可以根据已知的临床实践来给药。
例如，在NSCLC中，pemetrexed的推荐剂量是500mg/m2，通过 IO分钟静脉内输注来给予，在每个21天周期的第一天给予。
例如，在恶性胸膜间皮瘤中，pemetrexed的推荐剂量是500mg/m2， 通过10分钟静脉内输注来给予，在每个21天周期的第一天给予。当 也给予顺铂时，顺铂在第一天，在pemetrexed给药完成后大约30分钟， 以75 mg/n^作为2小时静脉内输注来给药。
剂量和给药方案可根据患者的具体病症和总的身体状况而改变。 如果除了本发明的联合治疗以外还使用 一种或多种另外的化疗剂，则 剂量和给药方案也可以改变。给药方案可由治疗任何具体患者的医师 决定。
放射疗法可以按照临床放射疗法中已知的实践施用。电离辐射的 剂量将是在临床放射疗法中应用已知的那些。使用的辐射疗法将包括 例如应用"射线、X-射线和/或来自来自放射性同位素的直接传递。DNA 损害因子的其它形式也包括在本发明中例如微波和紫外线照射。例如 X-射线可以以1.8-2.0Gy的日剂量， 一周五天给药5-6星期。通常总分 次剂量在45-60Gy范围。单次4支大剂量，例如5-10Gy可以作为》文射疗 法过程的部分施用。单次剂量可以在手术中施用。可以采用超分割放 射疗法，其中经一段时间规则地施用小剂量的X-射线，例如经许多天 每小时0.1Gy。放射疗法的剂量范围变化4艮广，并且依赖于同位素的半 衰期、发射的辐射的强度和类型和细胞的摄取。
需要用来治疗性或预防性治疗特定疾病状况的每一疗法的剂量的 大小将必须取决于治疗的宿主、给药途径和被治疗的疾病的严重性而
变化。因此，可以由治疗任何特定患者的医生决定最适宜剂量。例如， 可能是必须或希望的能减少上述联合治疗中成分的剂量以便减少毒性。
本发明涉及pemetrexed与AZD2171或与AZD2171的盐的组合。 用于药物组合物的AZD2171的盐是可药用盐，但是其他盐可以用 于生产AZD2171及其可药用盐。可药用盐可以包括例如酸加成盐。这 样的酸加成盐包括例如用能够给予可药用阴离子的无机酸或有机酸形 成的盐，例如氬卣酸盐，或者用硫酸或磷酸形成的盐，或者用三氟乙 酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。此外，可以用能够给予可药用阳离子 的无机碱或有机碱形成可药用盐。这样的用无机或有机碱形成的盐包 括例如碱金属盐例如钠盐或钾盐，和碱土金属盐例如钓盐或镁盐。优 选的盐是AZD2171马来酸盐，其描述在国际专利申请公布WO 05/061488中。
AZD2171可以按照WO/0047212中描述的方法合成，特别是按照 WO/0047212的实施例240中描述的方法合成。
AZD2171马来酸盐可以#4居WO 05/061488中描述的方法合成。 Pemetrexed可商购获得。
可利用下述试验证明AZD2171与pemetrexed组合的活性。
MX-1人乳腺癌异种移植物模型
使用至少5周龄小鼠进行胂瘤移植操作。让人肿瘤异种移植物在 雌性无胸腺(肌/肌基因型，Swiss)小鼠中生长。把MX-1肺瘤片段移植 到无胸腺小鼠内，并且让其生长至0.7-lcm3以提供供体肿瘤组织。通 过手术切下供体肿瘤，把较小肿瘤片段(20-30 mg)皮下(s.c.)移植到实验 无胸腺小鼠的右侧胁中。当平均肿瘤体积达到0.1-0.3cmS时，进行随机 分配。将动物用pemetrexed (75mg/kg,腹膜内给药(i.p.)每日 一次:1-5 天和8-12天)治疗，或者用AZD2171 (1.5mg/kg或3mg/kg)或药物载体 治疗，AZD2171或药物载体在实验期间(在第1天开始)每日口服给药 (p.o.)—次。另一组动物接受pemetrexed和AZD2171,使用与单剂治疗 所用相同的剂量和给药方案。
通过两侧游标卡尺测量来评估胂瘤体积，每周至少评估两次。通 过比较对照组与治疗组之间的肿瘤体积差异来评估从治疗开始后的生
长抑制。通过比4交接受pemetrexed加AZD2171的动物组中的肿瘤生长 与接受单独单剂治疗的动物组中的肿瘤生长来评估联合治疗的效果。 可使用类似实-验来评估AZD2171和pemetrexed与电离辐射的组合。
实施例1
使用雌性无胸腺(Swiss聰/"w基因型，26周龄)小鼠进行实验。在 小鼠中使用胂瘤细胞移植物来建立MX-1人肿瘤异种移植物。通过手 术切下供体肺瘤，在其达到0.7-lcm3的体积时，分成片段并且冷冻直 至进一步使用。在实验开始时，将片段(大约30mg)融化并且植入(皮下 植入背侧胁)到实^r动物内。通过两侧游标卡尺测量来评估胂瘤体积， 每周至少评估两次。当肿瘤达到0.1-0.2cm3时，4巴小鼠随才几分配到治疗 组中。随机分组后，在胂瘤植入后第14天，将小鼠用药物载体(对照) 或AZD2171 (1.5mg/kg/天)治疗,载体或AZD2171每天口服给药(p.o.) 一次直至实-睑结束，或者用pemetrexed (75mg/kg,腹膜内给药(i.p.)每 日一次在14-18天和21-25天给药)治疗。另 一组动物接受AZD2171 和pemetrexed的组合，使用与单剂治疗所用相同的剂量和给药方案。
