增加血流和/或促进组织再生的方法

专利名称：增加血流和/或促进组织再生的方法
技术领域：

本发明涉及治疗和药物化学领域。具体来说，本发明涉及增加血流和/或促进组织再生的方法。
背景工艺
血细胞在维持动物(包括人类)的健康和活力方面起到重要的作用。白细胞包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、嗜曙红白细胞和嗜碱白细胞/肥大细胞以及免疫系统的B和T细胞。白细胞通过集落刺激因子(CSF)和各种细胞因子对造血组织中干细胞和祖细胞的作用，而由造血系统不断更新。编码多种生长因子的核苷酸序列已经被克隆并完成了序列分析。这些生长因子中最广为人知的可能是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，它已经批准用于通过刺激白细胞和祖细胞的产生(外周血干细胞动员)而缓解化疗的副作用。对于这种因子的造血系统效应的讨论可参见美国专利第5,582,823号，该专利通过引用综合到此发明中。

也有报道称一些其他因子可增加人类和动物实验对象体内的白细胞和祖细胞数目。这些因子包括粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-3(IL-3)、白细胞介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎性蛋白、干细胞因子、血小板生成素和生长相关致癌基因等单个因子或其组合(Dale，D.，et al.，Am.J.of Hematol.(1998)57:7-15；Rosenfeld，C.，et al.，Bone Marrow Transplantation(1997)17:179-183；Pruijt，J.，et al.，Cur.Op.in Hematol.(1999)6:152-158；Broxmeyer，H.，et al.，Exp.Hematol.(1995)23:335-340；Broxmeyer，et al.，Blood Cells，Molecules and Diseases(1998)24:14-30；Glaspy，J.，et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.(1996)38(suppl):S53-S57；Vadhan-Raj，S.，et al.，Ann.Intern.Med.(1997)126:673-81；King，A.，et al.，Blood(2001)97:1534-1542；Glaspy，J.，et al.，Blood(1997)90:2939-2951)。

虽然内源生长因子具有药理活性，采用蛋白和多肽作为药物的已知不利之处使得在这些全效生长因子外增加小分子药剂成为必要之选。另一方面，这些小分子在要求大规模生产时相对于蛋白和多肽更具优势。

已经在一系列美国专利和应用中描述了多种环状多胺抗病毒药剂(参见美国专利5,021,409；6,001,826；5,583,131；5,698,546和5,817,807，通过完整引用而在此综合)。

另外通过完整引用而在此综合的有PCT出版物WO 00/02870和WO 01/44229，其描述了其他化合物以及环状多胺抗病毒药剂的结构特征。WO 00/56729、WO 02/22600、WO 02/22599和WO 02/34745也描述了多种非环状胺抗病毒药剂的结构特征，通过完整引用而在此综合。

美国专利5,612,478；5,756,728；5,801,281和5,606,053以及PCT出版物WO 02/26721也描述了制备部分环状多胺化合物的改良方法，通过完整引用而在此综合。

PCT出版物WO 02/58653讲述了上述出版物中描述的部分多胺抗病毒药剂具有增加白细胞计数的功效。WO 03/011277和美国专利US 2005/0043367讲述了上述出版物中描述的部分多胺抗病毒药剂也具有增加祖细胞和/或干细胞的功效。

血细胞的发育和成熟是一个复杂的过程。成熟的血细胞来自特定造血组织(包括骨髓)中存在的造血前体细胞(祖细胞)和干细胞。在这些环境中，造血细胞在进入循环系统前增殖和分化。趋化激素受体CXCR4及其天然配体基质细胞衍生因子-1(SDF-1)在此过程中看起来非常重要(有关文献综述见Maekawa，T.，et al.，Internal Med.(2000)39:90-100；Nagasawa，T.，et al.，Int.J.Hematol.(2000)72:408-411)。敲除了CXCR4或SDF-1的小鼠表现出造血障碍的报告证明了这一点(Ma，Q.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci USA(1998)95:9448-9453；Tachibana，K.，et al.，Nature(1998)393:591-594；Zou，Y-R.，et al.，Nature(1998)393:595-599)。另外已知的是CD34+祖细胞表达CXCR4，并要求骨髓基质细胞产生的SDF-1进行趋化和植入(Peled，A.，et al.，Science(1999)283:845-848)，而在体外，SDF-1对于两种CD34+细胞(Aiuti，A.，et al.，J.Exp.Med.(1997)185:111-120；Viardot，A.，etal.，Ann.Hematol.(1998)77:194-197)和对于祖/干细胞(Jo，D-Y.，et al.，J.Clin.Invest.(2000)105:101-111)来说都是趋化性的。SDF-1也是一种重要的化学趋化因子，通过CXCR4受体发出传递信号，用于几个其他更专一的祖细胞和成熟的血细胞，包括T淋巴细胞和单核细胞(Bleul，C.，et al.，J.Exp.Med.(1996)184:1101-1109)、原和前B淋巴细胞(Fedyk，E.R.，etal.，J.Leukoc.Biol.(1999)66:667-673；Ma，Q.，et al.，Immunity(1999)10:463-471)以及巨核细胞(Hodohara，K.，et al.，Blood(2000)95:769-775；Riviere，C.，et al.，Blood(1999)95:1511-1523；Majka，M.，et al.，Blood(2000)96:4142-4151；Gear，A.，et al.，Blood(2001)97:937-945；Abi-Younes，S.，et al.，Circ.Res.(2000)86:131-138)。

因此，总的来说，看起来SDF-1能够控制携带CXCR4受体的细胞的定位和分化，无论这些细胞是干细胞(即CD34+细胞)和/或祖细胞(响应特定刺激后导致特定集落类型的形成；可能是CD34+或CD34-)或者更加分化的细胞。

大部分研究集中在用于自体干细胞移植的外周血祖细胞池中动员的CD34+细胞数。CD34+集落被认为是在化疗后主要负责缩短恢复时间的成分以及最有可能负责长期植入和造血机能恢复的细胞(Croop，J.M.，et al.，Bone Marrow Transplantation(2000)26:1271-1279)。CD34+细胞重新植入的机制可能是由于表达CXCR4的细胞上SDF-1的化学趋化作用(Voermans，C.Blood，2001，97，799-804；Ponomaryov，T.，et al.，J.Clin.Invest.(2000)106:1331-1339)。最近，成人造血干细胞表现出能够在小鼠中恢复受到损害的心脏组织(Jackson，K.，et al.，J.Clin.Invest.(2001)107:1395-1402；Kocher，A.，et al.，Nature Med.(2001)7:430-436)。

