用于光动力疗法(pdt)的抗微生物药物卟啉衍生物的制备方法

专利名称：：用于光动力疗法(pdt)的抗微生物药物卟啉衍生物的制备方法用于光动力疗法(PDT)的抗微生物药物p卜啉f汁生物的制备方法领域本发明涉及新的制备5,15-二-[4-(3-三甲基铵(ammonio)-丙氧基)-苯基]-卟啉和5,15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-铵]-丙氧基卜笨基]-卟啉的卤化物盐，尤其其二氯化物盐的方法。背景公认越来越多的微生物产生抗生素耐药是全世界的健康问题(Tungeretal"2000,叙J.M/croZ).々e".te15:131-135;Jorgensenetal"2000,C//w,,>^"./Xs、.30:799-808)。因此，急需开发杀灭微生物的非抗生素方法，以便控制抗生素不能治疗的感染和限制产生其它抗生素耐药菌抹。通过光动力疗法(PDT)治疗微生物感染代表有价值的根除细菌的备选方法，因为它涉及的机制与多数抗生素的典型机制明显不同。PDT的基础是使用光敏分子，这种分子一旦被光激活后会产生氧活性类物质，它们对包括细菌、支原体和酵母在内的各种原核细胞和真核细胞有毒性(Maliketal.，1990,/尸/otoc/z價.尸/o威。/.S肠/.5:281-293;Bertolonietal.，1992,Af/cra&'os71:33-46)。重要的是，许多光动力药物对细菌的光^:活性不受抗生素耐药影响，相反主要取决于它们的化学结构(Maliketal.,1992,/P/wto&o/.丑说W.14:262-266)。各种类型的中性和阴离子光敏药物显示对革兰氏阳性菌具有显著光毒性活性。但此类光敏药物对革兰氏阴性菌无明显细胞毒性活性，除非用乙二胺四乙酸(EDTA)或聚阳离子处理改变外膜的渗透性(Bertolonietal,1990，F五MS"M/c油'o/.丄饥71:149-156;Nitzanetat"1992,P/wto&》/.55:89-97)。据信，革兰氏阴性菌的细胞包膜比革兰氏阳性菌的更复杂和更厚，可阻止光敏药物的有效结合，或干扰并使通过光敏药物光生的细胞毒活性类物质失活(Ehrenbergetal.,1985,P/otoc/^m.尸/oto/"o/.41:429-435;Valdugaetal，1993，/尸/zotoc/^肌.尸力o/o&'o/.丑.万z'o/.21:81-86)。相反，包括卟啉和酞菁的带正电荷(阳离子)光敏药物促进革兰氏阴性菌有效钝化，无需改变细胞包膜的自然结构(Merchatetal.,1996,乂尸/otoc/wm.尸/oto/w'o/.;9.Szo/.32:153-157;Minnocketal.,1996,/PAotocAem.尸Aoto&o/.5.所o/.32:159-164)。正电荷似乎倾向在关4建细胞部位与光敏药物结合，以致一旦暴露于光线受损后，就会造成细胞生存力丧失(Merchatetal.，1996,/PAofoc力em.尸/zoto&o/.5.5zo/.35:149-157)。因此据报道，当与阳离子的5，10,15,20-四-(4-^-曱基吡啶基)-卟吩(T4MPyP)—起温育后，大肠杆菌(&c/^r/dn'aco/,)被可见光有效钝化(Valdugaetal,999,肠c/z亂LCb應画.256:84-88)。该卟啉的光毒活性主要通过外膜和细胞质膜的酶和转运功能的损害，而非通过与DNA结合介导。但是，因其对哺乳动物宿主组织细胞的毒性即这些化合物不能区分目标微生物细胞和宿主细胞，已知的卟啉基光动力治疗药物的实用性有限。另外，已知的卟啉基光动力治疗药物的实用性还受到它们对目标微生物细胞相对低效力的限制。在WO2004/056828中论述了具有改善的毒性特性和高效力的卟啉基化合物，它们可用于PDT,优先杀灭微生物细胞。其中尤其优选的化合物是5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。但是，在WO2004/056828中公开的合成是小规模水平，仅适用于研究目的。另外，在WO2004/035590中还公开了用于PDT的卟啉基化合物。但是，其中公开的合成也仅是小规模水平，且产品收率也低。因此，对用于PDT的卟啉基化合物的改进的合成路线存在需要，其中允许商业用量的化合物制备。在制备此类药物时，需要使制备物质的成本最少，而同时使用满足现代环境和健康和安全标准的制备路线。对可导致减少总成本的制备路线的改进包括(a)提高一个或多个步骤的收率；(b)减少合成步骤和/或使用的单元操作的数目；(c)减少使用的试剂和/或溶剂的量；(d)适合研究领域中新发现的特定测量；(e)使消耗的能量最少(例如通过加热或冷却的需要取消或减少)；和/或(f)缩短完成制备路线所需的总时间。本发明设法提供适合以高收率大规模生产的方法，该方法用于5,15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-笨基]-卟啉的卣化物盐的制备。本发明还设法解决期望产物被期望产物的10,20-二氯类似物污染的问题，该二氯类似物作为副反应产物形成。发明概述按照本发明的第一方面，提供制备二卤化5，15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉的方法，其中该方法包括以下步骤(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯曱醛；(b)提供二吡咯曱烷；(c)在氧化剂的存在下，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛与二吡咯曱烷和三氟乙酸一起反应，得到5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉；和(d)在无水二曱基曱酰胺的存在下，使5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉与三曱胺反应，得到二溴化5,:15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-笨基]-卟啉。其中在步骤(c)中，通过索氏萃取将5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-。卜啉纯化。