通过比较对照组与治疗组之间的胂瘤体积差异来评估从治疗开始 后的胂瘤生长抑制。通过比專支接受pemetrexed加AZD2171的动物组中 的肺瘤生长与接受单独单剂治疗的动物组中的肺瘤生长来评估联合治 疗的效果。
数据图示在
图1中。
与相同剂量的任 一种活性剂相比，两种活性剂AZD2171(1.5 mg/kg/ 天)与pemetrexed (75mg/kg/天，从14-18天& 21-25天给药)的组合对于 肿瘤生长的抑制显著更强。
可^f吏用类似实-验来评估AZD2171和pemetrexed与电离辐射的组合。
权利要求
1.AZD2171或其可药用盐与pemetrexed在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成的和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
2. AZD2171或其可药用盐与pemetrexed在制备用于在温血动物 例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
3. AZD2171或其可药用盐与pemetrexed在制备用于在温血动物 例如人中产生抗胂瘤效果的药物中的应用。
4. AZD2171或其可药用盐与pemetrexed在制备用于正在用电离 辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成的和/或血管通透性降低 效果的药物中的应用。
5. AZD2171或其可药用盐与pemetrexed在制备用于正在用电离 辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
6. AZD2171或其可药用盐与pemetrexed在制备用于正在用电离 辐射治疗的温血动物例如人中产生抗胂瘤效果的药物中的应用。
7. 权利要求3或权利要求6的应用，其中所述肺瘤是恶性胸膜间 皮瘤或非小细胞肺肿瘤或小细胞肺胂瘤。
8. 权利要求2或权利要求5的应用，其中所述癌症是非小细胞肺 癌(NSCLC)或恶性胸膜间皮瘤或小细胞肺癌(SCLC)。
9. 药物组合物，所述组合物包含AZD2171或其可药用盐与 pemetrexed以及可药用赋形剂或载体。
10. 包含AZD2171或其可药用盐与pemetrexed的药盒。
11. 在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效 果的方法，所述方法包括在施用有效量的pemetrexed之前、之后或同 时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
12. 在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效 果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的pemetrexed之前、 之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用 有效量的AZD2171或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及在任选地正在进行电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合施用AZD2171与pemetrexed；包含AZD2171与pemetrexed的药物组合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171与pemetrexed的联合产品；包含AZD2171与pemetrexed的药盒；AZD2171与pemetrexed在制备用于在任选地正在进行电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
文档编号A61K31/4985GK101346142SQ200680048876
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月19日 优先权日2005年12月22日
发明者S·R·韦奇 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司