越来越多的证据支持干细胞塑性的概念以及祖和/或干细胞的使用，特别是干细胞在组织修复中的使用(Orlic et al.，Circ.Res.(2002 91:1092-1102))。因此，CXCR4受体在控制细胞定位和分化中的作用被假设为相当显著。

对上述文章的引用并不表示承认上述任何技术是相关先前技术。对于日期的所有说明或对于这些文章内容的表示是基于申请人可使用的信息，并不构成对这些日期或文章内容正确性的承认。另外，本申请中引用的所有文档均通过在此完整引用而综合在申请中。


发明内容

本发明旨在提供在实验对象中，特别是畜养和人类实验对象中，增加血流和/或促进组织再生的方法，包括在实验对象的目标组织中直接输入动员后和收获的祖细胞和/或干细胞。本发明方法中使用的化合物包括但不限于通过引用综合到这里的专利和出版物中描述的化合物。

一方面，本发明提供了在实验对象中再生组织的方法，包括向该实验对象受损的组织中直接输入动员后和收获的祖细胞和/或干细胞，而这些祖细胞和/或干细胞由具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物动员。本发明中也提供了增加受损组织血流和/或修复受损组织的方法。

分子式(1)的化合物具有以下分子式 Z-联接部分-Z′ (1) 其中Z是一个含9-32元的环状多胺，其中2-8是氮原子，而这些氮原子之间至少相隔2个碳原子，其中上述杂环可包含氮原子外的其他杂环原子和/或可与其他环稠合； 或者Z具有分子式
其中A由单环或双环稠合环组成，包含至少一个N，而B是H或原子数为1-20的有机部分； Z′可以是以上述Z定义的形式嵌入，或另外具有以下分子式 -N(R)-(CR2)n-X 其中每个R均是独立的H或直链、分支或环状烷基(1-6碳)， n为1或2，而 X是一个芳香环，包括芳香杂环，或是一个硫醇； 或者Z1具有分子式-Ar(Y)j； 其中Ar是芳香或芳香杂环部分，而每个Y均是一个独立的非干扰取代基；j为0-3； “联接部分”代表一个化学键，亚烃基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亚烃基链组成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。

分子式(2)的化合物具有以下分子式 Z-联接部分-Z′(2) 其中Z具有分子式
其中A由单环或双环稠合环组成，包含至少一个N，而B是H或原子数为1-20的有机部分， Z具有分子式 -Ar(Y)j； 其中Ar是芳香或芳香杂环部分，而每个Y均是一个独立的非干扰取代基；j为0-3；而 “联接部分”代表一个化学键，亚烃基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亚烃基链组成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子；
分子式(3)的化合物具有以下分子式
其中 环A可包含一个N、O或S杂原子； 虚线代表可不饱和； R1、R2和R3是非干扰取代基； k为0-4； l为0、1或2； X是未取代或取代后的C或N；或者是O或S； Ar是芳香或芳香杂环部分的残基； 每个n都是独立的0-2； 每个R都是独立的H或烷基(1-6碳)； j为0-3；而 每个Y都是独立的卤素、OH、SH、SO、SO2，或不含N的1-20碳原子的有机部分，其中两个Y可与Ar联接形成一个稠合环，或来自以下化学基团之一 -(CR2)mCN， -(CR2)mNR52， -(CR2)mNR(CR2)mNRR4， -(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52， -(CR2)mCO(CR2)mNR52， -(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4， -(CR2)mCO(CR2)NR(CR2)mNR(CR2)mNR52， -(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4， -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52， -(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52， -CH＝N-Z″， -(CR2)mZ″， -NR(CR2)mZ″， -(CR2)mNROH， (CR2)mCONROH，和 (CR2)mCR＝NOH， 其中Z″是一个可选的取代芳香或芳香杂环部分，含5-12元；而且 其中R的如上定义，每个m是独立的0-4，而R4和每个R5是独立的H、烷基(1-6碳)、烯烃(1-6碳)、炔基(1-6碳)或酰基(1-6碳)，均可被一个或多个非芳香、非杂环取代基取代，而其中两个R5可联接形成一个环胺，可能包含一个或多个来自N、O或S的其他杂原子。

在具有分子式(3)的化合物中，环E可耦合到位置2的分子残基。在一种具体应用中，R2和R3可一起形成一个苯取代基。在另一种具体应用中，X是N，而环E包含一个耦合一个N的π健。而在另一具体应用中，k为0-1。在一个例子中，至少一个Y是-CH2NH2。在另外的例子中，Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、噁唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的残基。

在具有分子式(3)的化合物中，环A可能饱和而1为1。在一种具体应用中，包含A的环是四氢喹啉或其取代后的形式。在其他具体应用中，(CR2)an和(CR2)bn之一可能是CH2而另一个则为化学键。在具体示例中，(CR2)an是化学键而(CR2)bn是CH2。

在一个具体应用中，本发明方法中的祖细胞和/或干细胞通过机采而动员和收获。在其他具体应用中，祖细胞和/或干细胞被动员到上述实验对象的外周血或骨髓并收获。在一些示例中，外周血或骨髓来自一个曾接受粒细胞集落刺激因子治疗的实验对象。在其他示例中，祖细胞和/或干细胞从骨髓中收获。

在另一具体应用中，使用本发明方法再生的受损组织是缺血组织。此缺血组织可以来自器官或四肢。器官组织的示例包括但不限于心肌、脑组织、肺组织或肝组织。

在具体示例中，祖细胞和/或干细胞由1，1’-1，4-亚苯基-二-(亚甲基)-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(AMD 3100)或其在药理学上可接受的盐动员。例如，祖细胞和/或干细胞可由AMD 3100的酸加成盐动员，例如AMD 3100的盐酸盐。