本发明第一方面的优选的实施方案提供二卤化5,15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉的制备方法，其中该方法包括以下步骤(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯曱醛；(b)提供二吡咯曱烷；(c)使4-(3-溴丙氧基)苯曱醛与二吡咯甲烷和三氟乙酸一起反应；(d)加入氧化剂，得到5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉；(e)在氧化铝存在下，通过索氏萃取将在步骤(d)中得到的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉纯化；和(f)在无水二甲基曱酰胺的存在下，使纯化的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉与三甲胺反应，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。其中步骤(e)包括监测索氏萃取的组分，测定其中污染物的存在。在进一步优选的实施方案中，所述方法还包括步骤(g):使在步骤(d)中得到的二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉通过阴离子交换剂，得到二氯化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-笨基]-卟啉。优选的本发明方法的反应步骤的特征描述如下。步骤(a)步骤(a)包括提供4-(3-溴丙氧基)苯甲醛本领域技术人员会认识到，4-(3-溴丙氧基)苯曱醛应尽可能纯。优选，4-(3-溴丙氧基)苯甲醛的纯度至少为85%,例如至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%纯。例如，4-(3-溴丙氧基)苯曱醛可具有的纯度为至少95%,优选95-98%。在优选的本发明方法的实施方案中，步骤(a)包括通过在惰性气氛下(例如在氩气下)，使4-羟基苯曱醛与1,3-二溴丙烷反应，制备4-(3-溴丙氧基)-笨甲醛。最好，按1:4-1:6摩尔比，优选1:5摩尔比，使4-羟基苯曱醛和1,3-二溴丙烷反应。进行反应的合适的溶剂对本领域技术人员而言是已知的。用无水乙腈作溶剂适合进行该反应。优选在20。C或以上温度(例如25、30、35、40、45或尤其50°C或以上)例如40-70。C例如从45、50或55至65。C,或尤其在50-6CTC中的任何温度，进行该反应。最优选，在55-60。C下进行反应。反应适合进行3-4小时。一旦4-羟基苯曱醛耗尽，可将反应物冷却至室温。可通过气相色谱便利地监测反应进程。反应完成后，可通过本领域熟知的方法，将反应混合物中的4-(3-溴丙氧基)苯甲醛纯化。例如可通过将固体过滤除去，通过旋转蒸发减少溶剂体积和通过高真空蒸馏将过量1,3-二溴丙烷除去，将产物纯化。优选，在氩气下，通过柱层析将4-(3-溴丙氧基)苯甲醛进一步纯化，将含产物的洗脱组分合并。优选上述反应中4-(3-溴丙氧基)苯曱醛的百分收率大于50%、例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率为至少75%。同样，优选在上述反应中得到的4-(3-溴丙氧基)苯甲醛的质量大于100g,例如大于200g、大于300g、大于400g、大于500g、大于600g、大于700g、大于800g、大于900g或大于lkg。最好，产品的质量为至少900g。步骤(b)步骤(b)包括提供二吡咯甲烷。例如，可用Lahaetal(2003)Org.尸rac'.Z)eve/7:799-812的方法制备二吡咯甲烷。如同以上步骤(a)中情况，本领域技术人员会认识到，二吡咯曱烷应尽可能纯。优选，二吡咯曱烷的纯度为至少85%,例如至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%纯。更优选，二吡咯曱烷的纯度为至少85%,例如85%-99%。在优选的本发明方法实施方案中，步骤(b)包括在惰性气氛下(例如在氩气下)，通过使吡咯与低聚曱醛反应，制备二吡咯曱烷。最好，按120:1-80:1摩尔比，优选100:1摩尔比，使吡咯与低聚甲醛反应。用于使吡咯与低聚曱醛反应的合适的催化剂包括铟基催化剂和三氟乙酸。优选，通过三氯化铟催化反应。优选在2(TC或以上温度(例如25、30、35、40、45或尤其50°C或以上)，例如40-70。C中任何温度例如从45、50或55至65。C，或尤其在50-6(TC下，进行反应。最优选，在50-55。C下进行反应。可通过气相色谱便利地监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后加入氢氧化钠。可通过本领域中熟知的方法，将反应混合物中的二吡咯曱烷纯化。例如，可通过过滤将固体除去，通过旋转蒸发将滤液中的过量吡咯除去，然后在高真空下干燥，将产物纯化。任选，可通过柱层析将二吡咯曱烷纯化，将含产物的洗脱组分合并。或者，可通过固体蒸馏将二吡咯甲烷纯化。可通过重结晶将二吡咯曱烷进一步纯化。优选在上述反应中二吡咯曱烷的百分收率大于50%,例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率为至少80%。同样，优选在上述反应中制备的二吡咯曱烷的质量大于10g,例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，产品的质量为至少60g。歩骤(c)-〖e)步骤(c)-(e)包括在氧化剂的存在下使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛与二吡咯曱烷和三氟乙酸一起反应，得到5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟淋。本领域技术人员会认识到，应在暗处和无氧存在(例如在氩气下)下进行步骤(c)-(e)的反应。用于步骤(c)-(e)的合适的溶剂例如二氯曱烷在本领域中熟知。在优选的本发明方法实施方案中，按l:l摩尔比，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛与二吡咯曱烷反应。优选，在两种试剂的浓度7-10mmol/L例如8.75mmol/L下，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛与二吡咯甲烷反应。应认识到，大环形成后，应加入氧化剂。最好，将反应混合物在室温下搅拌至少12小时，优选至少16小时后，在步骤(d)中加入氧化剂。合适的氧化剂在本领域中熟知，例如空气、02/Pt、H202、对氯醌和2,3-二氯-5,6-二氰基-l，4-苯醌(DDQ)。但优选，氧化剂是DDQ。氧化反应完成后，可例如通过加入三乙胺将反应混合物中和。优选在加入氧化剂l小时内，发生中和。也可将氧化铝(氧化铝)加入反应混合物，优选在20分钟中和期间加入。加入中性氧化铝后，然后将反应混合物干燥，例如通过旋转蒸发干燥。优选，旋转蒸发在不超过约4(TC温度下进行。然后在高度限定的条件下，利用主要工序间控制分析，通过索氏萃取，将5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉产物从吸附状态中回收。