在本发明的方法中，具有分子式(1)的化合物可在每千克体重约0.1μg-5mg的剂量范围内直接注入上述实验对象的受损组织。例如，具有分子式(1)的化合物可在每kg体重约1-300μg或10-100μg的剂量范围内直接注射。

本发明的方法可用于患有糖尿病的实验对象，或刚患有或已经患有四肢缺血或外周血管疾病(例如外周动脉血管疾病或外周静脉血管疾病)的人类实验对象。外周动脉血管疾病的示例包括但不限于动脉硬化症、颈动脉疾病、腿部外周动脉血管疾病、肾动脉外周动脉血管疾病、腹部主动脉瘤、雷诺综合症、血栓闭塞性脉管炎或脉管炎。

另一方面，本发明提供了在实验对象中增加血流的方法，包括向该实验对象需要增加血流的目标组织中直接输入动员后和收获的祖细胞和/或干细胞，而这些祖细胞和/或干细胞由上述具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物动员。

另外，本发明提供了使用具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物制备组织再生药剂的方法，其中上述具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物能够动员祖细胞和/或干细胞，使其在收获后直接输入实验对象的受损组织。另外，本发明也提供了使用具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物制备在目标组织中增加血流的药物的方法，其中上述具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物能够动员祖细胞和/或干细胞，使其在收获后直接输入实验对象的目标组织。

本发明的方法也包括用具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物处理体内的细胞群，并将处理后的细胞群输入不排斥实验对象的受损组织。具有分子式(1)、(2)或(3)的化合物可单独或与其他化合物及成分组合用于增强外周血中的干细胞群和/或祖细胞，从而使受损组织再生。同时也可提高骨髓产生的白细胞数目。
图纸的简要说明


图1显示了在输入粒细胞集落刺激因子(G-CSF)后响应1，1’-1，4-亚苯基-二-(亚甲基)-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(AMD 3100)与巨噬细胞炎性蛋白组合获得骨髓祖细胞的图。

图2显示了A)在小鼠体内系统输入AMD 3100后；和B)在局部注射收获的由AMD 3100动员的CD34+细胞后，缺血四肢中血流恢复的百分比。
应用本发明的方式
本发明中有用的化合物一般具有上述(1)-(3)分子式。我们推荐某些具体应用；其中包括上述综合的美国专利和其他专利文档中给出的化合物。在特定示例中，本发明方法中使用的化合物包括AMD 3100。

在一个具体应用中，可用于本发明方法中的化合物包括环状多胺和非环状胺抗病毒药剂。按照上述文档的说明，环状多胺和非环状胺抗病毒药剂通过抑制融合和T细胞嗜性HIV株系进入细胞要求的共同受体CXCR4而抑制HIV的复制，而且也抑制天然配体趋化激素SDF-1诱导的结合和信号。虽然不希望受任何理论限制，但抑制SDF-1到CXCR4结合并具有分子式(1)-(3)的化合物利用上述抑制增加了干细胞和/或祖细胞的数目。增加血液中干细胞和/或祖细胞的数目在治疗中有助于减轻对骨髓有不利影响的治疗方案的效力，例如导致白血球减少症的治疗方案。化疗和放疗存在已知的副作用。

可用于本发明方法中的化合物也可增加骨髓移植的成功几率，加快伤口愈合和有利于烧伤治疗，并可协助受损器官组织的恢复。它们也可对抗白血病中常见的细菌感染。可用于本发明方法中的化合物用于通过机采(组合和不组合其他动员因子)而动员和收获CD34+细胞。收获的细胞可用于要求干细胞移植的治疗。

在一个具体应用中，多胺化合物动员的祖细胞和/或干细胞在收获后直接输入到需要增加血流量的实验对象的目标组织中，特别是受损组织。例如，收获的已动员细胞可直接注射到心肌组织、肾组织、缺血组织或急性缺血组织。在其他具体应用中，已动员和收获的祖细胞和/或干细胞被系统地输入到实验对象(例如皮下或腹膜内注射)。在其他另外的具体应用中，已动员和收获的祖细胞和/或干细胞被直接注射到心肌、左心室、右心室、冠状动脉、外周循环系统或脑脊髓液中。

另一方面，祖细胞和/或干细胞可通过选择性纯化而进一步分离出特定的细胞群。同源提取的细胞可不按本发明的描述输入。

在此，“祖细胞”这个术语指响应某些刺激、可形成分化造血或骨髓细胞的细胞。祖细胞的存在可通过样本中细胞形成各种类型集落形成单位的能力而评估，例如CFU-GM(集落形成单位，粒细胞-巨噬细胞)；CFU-GEMM(集落形成单位，多潜能)；BFU-E(爆式集落形成单位，红细胞系)；HPP-CFC(高增值潜力集落形成细胞)；或者能使用已知方法培养获得的其他分化集落类型。

在此，“干细胞”是祖细胞的低度分化形式。一般来说，这些细胞常常为CD34阳性。但是，有些干细胞不含此标记。这些CD34+细胞可使用荧光激活的流式细胞分类器(FACS)分析，因此其存在与否可使用此技术在样本中评估。

在此，“组织细胞”包括但不限于心脏组织、脑组织、外周血管组织、肝组织、肾组织、胃肠组织、肺组织、肝脏组织、平滑肌组织或横纹肌组织。在此，“受损组织”包括需要组织再生的任何组织，包括但不限于需要增加血流的受损组织。组织可能因心脏病和中风等疾病而受损。

在此，“外周血管疾病”指外周动脉和静脉中的损伤或机能障碍。

总的来说，血液中的CD34+细胞数量较少，但在骨髓中大量存在。虽然内皮细胞和肥大细胞等其他类型的细胞也可表现此标记，但CD34被认为是干细胞的数量指标。

总的来说，在具有分子式(1)的化合物中，Z和Z′的首选具体形式是具有9-24个碳原子并包括3-5个氮原子的环状多胺部分。特别推荐的是1，5，9，13-四氮杂环十六烷；1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷；1，4，8，11-四氮杂环十四烷；1，5，9-三氮杂环十二烷；1，4，7，10-四氮杂环十二烷；以及类似化合物，包括稠合其他芳香或芳香杂环和/或环内包含氮原子以外杂原子的环状多胺。使用含一个其他稠合环或一个或多个其他杂原子的环状多胺的具体应用将在通过引用而综合到这里的美国专利5,698,546和WO 01/44229中描述。另外推荐的有 3，7，11，17-四氮杂双环(13.3.1)十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 4，7，10，17-四氮杂双环(13.3.1)十七烷基-1(17)，13，15-三烯， 1，4，7，10-四氮杂环十四烷；1，4，7-三氮杂环十四烷；和 4，7，10-三氮双环(13.3.1)十七烷基-1(17)，13，15-三烯。