适^^在8(TC下用二氯曱烷进行索氏萃取，优选进行5-6天。或者，可通过氧化铝过滤将产物纯化(但这通常效率低且无法将后续可继续蓄积的氯化副产物优先除去)。在一个实施方案中，在步骤(e)中，通过HPLC进行过程监测。最好，过程监测包括检测5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10,20-二氯类似物的存在。优选，在步骤(f)前弃去含5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10，20-二氯类似物0.5%以上的索氏萃取组分。索氏萃取结束后，通过旋转蒸发将溶剂(二氯曱烷)的体积减少。然后可使5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉结晶，过滤，收集。优选上述反应中的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟淋的百分收率大于20%,例如大于25%、大于30%、大于35%、大于40%、大于45%、大于50%、大于55%、大于60%或大于70%。最好，收率为至少45%。同样，优选上述反应中得到的5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的质量大于10g，例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，产物的质量为至少35g。给出5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的详细说明。歩骤(f)步骤(f)包括在无水二曱基曱酰胺的存在下，使5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉与三曱胺反应，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。二曱基甲酰胺适合用分子筛预处理，以确保最佳干燥。最好，按l:150-1:250摩尔比，例如1:200摩尔比，使5,15隱二_[4-。-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉与三曱胺反应。优选，5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的反应浓度为3mmol/L-5mmol/L,例如4mmol/L。如在步骤(a)-(e)中，在惰性气氛例如在氩气下，进行步骤(f)反应很重要。优选，将反应容器加热，且任选在压力下。例如，可在40。C或以上(尤其5(TC)温度和在l-2巴压力下，进行该反应。适合使反应进行至少10小时，例如至少12、14、16、18或20小时。在优选的实施方案中，在高压釜中进行步骤(f)反应。但是，应谨慎选择高压釜，因为反应产物是多种金属离子的配合物。最优选，高压釜室由玻璃制成，尽管镍基合金C和E金属也合适。反应完成后(可通过LC/MS监测)，将反应混合物冷却。然后可将过量三曱胺例如在真空下除去。然后可通过过滤，收集反应产物二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。优选上述反应中的二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-吟啉的百分收率大于50%，例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率为至少95%。同样，优选在上述反应中得到的二溴化5,15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉的质量大于10g,例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，产物的质量为至少40g。步骤(g)步骤(g)包括使步骤(f)中得到的二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉通过阴离子交换剂，得到二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-笨基]-卟啉。合适的阴离子交换剂在本领域中熟知，例如Amberlite⑧阴离子交换树脂例如IRA-958(可从SigmaAldrich,Poole,UK得到)。在优选的本发明实施方案中，步骤(g)包括将二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-叫、啉溶于乙腈、甲醇和蒸馏水。优选，乙腈、曱醇和蒸馏水各自以1.5:6:1的体积比存在。最好，在通过阴离子交换剂前，将含二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基-铵-丙氧基)-苯基]-卟啉的溶液加热。例如，可将溶液加热至至少40°C,优选加热至5(TC。可用合适的溶剂例如曱醇将5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-吟啉的二氯化物盐从阴离子交换剂中洗脱。然后可通过将溶剂蒸发例如通过旋转蒸发，将产物干燥。最好，可通过重结晶将二氯化5，15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉进一步纯化。优选上述反应中的二氯化物盐的百分收率大于50%,例如大于55%、大于60%、大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%。最好，收率为至少80%。同样，优选上述反应中得到的二氯化物盐的质量大于10g，例如大于20g、大于30g、大于40g、大于50g、大于60g、大于70g、大于80g、大于90g或大于100g。最好，产物的质量为至少70g。因此，本发明提供适合5,15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉的二自化物盐例如其二溴化物和二氯化物盐的大规模制备(即从克至千克规模)的方法。与已知方法例如在WO2004/035590中论述的那些方法相比，本发明方法的重要优点是高产物收率。例如，本发明方法可允许按步骤(a)-(e)的累积收率大于20%,例如25%，制备二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。本发明的第二方面提供二卤化5,15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二甲基-铵]-丙氧基卜苯基]-卟啉的制备方法，该方法包括以上有关本发明的第一方面定义的步骤(a)-(f)，其中在步骤①中，用N,N，N',N'-四曱基-1,3-丙二胺代替三甲胺。