当Z′不是Z中定义的环状多胺时，其推荐具体应用在美国专利5,817,807中描述，此专利也通过引用综合到这里。

推荐形式中 Z具有分子式
其中A由单环或双环稠合环组成，包含至少一个N，而B是H或原子数为1-20的有机部分，在前面引用的WO 00/56729、WO 02/22600、WO 02/34745和WO 02/22599中介绍，并全都通过引用综合到这里。

在一个具体应用中，可用于本发明方法的化合物中的每个“R”基团是独立的直链或支链烷基，或者可能为环状，而且可被卤素、羟基和烷氧基中的1-2种取代基取代。最好每个R是H或短直链烷基(1-4碳)，最好是甲基。

在具有分子式(1)-(3)的化合物中，Ar可以是含单环或稠合环的芳香或芳香杂环部分的残基，并在单环中含5-6元以及在稠合环中含9-12元。此残基可被可选取代。可被可选取代的芳香和芳香杂环基团的示例包括苯、萘、二氢萘、四氢萘、吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、咪唑啉和苯并呲喃基等。本发明中也包括含芳香杂环的氮和硫氧化物。特别推荐的Ar形式是亚苯基、吡啶基或吡啶亚基。

在具有分子式(1)-(3)的化合物含“可选取代”的成分时，这些取代基最好是卤素、氮、氰基、羧酸，可选取代的烷基、烯基或环烷基之一，可选取代的羟基，可选取代的巯基，可选取代的氨基酸，可选取代的酰基，可选取代的羧酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或磺胺，或者可选取代的芳香或杂环基团。

卤素的示例包括氟、氯、溴、碘等，首选氟和氯。

可选取代的烷基的示例包括C1-10烷基，例如甲基、乙基丙基等；可选取代的烯基的示例包括C2-10烯基，例如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；可选取代的环烷基的示例包括C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在这些示例中，首选C1-6烷基、烯基和环烷基。可选取代基也可以是可选取代的芳烷基(例如苯基C1-4烷基)或杂环烷基，例如苯甲基(苄基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。杂环基团可以是含1-4个杂原子的5或6元环。

可选取代的羟基和巯基基团示例中的取代基是可选取代的烷基(例如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，推荐(C1-6)烷基；可选取代的环烷基(例如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可选取代的芳烷基(例如苯基C1-4烷基，如苯基、苯乙基等)。在存在两个相邻的羟基或巯基取代基时，杂原子可通过O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)等亚烃基连接。其示例包括亚甲二氧基、亚乙二氧基等。也包括硫醚基团的氧化物，即亚砜和砜等。

可选取代的羟基基团的其他示例包括可选取代的C2-4醛基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)以及可选取代的芳香和杂环碳酰基，例如苯甲酰基、吡啶碳酰基等。

可选取代的氨基上的取代基可相互结合形成环状氨基(例如5-或6-元环状氨基酸等，如四氢吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等)。上述环状氨基可有一个取代基，而此取代基的示例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、氮、氰、羟基、巯基、氨基、羧基，可选卤代C1-4烷基(例如三氟甲基、甲基、乙基等)，可选卤代C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4醛基(例如乙酰基、丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)，推荐取代基的数目为1到3。

氨基也可被取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，取代基包括可选取代的烷基，例如C1-10烷基(如甲基、乙丙基等)；可选取代的烯基，例如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基；或可选取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在这些示例中，首选C1-6烷基、烯基和环烷基。氨基也可以是可选取代的芳香或杂环基、芳烷基(例如苯基C1-4烷基)或杂环烷基，例如苯基、吡啶、苯甲基(苄基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。杂环基团可以是含1-4个杂原子的5或6元环。“可选取代的氨基”的可选取代基的定义同上述“可选取代的环状氨基”。

氨基的取代可通过可选取代的C2-4醛基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等，或者C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)，或者碳酰基或磺酰基取代的芳香环或杂环，例如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶碳酰等而进行。杂环的定义同上。

可选取代的酰基的示例包括碳酰基或结合氢的硫酰基或磺酰基；或者可选取代的烷基(例如C1-10烷基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，最好是短(C1-6)烷基等)；可选取代的环烷基(例如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可选取代的烯基(例如C2-10烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，最好是短(C2-6)烯基等)；可选取代的环烯基(例如C3-7环烯基等，如2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基甲基、2-环己烯基甲基等)；可选取代的5或6元单环芳香基(例如苯基、吡啶基等)。

可选取代的羧酸酯基(酯基)包括可选取代的烷基(例如C1-10烷基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，最好是短(C1-6)烷基等)；可选取代的环烷基，例如C3-7环烷基等(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可选取代的烯基(例如C2-10烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，最好是短(C2-6)烯基等)；可选取代的环烯基(例如C3-7环烯基等，如2-环己烯基甲基等)；可选取代的芳基(例如苯基、萘基等)以及C1-4芳基，例如苯甲基、苯乙基等。也包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。

可选取代的酰胺或磺胺基的示例与上面定义的“可选取代的氨基”中的胺定义相同。

可选取代的芳香基或杂环基的示例有苯基、萘基或含1-4个杂原子的5或6元环。可选取代基与上述列出的基本相同。

分子式(1)-(3)中的非干扰取代基R1、R2和R3类似与“可选取代基”中的相应定义。R1最好选自上述可选取代基，最好是卤素、已取代或未取代的烷基、已取代或未取代的羟基、已取代或未取代的氨基、已取代或未取代的巯基以及已取代或未取代的酰基。k推荐是0-2，最好是0-1，首选0。

取代基R2和R3最好选择上述R1的推荐具体实例，或者最好连接形成饱和或不饱和的环系统，最好是苯环。

在上述分子式(3)中，含环A的可选取代环系统的示例是二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃吡啶、二氢吡喃吡啶、硫代吡喃吡啶、二氢硫代吡喃吡啶、二氢萘啶、四氢萘啶。本发明也包括含硫杂环的氧化物。在上述含环A的环系统中，可选氮原子可被氢原子、取代的烷基、烯基、环烷基或芳基取代，或者可以是氨基甲酸酯、酰胺或磺胺的氮原子。推荐1＝1，最好环A是饱和的。最佳组合是四氢喹啉。

在上述分子式(3)中，X可以是CH(吡咯)、O(噁唑)、S(噻唑)、NH或NR(咪唑)，其中R是C1-6烷基或酰基、磺酰基。在分子式1中，两个相邻的R1和/或R2和R3可连接形成一个可选取代的稠合5-7元环。稠合环系统的示例包括但不限于吲哚、四氢吲哚、苯并咪唑、四氢苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并噁唑、四氢苯并噁唑、苯并噻唑、四氢苯并噻唑。R2和R3形成的首选环系统包括产生苯并噻唑和苯并咪唑的环系统。

在具有分子式(3)的化合物中，推荐含环A和环E的环系统之间的一个(CR2)n联接部分的n为0，即此化学键只是一个共价键。另外也在此推荐的(CR2)n的具体实例是亚乙基或亚甲基，最好是亚甲基。在首选具体应用中，分子式2中所示氮原子和环A间的联接部分是一个化学键，而所示氮原子和环E间的联接部分是CH2。如图所示，环E可在任何位置结合到联接部分，但推荐在位置2、4或5，首选通过位置2。

在具有分子式(3)的化合物中，j的推荐值是0-2，最好是1-2。Y具体实例的范围很广，但前提是Y不含氮原子。因此，Y可以是卤素、OH、SH、SO、SO2等等，或者1-20碳的取代基，可选包含一个O或S杂原子，作为一个或多个上述碳原子的替代。在Y中不存在N的推荐具体实例包括卤素、可选取代的烷基、可选取代的羟基、可选取代的巯基以及可选取代的羧酸酯和一个饱和或不饱和环。这些取代基如上所述。在Y中含N时，Y可选择上述确定的部分。在这些取代基中，Z″是含5-12个环元的芳香或杂环芳香部分。因此，Y可含一个单个或稠合环。Z″的推荐形式的示例与上述芳香残基Ar中确定的相同，但是单价的。

如图所示，在某些具体应用中，定义为H或烷基(1-6碳)的R被定义更广的R4或R5替代，并可包括R的具体实例以及具体包含上面描述的可选取代的烯基、酰基等。R4和R5的推荐形式包括R的典型实例和可选取代的烯基。另外推荐的是两个R5连接形成环胺的具体实例，包括包含一个或多个N、O、和/或S等其他杂原子的具体实例。

在Y含N时Y的推荐形式中，R在所有情况下为H或甲基，最好是H，而且两个R5相连。特别推荐的形式具有以下分子式 -(CR2)mCN， -(CR2)mNR52， -(CR2)mNR(CR2)mNRR4， -(CR2)mCO(CR2)mNR52， -(CR2)mZ″，和 -NR(CR2)mZ″， 其中Y包含胍基或NHNHR， 特别是其中(CR2)m为CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，或者其中m为0，以及其中R4或R5为H或短链烷基、烯基或氢原子，或者其中两个R5相同。

特别推荐的是-CH2NH2、CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CONH2、-CONMe2等。

推荐的Z″是苯、噁唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、噻吩、四嗪、嘧啶、吡啶等的可选取代的残基。

联接部分的推荐形式包括其中联接部分为化学键，或者其中联接部分包括一个有亚烃基侧链的芳香环部分，最好是亚甲基部分。推荐的联接部分包括1，3-亚苯基、2，6-吡啶、3，5-吡啶、2，5-噻吩、4，4′-(2，2′-二嘧啶)的亚甲基同类形式；2，9-(1，10-邻二氮杂菲)等。特别推荐的联接部分是1，4-亚苯基-双-(亚甲基)。

分子式(1)的特别推荐实例包括2，2′-双环拉胺；6，6′-双环拉胺；美国专利5,021,409和6,001,826中描述的实例，特别是美国专利5,583,131中描述的1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷，并在此指定为AMD3100。