在本发明的第二方面的优选的实施方案中，该方法还包括步骤(g):使步骤(f)中得到的二溴化5,15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二曱基-铵]-丙氧基K笨基]-卟啉通过阴离子交换剂(例如Amberlite0^-958),得到二氯化5，15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二甲基-铵]-丙氧基}-苯基]-卟啉。通过以下实施例举例说明但决不限制本发明。图1是显示二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-笨基]-卟啉合成中关4建反应步骤的流程图。图2是显示制备二溴化5,15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-铵]-丙氧基}-苯基]-卟啉的本发明方法的备选实施方案的流程图，其中在步骤(d)中，用N，N,N'，N'-四甲基-l,3-丙二胺代替三曱胺。实施例试剂和化学品这些试剂和化学品分别购自Acros，Merck和Fluka。溶剂得自Schweizerhall。分析在BrukerB-ACS60(300MHz)仪上记录质子NMR图语，用TMS作内标。按ppm给出化学位移，按在指定溶剂中的Hz给出偶合常数。用硅胶(Merck，60F254)层进行分析型薄层层析(TLC)。使用以下溶剂系统A:庚烷乙酸乙酯(3:1，体积比)，在254nm处进行UV检观'J;B:庚烷乙酸乙酯二氯甲烷(8:1:1,体积比)，在254nm处进行UV检测用硅胶(MerckSilicagel60,Fluka60,0.040-0.063mm)进行柱层析。在Agilent110Series(LC)和WaterMicromassZQ(MS)仪上进行联合的液相色谱/质谱(LC/MS)分析。使用的条件是(LC)8min梯度，5-100%B,A=H20+0.04%HCOOH;B=CH3CN:CH3OH(4:1，体积比)+0.05%HCOOH，流速=1.7mL/min,柱:YMX-PackProcl8,(33x3.0mm)，3)im。用装有用于Autosystem(NOC)的6x2mmID玻璃柱的PerkinElmerAutoSystemXLGasChromatograph进4亍气相色谱(GC),玻璃柱中填充W-HP80/100目10%OV-101聚硅氧烷;载气为氢气。使用的条件是在6(TC下保持lmin,然后按16。C/min升至270。C，在27(TC下保持8min。缩写DDQ-2，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌对于NMR:(s)单峰，(bs)宽单峰，(d)双峰，(t)三重峰，(q)四重峰,(quint)五重j奪，(m)多重峰。对于GC:rt-保留时间对于IR:s,强峰；ms,中等-强峰；m,中等峰；mw，中等-弱峰；sh,肩峰；br,宽峰。图1所示为本发明的示例性方法。步骤(a):4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(化合物1)将千燥的Belatech玻璃反应器(30L)用氩气吹扫，在氬气下，加入4-羟基苯曱醛(588g,4.8Mol)、,3-二溴丙烷(4.976kg,24.6Mol)和无水乙腈(24L)。搅拌下，将干燥的碳酸钾粉末(1.66kg，12Mol)分批加入溶液。将悬浮液在55-60。C下搅拌，通过气相色谱监测，一旦4-羟基苯曱醛耗尽(3-4h)，将悬浮液冷却(冰浴)至室温。通过过滤(2L布氏漏斗)将固体滤出，用无水乙腈(3x300m:L)洗涤。通过旋转蒸发(浴温40°C)，将合并的溶剂体积减少，然后通过高真空蒸馏(浴温4(TC)将过量1,3-二溴丙烷除去。得到粗产物，为嫩黄色油状物(1350g)。在氩气下，使粗产物通过10kg硅胶柱层析纯化，依次用庚烷乙酸乙酯的混合物(75L;9:1,体积比)；庚烷乙酸乙酯的混合物(l1L;4:1,体积比)洗脱。当SOL第一洗脱液洗脱后，将洗脱物组分(S00mL)收集，通过TLC检观'J它们的纯度。将含纯产物的组分合并，通过旋转蒸发(浴温40。C)干燥，得到纯产物，为无色油状物。收率900g(3,7Mol,77%)。TLC:Rf=0.38(A).GC:纯度>95%(rt=12.7min)。H-NMR分析Sh(300M}fe,CD3OD):2.35(五重峰々7.4Hz，2H),(VV7.4H^2H),;4.8&V7.卿卿,6^>5，T紹(2x4^8'5Hz;卿，9J5(s,啤备注也对丙酮和THF作为反应溶剂进行了研究，发现给出的结果比乙腈差。在该步骤中，保证高纯产物很重要。被消除产物污染的产物在下一步中导致相应的含不饱和丙烯基的卟啉副产物。产物对空气敏感。在后处理期间，发现氧化产物(羧酸)形成。由于产物的空气敏感性，应在氩气氛下进行柱层析，应保持收集的组分瓶密闭。在反应中形成两种主要的副产物，消除产物和二聚体。通过TLC分析,发现三种化合物4-烯丙氧基-苯曱醛(R^0.42)，产物(R产0.38)和4-[3-(4-甲酰基苯氧基)丙氧基]苯曱醛(R产0.20)。通过GC分析检测到4种化合物过量1，3-二溴丙烷(rt=4.525min);消除产物(rt=9.725min);产物(rt=12.858min)和二聚体(rt=19.75min)。步骤(b):二吡咯甲烷(化合物2)在室温下，将Suko玻璃反应器(4.5L)用氩气吹扫，加入吡咯(3.47L，50Mol)和低聚曱醛(15g,0.5Mol)。剧烈搅拌下，使氩气鼓泡通入悬浮液15min，使温度升至55。C(浴温6KC)。一次性加入三氯化铟(l.lg，0.05Mol)(略微放热)，将反应混合物在50-55。C下搅拌3h。当混合物完全冷却(冰浴)至室温后，通过GC(B》&测反应。一次性加入氢氧化钠粉末(60g,:L5Mo1),将反应混合物在室温下再搅拌1.5h。使混合物通过HyfloSuperCel逸垫(Fluka56678)过滤，将不溶物除去，将该物质用吡咯(1L)洗涤。用旋转蒸发(浴温40。C,50mbar)将滤液干燥，将过量的吡咯除去，然后在高真空下完全干燥。得到深棕色油状物(100g),将该油状物溶于乙酸乙酯(40mL)和庚烷(40mL)的混合物中，经硅胶(L5kg)柱层析纯化，依次用庚烷乙酸乙酯(约3.5-4.0L;7:1,体积比)；庚烷乙酸乙S旨(约3.0-4.0L;5:1,体积比)洗脱。按组分(250mL)收集洗脱物，通过TLC分析它们的纯度。将含纯产物的组分合并，通过旋转蒸发干燥，得到产物，为浅微黄色固体。收率59.9g(0.41Mo1，82%)。TLC:Rf=0.25(B).GC:纯度>95%(rt=10.07min)。(H-NMR分析%(300MHZj线夠3,85(s,2H),6,02扭，2HX6,15,H),6,5S扭2玲,7.40-7.80(t^2H).备注层析后，产物可用于下一步，无需进一步纯化。发现铟催化的二吡咯曱烷合成优于三氟乙酸催化的反应。得到提高的收率，发现反应条件易于控制。通过元素分析分析产物的铟含量，未发现痕量铟(<1ppm)。收率取决于三氯化铟的来源。在该研究中，Fluka的物质给出的收率(~70%)略低于Merck的。可再4吏用回收的吡咯。可通过所述硅胶柱层析或固体蒸馏，进行产物纯化。用后一种技术，发现产物显著分解，收率比用柱层析低约10%。当在IOL玻璃反应器中，反应规模提高至IOL吡咯时，得到的收率低(60-66%)。可按照以下实施例，通过重结晶实现进一步纯化在7CTC下，将纯化的产物(14g)溶于乙醇水(70mL;1:1,体积比)，得到澄清黄色溶液。将溶液冷却至室温，加入几粒晶种。当大量无色结晶形成时，将溶液緩慢冷却至O"C。将悬浮液在0。C下保持lh，将结晶过滤，收集，用乙醇水(l:1;体积比，在0。C下)洗涤，在真空下(100mbar,40°C)干燥过夜，得到纯产物，为无色结晶，回收率79。/o(Ug)。步骤(c)-(e):5,15-二-14-(3-溴-丙氧基)-苯基卜卟啉(化合物3或C-3)在室温下，将玻璃反应器(10L)用氩气吹扫，并加入无水二氯甲烷(7.7L)。在剧烈搅拌下，使干燥氩气通过剩余反应物的溶剂。加入化合物1(9.93g，0.067Mol)和化合物2(16.7g,0.068Mol)，将反应混合物再搅拌20min。滴加三氟乙酸(1.55mL,0.020Mol)。在室温下搅拌15min后，反应混合物变深色(在15-20min内)。在暗处，在室温下搅拌过夜。分批加入DDQ(42.8g，0.1QMo1)。反应混合物立即变黑色，再在室温20。C下搅拌lh。将反应混合物用三乙胺(2.46mL)中和，搅拌20min。加入中性氧化铝(657g),将混合物在20。C下再搅拌20min。在不超过4(TC下，通过旋转蒸发(10L设备)将反应混合物完全干燥。将得到的黑色残渣粉末分成两个独立的部分，用二氯曱烷(2L)连续萃取5-6天(索氏)。冷却至室温后，在4(TC下，将二氯甲烷的体积通过旋转蒸发减至100mL。在20。C下贮存至少15min后，用布氏漏斗将结晶产物过滤，收集。将结晶依次用丙酮(3xlOmL)、二氯曱烷丙酮(3xlOmL)洗涤至洗涤液无色。真空下干燥，得到产物，为紫色结晶。收率10.68g(39%,14.5mMol)。LC/MS分析rt=5.77min，[M+H]+=737;[M+H+CH3CN]+=410。，H-NMR分析Sh(3D0Mz，drDMEO:2.75(五重峰，1/7.取4H),4.15(t，JJ"7,5Hz,4取4,70仏7施,邻,7.75,S.50(2xd,a/8,4取2x4印,9.35，9,90,(2xd,J/7.2Hz2x4H)，:10,85(s,2H)备注必需在无氧和暗处中(例如用铝箔包裹反应器)进行反应。在整个操作期间，使千燥氩气或氮气鼓泡通入反应溶液中。按照研究发现的最佳浓度进行环化反应。在20。C下，通过DDQ氧化不超过1小时，此时加入三乙胺。加入三乙胺后，搅拌下，在不迟于20分钟内，将氧化铝加入溶液。在无光线存在下，通过旋转蒸发将悬浮液在Wt:下干燥，得到黑色粉末。该化合物与金属络合。应尽可能少用金属刮刀和其它金属物品。对其它非DDQ氧化剂进行了研究；例如空气或02/Pt;H202;最好的方法是用DDQ。为除去杂质，索氏萃取比通过氧化铝过滤更有效，且使用的溶剂较少。在萃取期间，加入相对于有机物质的量的氧化铝，以消除氯化副反应。将其加入环化步骤中的反应溶液中，然后将混合物干燥，得到适合索氏萃取的粉末。将黑色粉末连续用二氯曱烷萃取(索氏)，每天更换溶剂，进行工序间控制直至不再有物质洗脱出，满足纯度标准。通过HPLC监测各组分样品。将选择的组分合并，将二氯曱烷的体积减少，将结晶的粗产物过滤，收集，依次用丙酮、二氯曱烷洗涤，将原料物质除去。在不超过4(TC下，将湿产物干燥至少2小时至恒重。期望在下一合成步骤中作为污染物存在的10,20-二氯化合物不超过0.5%，用三甲胺胺化，得到的10,20-二氯污染物不能通过重结晶从目标化合物中除去。通过重结晶，易于除去任何存在的10-单氯化合物。因此，必需用IPC监测二氯化合物的存在。如果它存在(在萃取开始时，需将其快速洗脱，因为它具有高亲酯性)，丟掉过早收集的组分。如果洗脱出任何黑色物质，必须立即更换溶剂瓶。产物在所有普通有机溶剂中均溶解差，极易结晶。结晶极难再溶解。在Kiesegd60F254层上进行薄层层析，用二氯甲烷展开。通过UV,在366nm处检测展开板。当层还处于潮湿时，产物发出粉红/红色荧光。RF约0.85。由于该化合物溶解度低，它可从端点形成条紋。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>纯度<0.5。/010,20-二氯C-3&<20°/,10-氯C-3对非其它DDQ氧化剂例如空气或02/Pt;11202进行了研究；最好的方法是用DDQ。按以上合成中所述最佳浓度进行环化反应。步骤①二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基-卟啉(化合物4或C-4)将分子筛(UOPType4A[Fluka69838],227g)加入二甲基曱酰胺(U.4L)，将混合物在室温下搅拌lh。将悬浮液贮存过夜。将干燥的高压釜(20L)用干燥氮气吹扫并加入无水二曱基曱酰胺。将化合物3(37.11g，0.0495Mol)悬浮于溶剂，通过钢管，将三曱胺(515g,8.71Mol)从钢瓶緩慢加入溶液。将反应混合物在50。C下搅拌17h(压力=1-2巴)。通过LC/MS监测反应。将反应混合物冷却至室温后，在不超过5CTC下，通过旋转蒸发将过量三曱胺减压(10-15mbar)除去。用布氏漏斗，将悬浮在反应混合物中的粗产物紫色结晶过滤，收集。将粗产物用二氯曱烷(3x360mL)洗涤，然后在4(TC下，真空干燥至恒重，得到42.83g(0.05馳l，101%)紫色结晶。LC/MS分析rt二2.14min,[M广-347.4,[M]+++=232。'H-NMR分析§h(300魄CD3OD):2.格2iO(a4H),(bs,1M)，3.75-3.80(边,4H),4.40(t3/7,3Hz紐),7,40，S.20(2x43/SB),5.05,9,50(2xd,!74,取8H),0.45(s>2H).备注无水DMF对该反应至关重要，以确保几乎所有产物沉淀和避免金属高压釜腐蚀，高压釜腐蚀可导致形成终产物的金属络合物杂质。必须避免使用金属刮刀和其它金属物品。应谨慎考虑高压釜的组成物质。产物是多种金属离子的优异配合物。优选使用全玻璃高压釜。由镍基合金C或E组成的容器也合适。高压釜的压力取决于所使用的高压釜的大小。反应不需要过度压力。