其他推荐的具体实例包括 N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-氨甲基)吡啶； 7，7′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-4，7，10，17-四氮杂双环-[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 7，7′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 1，1′-[1，3-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，7，10-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，3-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，7，10-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-丙烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-[4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； 3，3′-(双-1，5，9，13-四氮杂环十六烷)； 3，3′-(双-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷)，亚甲基(或聚亚甲基)二-1-N-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 3，3′-双-1，5，9，13，-四氮杂环十六烷； 3，3′-双-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷； 5，5′-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 2，5′-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 2，6′-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-乙烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-丙烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-丁烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-戊烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-己烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 3，3′-双-1，5，9，13-四氮杂环十六烷； 3，3′-双-1，5，8，11，14-五氮杂环十六烷； 5，5′-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 2，5′-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 2，6′-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-乙烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-丙烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-丁烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-戊烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-(1，2-己烷二基)双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，3-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[3，3′-bi亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 11，11′-[1，4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，7，11-四氮杂环十四烷； 1，11′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[2，6-吡啶-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1-[3，5-吡啶-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[2，5-噻吩-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[4，4′-(2，2′-二吡啶)-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[2，9-(1，10-邻二氮杂菲)-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，3-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，7，10-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，7，10-四氮杂环十四烷； 1，1′-[5-硝基-1，3-亚苯基-双(亚甲基)]双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[2，4，5，6-四氯-1，3-亚苯基-双(亚甲基)]双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[2，3，5，6-四氟-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，4-亚萘基-双-(亚甲基)]双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[1，3-亚苯基-双-(亚甲基)]双-1，5，9-三氮杂环十二烷； 1，1′-[1，4-亚苯基-双-(亚甲基)]-1，5，9-三氮杂环十二烷； 1，1′-[2，5-二甲基-1，4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[2，5-二氯-1，4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[2-溴-1，4-亚苯基-双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 1，1′-[6-苯基-2，4-吡啶双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷； 7，7′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 7，7′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双[15-氯-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]； 7，7′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双[15-甲氧基-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]； 7，7′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3，7，11，17-四氮杂双环[13.3.1]-十七烷基-13，16-三烯-15-酮； 7，7′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]-十七烷基-1(17)，13，15-三烯； 8，8′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-4，8，12，19-四氮杂双环[15.3.1]十九烷基-1(19)，15，17-三烯； 6，6′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3，6，9，15-四氮杂双环[11.3.1]十五烷基-1(15)，11，13-三烯； 6，6′-[1，3-亚苯基-双(亚甲基)]双-3，6，9，15-四氮杂双环[11.3.1]十五烷基-1(15)，11，13-三烯；； 17，17′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-3，6，14，17，23，24-六氮三环[17.3.1.18，12]二十四烷基-1(23)，8，10，12(24)，19，21-六烯； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-N-甲基-2-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-4-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-3-(氨甲基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-(2-氨甲基-5-甲基)吡嗪； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨乙基)吡啶； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)噻吩； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨乙基)硫醇； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-氨基苄胺； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-4-氨基苄胺； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-4-(氨乙基)咪唑； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-苄胺； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-嘌呤； N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-4-苯基哌嗪； N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，10-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-[4，7，10-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[1-(1，4，7-三氮杂环十四烷)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-[4，7，10，17-四氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[3-(3，6，17-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[3-(3，6，17-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，3-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(4，7，17-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，7，17-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[6-(3，6，9-三氮杂双环[11.3.1]十五烷基-1(15)，11，13-三烯)-1，3-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，10，17-三氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[7-(4，10-二氮杂双环[13.3.1]十七烷基-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-氟-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11，11-二氟-1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷-2-酮)-基))-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[12-(5-氧杂-1，9-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-氧杂-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-巯基thia(噻)-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-sulfoxo(亚砜)-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(11-sulfono(砜)-1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷-3-酮)-基))-1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-2-(氨甲基)吡啶； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊烷基[b]吡啶基-7-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-吡啶甲基)氨基]乙基]-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-5-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(2-氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-4-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-喹啉基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-(2-萘甲酰基)氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(S)-(2-乙酰基氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(S)-(2-乙酰基氨基-3-苯基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[3-((2-萘基甲基)氨基)丙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(S)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(R)-吡咯烷基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[3-吡唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-吡咯基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺 N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-氨基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-3-吡咯烷基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺 N-(2-吡啶甲基)-N’-4-哌啶基-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(苯基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(7-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨甲基)-4-苯甲酰胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(6-甲氧基-3，4-二氢萘基)-1-(氨甲基)-4-苯甲酰胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(8-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-7-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-萘基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(异丁基氨基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-吡啶甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-胍基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[双-[(2-甲氧基)苯基甲基]氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(苯基脲基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[[N”-(正丁基)甲酰氨基]甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(甲酰氨基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(N”-苯基)甲酰氨基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(羧基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(苯基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)； N-(2-吡啶甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[(1H)-5-aza苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(反-2-氨基环己基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(2-苯基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(3-苯基丙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N’-(反-2-氨基环戊基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-甘氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-丙氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-天冬酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-吡嗪酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-脯氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-(L)-赖氨酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-苯甲酰胺； N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-氮苯酰胺； N’-Benz基-N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-尿素； N’-苯基-N-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-尿素； N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[细菌吡啶-9-基)-4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺； N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯甲酰胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N’-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N’-(6，7-二氢-5H-环戊烷基[细菌吡啶-7-基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N’-[(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)甲基]-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N’[(6，7-二氢-5H-环戊烷基[细菌吡啶-7-基)甲基]-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-吡啶甲基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)苯二甲胺； N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N-[1-(N”-苯基-N”-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N-[N”-p-甲基苯磺酰丙氨酰基)-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰基]-4-哌啶基]-1，3-苯二甲胺； N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-2-甲酰氨基)乙基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(噻吩-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[细菌吡啶-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-3-吡咯烷基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[[1-甲基-3-(吡唑-3-基)]丙基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-(苯基)乙基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(3，4-亚甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-苯基-3-羧基甲基-4-哌啶基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(3，4-亚甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[[1-甲基-2-(2-甲苯基)甲酰氨基]乙基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑烷酮-4-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-丙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-苯基-3，5-二甲基吡唑烷-4-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-苯腈)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-二氟甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-二氟甲氧基苯基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N-[1-(N”-苯基-N”-甲基脲基)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺； N，N’-双(2-吡啶甲基)-N-[N”-p-甲基苯磺酰苯基丙氨酰)-4-哌啶基]-1，4-苯二甲胺； N-[1-(3-吡啶甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(环丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(1-苯基环丙基甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰氨基]-4-哌啶基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(2-硫代甲基吡啶-3-甲酰氨基)-4-哌啶基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-羟基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[2-(N”-吗啉基甲基)-1-环戊基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-3-哌啶基)丙基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-3-吡咯烷基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[[(1-苯基-3-(N”-吗啉基)]丙基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(异丙基)-4-哌啶基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-(乙氧羰基)-4-哌啶基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-3-吡唑基)丙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-甲基-2-(N”，N”-二乙基甲酰氨基)乙基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(1-甲基-2-苯基磺酰)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-氯-4，5-亚甲基二氧基苯基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-甲基-2-[N”-(4-氯苯基)甲酰氨基]乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-乙酰氧基吲哚-3-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(3-苯氧基-4-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-[(8-羟基)-2-喹啉基甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-乙酰氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1H-咪唑-2-基甲基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-喹啉基