在室温下，产物在DMF中的溶解度极低。如果使用的DMF足够干燥，可将反应混合物中的产物直接过滤，收集(通常90-95%以上产物沉淀)。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>步骤(g):二氯化5,15-二-4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基1-卟啉(化合物5或C-5)将化合物4(42.83g,48.7mMol)溶于乙腈曱醇双蒸水的混合物(1.5:6:l，体积比，2005mL),使溶液通过阴离子交换剂(1.4kg,IRA-958氯离子形式)柱(高27cm，直径10cm),用甲醇(9L)洗脱。通过旋转蒸发(浴温40-50。C)将得到的溶液蒸发至全干。得到粗产物，为紫色固体(收率=35.68g(46.6mMo1，95.7%))。将粗产物(35.68g)再溶于乙腈曱醇双蒸水(1.5:1.5:0.05,体积比，970mL)的混合物，将溶液在50°C下搅拌15min。在50°C下，在45min期间，緩慢加入曱苯(1.355L)。然后在真空下(400mbar，50°C，速度250mL/h)，将溶液体积缓慢减少，将加入的甲苯体积除去63-68%。将混合物冷却至2(TC。将结晶物质过滤，收集。干燥后，通过HPLC评价纯度。用相同条件重复重结晶，但通过蒸馏除去的曱苯的量减少，直至物质符合含量标准和规定的杂质水平。即使在高真空下长时间干燥后，产物也不符合曱苯含量标准。用原始条件(将加入的甲笨的体积除去68%)进行最后重结晶，然后在高真空下(40。C,0.1mbar,2h)千燥。得到产物，为紫色结晶(24.23g)，回收率67.9%。^:-NMR分析:CDsOD):2.40-2.60(叫3.30-3,35(bs，18H),3.75:3.80(叫4H),4.40(仁3/7.5Hz,4H),7-40，8.20(2x43/8.5Hz,8H),9.05,9,50(2xd,,/4.5取SH),10.45(a,2H).13C-NMR分析5(7她，24.52,53.74,65.67,66.03，隨1,酒7,I幼邻,肌眠133,05,i35,化13.(M,146,49'160.07,IR分析(cm-1):3600"330D(br,s),S15D-2SO0(w)，1604(s),1600-1500(叫sh)，1480-1410(s，ms'边),1230-1220(s,s'n)，1176，1145，U10(ms,叫s),1054,972,956,918(tas,瑪s),731(ms),720(irw,:邻).ESI-MS分析M++/Z=347.5,[M+H]++—'7Z=232。熔点127.2°C。备注该化合物与金属络合。不应使用金属刮刀，且应在镍基合金C或塑料容器中处理化合物。使用前，将AmberlitelRA958氯离子形式离子交换树脂依次用甲醇乙腈曱醇水(1.5:6:1,体积比)和甲醇洗涤。将化合物C-5加载到溶于乙腈曱醇水(1.5:6:l,体积比)的柱上，用曱醇洗脱柱床至洗脱物无色。将洗脱物在5(TC以下蒸发，搅拌下，将残渣在50。C下溶于乙腈甲醇水的混合物(1.5:1.5:0.05,体积比)，15分钟后，在45分钟内，在5(TC下缓慢加入甲苯。在最大400mBar下，将混合物在57"下蒸馏，按需要，将甲苯的体积蒸去63-68%。将残余溶液冷却至2(TC，将固体物质过滤，收集，将滤饼在氮气流中干燥。通过HPLC,在420nm分析评价纯度。这提供评价过高的杂质，尤其是在桥头位置上含氯的那些杂质。通过将该物质溶于23mL/g乙腈甲醇水(l.5:1.5:0.05,体积比)，然后加入33mL/g曱苯，按需要将曱苯体积蒸去31-68%直至产物符合有关杂质的纯度标准，使物质重结晶。使物质重结晶，得到在副产物标准范围内的产物，进程很好，但得到的物质的残留溶剂(仅曱苯)不符合标准。在原始条件下(将加入的甲苯除去63-68%体积)进行最后结晶，可将在所有方面在标准范围内的物质分离，即通过HPLC分析，在420nm处用UV检测评价，C-5含量大于99.0%，10-氯C-5含量小于0.30%，且存在的其它单一污染物均不大于0.3%。由于化合物C-3、C-4和C-5对金属的高亲和力，建议在前12个月内，用6M硝酸处理，使用于分析它们的HPLC系统经历钝化。权利要求1.一种二卤化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉的制备方法，其中所述方法包括以下步骤；(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯甲醛；(b)提供二吡咯甲烷；(c)使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛与二吡咯甲烷和三氟乙酸一起反应；(d)加入氧化剂，得到5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉；(e)在氧化铝的存在下，通过索氏萃取，将步骤(d)中得到的5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉纯化；和(f)在无水二甲基甲酰胺的存在下，使纯化的5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉与三甲胺反应，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉；其中步骤(e)包括监测索氏萃取组分，以测定其中污染物的存在。2.权利要求1的方法，所述方法还包括步骤(g):使步骤(d)中得到的二溴化5，15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉通过阴离子交换剂，得到二氯化5，15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。3.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(a)中，4-(3-溴丙氧基)苯曱醛为至少95%纯。4.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(a)中，在惰性气氛中，通过使4-羟基苯曱醛与1,3-二溴丙烷反应，制备4-(3-溴丙氧基)苯甲醛。5.权利要求4的方法，其中按1:4-1:6摩尔比，优选按1:5摩尔比，使4-羟基苯甲醛与1,3-二溴丙烷反应。6.权利要求4或5的方法，其中在氩气下进行所述反应。7.权利要求4-6中任一项的方法，其中在无水乙腈中进行所述反应。8.权利要求4-7中任一项的方法，其中所述反应在55-60。C温度下进行。9.权利要求8的方法，其中将所述反应进行3-4小时。10.权利要求4-9中任一项的方法，其中通过气相色谱监测所述反应。