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(2-噻唑基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(4-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(5-苯氧基)苯[b]吡咯-3-基甲基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基吡唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(4-甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[[(4-二甲基氨基)-1-萘基]甲基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1，5-二甲基-2-苯基-3-吡唑烷酮-4-基甲基]-N，N’-双(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-[(1-乙酰基-2-(R)-脯氨酰]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-[2-乙酰氨基苯基-4-哌啶基]-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-氰基-2-苯基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[(N”-乙酰基色氨酰)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(N”-苯基缬氨酰)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-(4-吡啶甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-丁基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-苯基-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-3-吡咯烷基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[(1-甲基)苯[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1H-咪唑-4-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，3-苯二甲胺； N-[1-(苯基)-4-哌啶基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[1-甲基苯并咪唑-2-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(2-苯基)苯[b]吡咯-3-基甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-N’-(2-吡啶甲基)-1，4-苯二甲胺； N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺； N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基甲基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-乙氧基苯基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷基[b]吡啶基-9-基)-1，3-苯二甲胺； N-(苯氧基乙基)-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(2-乙氧基-1-萘基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-N’-(2-吡啶甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]胍； N-(2-吡啶甲基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]八烷-3-基)-1，4-苯二甲胺； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪； 1-[[3-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]高哌嗪； 反和顺-1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，5-哌啶二胺； N，N’-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]双-4-(2-嘧啶基)哌嗪； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺； 2-(2-吡啶基)-5-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二氨基吡咯烷； 1-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-3，4-二乙酰基氨基吡咯烷； 8-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三氮杂-3-氧杂二环[4.3.0]壬烷； 8-[[4-[[(2-吡啶甲基)氨基]甲基]苯基]甲基]-2，5，8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷； (4-氨甲基-吡啶基-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-吡啶基-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 1-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯； 1-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺； N-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羟胺； N-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羟胺； N-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-O-甲基-羟胺； N-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-O-甲基-羟胺； (4-氨甲基-2-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； N-(2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲酰胺； N-(4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲酰胺； N-(2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羟胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，6-双-氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (2-氨甲基-6-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； N-(3-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羟胺； N-(3-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-O-甲基-羟胺； [2-氨甲基-4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-噁唑-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-呋喃-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(四氢-呋喃-2-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； [2-氨甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-吡啶基-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-哌啶-2-基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-3-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (2-氨甲基-5-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-5-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-吡啶基-2-基)-甲醇； (4-氨甲基-6-甲氧基甲基-吡啶基-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(4，6-双-氨甲基-吡啶基-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基氨甲基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-烯丙基氨甲基-4-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-环丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-环丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-氯-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-溴-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-硝基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 4-氨甲基-3-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯腈； (5-氨基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-5-三氟甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-氟-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-氯-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-溴-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-硝基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯腈； (4-氨基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-三氟甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-氟-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-氯-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-溴-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-硝基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯腈； (2-氨基-4-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-2-三氟甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-硫代苯-2-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-硫代苯-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-呋喃-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (3-氨甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-噻唑-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-嘧啶-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (5-氨甲基-哒嗪-4-基甲基)-(IH-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (5-烯丙基氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (3-烯丙基氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (4-烯丙基氨甲基-2-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (3-烯丙基氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-环丙基氨甲基-苯基)-甲醇； (4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-环丙基氨甲基-苯基)-甲醇； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(4-环丙基氨甲基-2-甲氧基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2-环丙基氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚酰肼； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，4-双-烯丙基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基氨甲基-2-环丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-烯丙基氨甲基-4-环丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，4-双-环丙基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (2-氨甲基-4-丙基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基-2-氨甲基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-环丙基氨甲基-苯基乙酸酯； 2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-环丙基氨甲基-苯基乙酸酯； 3-烯丙基氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 5-烯丙基氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基乙酸酯； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟； N-(5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； N-(3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； N-(3-(乙酰基氨甲基)-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； N-(2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺； (6-氨甲基-1，3-二氢-异苯基呋喃-5-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-氨甲基-1，3-二氢-异苯基呋喃-5-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (7-氨甲基-1，3-二氢-异苯基呋喃-4-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (2-氨甲基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-胺(盐酸盐)； (3-氨甲基-4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； (2-氨甲基-3-甲氧基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(1-氨甲基)-苯并噁唑-3-基甲基)]-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(1-苯基-2-氨甲基)-咪唑-5-基甲基)]-胺； 6-氨甲基吡啶-3-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺； [4-(2-氨乙基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； [4-(3-氨基-丙基)-苯基]-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羟胺； (5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇； 2-氨甲基-5-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-双酚(氢溴酸盐)； (4-氨甲基-3-甲氧基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(2，4-双-氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； 5-氨甲基-2-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚甲酯(氢溴酸盐)； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚氢溴酸盐； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺氢溴酸盐； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺氢溴酸盐； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚酰肼(氢溴酸盐)； (2-氨甲基-5-氟苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； 3-氨甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚甲酯； (2-氨甲基-4-甲氧基甲基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍(氢溴酸盐)； N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-胍(氢溴酸盐)； [4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨甲基苯基]-N，N-二甲基甲脒(氢溴酸盐)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-苄脒(氢溴酸盐)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒(氢溴酸盐)； N-异丁基-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-甲基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； [4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二甲基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[4-(1，2，4-三唑-4-基亚甲胺基)-苯基]-胺(氢溴酸盐)； N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烷-1，2-二胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-丁基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二烯丙基氨甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (4-烯丙基氨甲基-苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苯基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(2-环丙基氨甲基-苯基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(2-烯丙基氨甲基-苯基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(R)-(2-氨基丙酰胺基甲基)-苯基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基苯基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺； (2-氨基苯基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氰基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； 2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-6-甲氧基-苯酚乙酯(氢溴酸盐)； (6-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (2-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-胺(氢溴酸盐)； N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍(氢溴酸盐)； (4-氨基-苯基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟； [4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨甲基]-苄脒(氢溴酸盐)； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯乙醇； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚甲酯； (R，S)-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚酰肼； 4-{[(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚(氢溴酸盐)； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺； (6-氨基-吡啶基-2-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(自由基)； O-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-羟胺(氢溴酸盐)； (4-氨基-吡啶基-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； 2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-氰基-苯酚甲酯； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-氰基-苯甲酰胺； [3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(氢溴酸盐)； 4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-2，6-二氯吡啶(氢溴酸盐)； (1H-苯咪唑-2-基甲基)-苯噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 吡啶基-2-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-benz噁唑-6-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶基-4-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(苯[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； 苯[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，3-二氢-苯呋喃-7-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶基-3-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯咪唑-5-基甲基)-(1H-苯咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； 双-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； [4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡啶-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(噁唑-2-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-咪唑-1-基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； [4-(噻唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(苯并噻唑-2-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； [4-(苯并噁唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； [4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (2′-氨甲基-二苯基-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2′-甲氧基-二苯基-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-噁唑-5-基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(4-硫代苯-2-基-苯基)-胺(氢溴酸盐)； (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)；和 (1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(5-苯基噁唑-2-基)-苯基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺。