11.权利要求4-10中任一项的方法，其中所述反应完成后，将反应物冷却至室温。12.权利要求4-11中任一项的方法，其中通过将固体通过过滤除去，通过旋转蒸发将溶剂体积减少和通过高真空蒸馏将过量1,3-二溴丙烷除去，将所述反应混合物中的4-(3-溴丙氧基)苯甲醛纯化。13.权利要求12的方法，其中在氩气下通过柱层析将4-(3-溴丙氧基)苯曱醛进一步纯化，并将含纯产物的洗脱组分合并。14.权利要求4-13中任一项的方法，其中4-(3-溴丙氧基)苯曱醛的收率大于70%，例如至少75%。15.权利要求4-14中任一项的方法，其中4-(3-溴丙氧基)苯曱醛的产量大于500g,例如至少900g。16.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(b)中，所述二吡咯曱烷为至少85%纯。17.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(b)中，在惰性气氛下，通过使吡咯与低聚曱醛反应，制备二吡咯曱烷。18.权利要求n的方法，其中按120:1-80:l摩尔比，优选按100:1摩尔比，使吡咯与低聚曱醛反应。19.权利要求17或18的方法，其中在氩气下进行所述反应。20.权利要求17-19中任一项的方法，其中用铟基催化剂催化所述反应。21.权利要求20的方法，其中所述催化剂是三氯化铟。22.权利要求17-21中任一项的方法，其中在50-55。C温度下进行所述反应。23.权利要求17-22中任一项的方法，其中通过气相色镨监测所述反应。24.权利要求17-23中任一项的方法，其中反应完成后，将反应物冷却至室温。25.权利要求24的方法，其中所述反应混合物冷却后，加入氪氧化钠。26.权利要求17-25中任一项的方法，其中通过将固体通过过滤除去，通过旋转蒸发将滤液中的过量吡咯除去，然后在高真空下千燥，将所述反应混合物中的二吡咯甲烷纯化。27.权利要求26的方法，其中通过柱层析将所述二吡咯甲烷进一步纯化，并将含纯产物的洗脱组分合并。28.权利要求26的方法，其中通过固体蒸馏将所述二吡咯曱烷进一步纯化。29.权利要求26-28中任一项的方法，其中通过重结晶将所述二吡咯甲烷进一步纯化。30.权利要求17-29中任一项的方法，其中所迷二吡咯甲烷的收率大于60%。31.权利要求30的方法，其中所述二吡咯甲烷的收率大于80%。32.权利要求17-31中任一项的方法，其中所述二吡咯甲烷的产量大于50g。33.权利要求32的方法，其中所述二吡咯甲烷的产量大于60g。34.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)-(e)中，在暗处，且在无氧存在下进行反应。35.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)-(e)中，在氩气下进行所述反应。36.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)-(e)中，在二氯甲烷中进行所述反应。37.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)中，按l:l摩尔比，使4-(3-溴丙氧基)苯甲醛与二吡咯曱烷反应。38.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)中，在7-10mmol/L浓度下，使4-(3-溴丙氧基)苯曱醛与二吡咯曱烷反应。39.权利要求38的方法，其中在步骤(c)中，在8.75rnmol/L浓度下，使4-(3-溴丙氧基)苯曱醛与二吡咯曱烷反应。40.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(d)中，将所述反应混合物在室温下撹拌至少16小时后，加入氧化剂。41.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(d)中，所述氧化剂是2，3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌。42.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(d)中，在加入所述氧化剂的l小时内，将反应物中和。43.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(d)中，加入所述氧化剂后，通过加入三乙胺将反应混合物中和。44.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)中，所述反应完成后，将氧化铝加入反应混合物。45.权利要求44的方法，其中在氧化反应中和20分钟内，加入氧化铝。46.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(d)中，反应完成后，通过旋转蒸发将所述反应混合物千燥。47.权利要求46的方法，其中在不超过约4(TC的温度进行旋转蒸发。48，前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(e)中，用二氯曱烷进行所述索氏萃取。49.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(e)中，使所述索氏萃取进行至少5天。50.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(e)中，通过HPLC进行污染物的监测。51.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(e)中，所述污染物监测包括分析5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10，20-二氯类似物的存在。52.权利要求51的方法，其中在步骤(f)前，将包含5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉的10,20-二氯类似物大于0.5%的索氏萃取组分弃去。53.前述权利要求中任一项的方法，其中索氏萃取后，通过旋转蒸发将二氯曱烷的体积减少，然后使5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟f林结晶，和过滤收集。54.权利要求53的方法，其中在不超过约4(TC下进行旋转蒸发。55.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(c)中的收率大于40%，例如至少45%。56.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(c)中的产量大于30g，例如至少35g。57.前述权利要求中任一项的方法，其中在氩气下进行步骤(f)。58.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(f)中，将所述二曱基曱酰胺用分子筛预处理。59.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(f)中，按1:150-1:250摩尔比,例如按1:200摩尔比，使5,15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉与三甲胺反应。60.权利要求59的方法,其中在3mmol/L-5mmol/L浓度下，使5，15-二-[x-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉反应。61.权利要求60的方法，其中在4mmol/L浓度下，使所述5，15-二-[x-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉反应。62.前述权利要求中任一项的方法，其中在5CTC和1-2巴压力下，进行步骤(f)。63.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤①中，反应允许进行至少10小时。64.权利要求63的方法，其中在步骤(f)中，所述反应允许进行至少20小时。65.前述权利要求中任一项的方法，其中在高压釜中进行步骤(f)。66.权利要求63的方法，其中所述高压釜的室由玻璃制成。67.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中，反应完成后，将过量三甲胺在真空下除去。68.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(f)中，通过过滤将二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉纯化。69.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(i)中的收率大于90%。70.权利要求69的方法，其中在步骤(f)中的收率为至少95%。71.前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤①中的产量大于30g。72.权利要求71的方法，其中在步骤(f)中的产量为至少40g。73.权利要求2-72中任一项的方法，其中在步骤(g)中，所述阴离子交换剂是Amberlite阴离子交换树脂。74.权利要求73的方法，其中所述阴离子交换剂是IRA-958。75.权利要求2-74中任一项的方法，其中在步骤(g)中，将二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉溶于乙腈、曱醇和蒸馏水。76.权利要求74的方法，其中所述乙腈、曱醇和蒸馏水各自按1.3:7.6:1体积比存在。77.权利要求2-76中任一项的方法，其中将二溴化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-p卜啉加热至50°C,然后通过阴离子交换剂。78.权利要求2-77中任一项的方法，其中用甲醇将产物从所述阴离子交换剂中洗脱。79.权利要求72-78中任一项的方法，其中通过旋转蒸发使二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉从溶液分离。80.权利要求79的方法，其中通过重结晶将二氯化5,15-二-[4-(3-三曱基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉进一步纯化。81.权利要求2-80中任一项的方法，其中在步骤(g)中的收率大于70%。82.权利要求8的方法，其中在步骤(g)中的收率为至少80%。83.权利要求2-81中任一项的方法，其中在步骤(g)中的产量大于50g。84.权利要求83的方法，其中在步骤(g)中的产量为至少70g。85.前述权利要求中任一项的方法，其中总收率大于20%。86.权利要求85的方法，其中所述总收率大于25%。87.—种制备二卣化5，15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-铵]-丙氧基}-苯基]-卟啉的方法，所述方法包括权利要求卜86中任一项的方法，其中在步骤(f)中，用N,N,N，,N'-四曱基-l,3-丙二胺代替所述三甲胺。88.权利要求87的方法，所述方法还包括步骤(g):使步骤(f)中得到的二溴化5,15-二-(4-{3-[(3-二曱基氨基-丙基)-二曱基-铵]-丙氧基}-苯基]-卟啉通过阴离子交换剂，得到二氯化5,15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二曱基-铵]-丙氧基}-苯基]-卟啉。89.基本上按本文中有关实施例所述的方法。全文摘要本发明提供二卤化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉的制备方法，其中所述方法包括步骤(a)提供4-(3-溴丙氧基)苯甲醛，步骤(b)提供二吡咯甲烷，步骤(c)在氧化剂的存在下，使4-(3-溴丙氧基)-苯甲醛与二吡咯甲烷和三氟乙酸反应，得到5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉，该化合物在高度控制条件下，通过从在氧化铝床上吸附状态的索氏萃取，进行纯化；和步骤(d)在无水二甲基甲酰胺的存在下，使5，15-二-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-卟啉与三甲胺反应，得到二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。在优选的实施方案中，所述方法还包括步骤(e)使步骤(d)中得到的二溴化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉通过阴离子交换剂，得到二氯化5，15-二-[4-(3-三甲基铵-丙氧基)-苯基]-卟啉。本发明提供二卤化5，15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二甲基-铵]-丙氧基}-苯基]-卟啉的制备方法。文档编号A61K31/409GK101389631SQ200680053418公开日2009年3月18日申请日期2006年12月22日优先权日2005年12月24日发明者D·布伦迪什,F·诺德,H·梅尔,W·洛夫,W·里斯-威廉斯,X·D·冯申请人:命运之神药品有限公司;索尔维亚斯股份公司