本发明方法中有用化合物的合成方法参见通过引用综合到这里的美国专利和应用。

如前所述，AMD3100是具有趋化激素受体CXCR4的拮抗剂(Gerlach，et al.，J.Biol.Chem.(2001)276:14153-14160)。此化合物干扰骨髓基质细胞衍生因子SDF-1与干细胞上CXCR4受体的结合，导致造血干细胞从骨髓中释放，进入循环(Broxmeyer，et al.，Blood(2001)98:811a(摘要))。在位于西雅图市的华盛顿州大学进行的阶段1研究中，1个80μg/kg剂量的AMD-3100产生了17,000个/μl的白细胞计数和6小时处循环CD34+祖细胞/干细胞的峰值提高6倍(Liles，et al.，Blood 2001 98:737a(摘要))。

另一项最近的研究在小鼠体内注射rhG-CSF和重组大鼠干细胞因子(rrSCF)以动员大量骨髓干细胞进入循环，然后我们诱导了心脏病。rrSCF和rhG-CSF的组合在连续注射5日后获得了循环血中干细胞峰值。在术后27天，治疗组与对照组相比存活率提高68％。此时，死亡的组织已被再生的心肌替换，而所有检验的功能性参数与对照组相比均有改善(Orlic，et al.，PNAS(2001)98:10344-10349)。

本发明方法中有用化合物可以药物前体形式(即保护形式)制备，在输入实验对象后可释放出本发明化合物。一般来说，保护组在血液等体液内水解从而释放活性化合物，或在休内氧化或还原后释放活性化合物。关于药物前体的讨论参见《Smith andWilliams Introduction to the Principles of Drug Design(史密斯和威廉姆斯关于药物设计原则的简介)》，Smith，H.J.；Wright，第二版，伦敦(1988)。

对于本发明方法有用的多胺化合物可以其酸加成盐或金属络合物形式制备后输入。适当的酸加成盐包括不会引起排斥的无机酸盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如乙酸、丙酸、丁酸等，以及含一个以上羧基的酸，例如草酸、戊二酸、己二酸等。一般来说，在生理pH下，本发明的化合物将以酸加成盐形式存在。特别推荐的是盐酸。另外，在以纯化形式制备时，这些化合物也可作为水合物结晶。

对于本发明方法有用的化合物可作为单独的活性成分、各种具有分子式(1)化合物的混合物和/或与其他具有疗效或营养功效的活性成分(例如抗生素、维生素、植物提取物、抗炎症药剂、葡萄糖、退烧剂、止痛剂、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-3(IL-3)、白细胞介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎性蛋白、干细胞因子、血小板生成素、生长相关致癌基因或化疗药物等)输入。

对于本发明方法有用的化合物也可使用技术上广为人知的配方技术进行配方，用于输入动物实验对象。适合特定输入模式和分子式(1)所代表化合物类型的配方参见《Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)》，最新版，Mack PublishingCompany，Easton，PA。

在一种具体应用中，这些化合物可通过注射方式输入。例如，这些化合物可通过静脉、皮下或腹膜内注射等方法输入。其他肠胃外输入路径包括肌肉和关节内注射。对于静脉或肠胃外输入来说，这些化合物可按要求用赋形剂配制成适当的液态形式。其成分可包括脂质体或其他合适的载体。对于静脉注射来说，溶液可用Hank溶液等标准制备方式达到等渗。

除注射外，也可使用其他输入路径。这些化合物可配制成片剂、胶囊、糖浆、粉末或其他适合口服的形式。通过使用合适的赋形剂，这些化合物也可使用栓剂或鼻内喷剂而通过黏膜输入。也可通过使用合适的渗透剂和控制释放速度而采取经皮输入。

选择的输入配方和路径将根据每名实验对象、该实验对象要治疗疾病的性质以及主治医师的一般判断而定制。

具有分子式(1)的化合物的合适剂量范围会根据这些考虑因素而有所不同，但总的来说，这些化合物可在每kg体重约0.1μg-5mg的剂量范围内输入；该范围最好是每kg体重约1-300μg；首选范围是每kg体重约10-100μg。对于一名体重约70kg的典型人类实验对象来说，剂量范围约为0.7μg-350mg；最好是约700μg-21mg；首选范围是700μg-7mg。在经口服或经皮输入化合物时，剂量可高于静脉注射等方式。

这些化合物可通过单一大剂量、一次性长时间的形式经静脉或经皮注射，或使用多个剂量给药。

本发明方法中使用的化合物也可用于间接体内治疗方案，以制备培养细胞，随后直接输入实验对象的受损组织。间接体内治疗可在从外周血或骨髓中收获的自体细胞上，或者从来自匹配捐献者的异源移植细胞上进行。具有分子式(1)-(3)的一种或多种化合物的单独浓度或与其他药剂(例如巨噬细胞炎症蛋白)的组合浓度可经常予以优化。

本发明提供了在实验对象中再生组织的方法，包括直接将动员和收获后的祖细胞和/或干细胞输入到实验对象的受损组织。直接输入到组织的各种方法在技术上已经为人熟知。例如，直接输入到组织可使用基于导管的方法(例如输液导管、细导管或气球导管)、支架、针头、无针头注射器、引导设备或其他适于直接注射到组织的医疗设备来完成。另外，可使用开胸或胸腔镜和手术补片等手术方法直接输入到组织，例如心肌。

会对本发明的方法产生有利响应的实验对象一般包括医学和兽类实验对象，包括人类患者。本发明的方法对其有用的其他实验对象包括大鼠、小鼠、猫、狗、大型动物、禽类(如鸡)等等。总的来说，所有将从祖细胞和/或干细胞数目增加中受益的实验对象，或者其祖细胞和/或干细胞数目对于干细胞移植来说理想的实验对象，都适于使用本发明的方法。

在一个实施例中，动员后的祖细胞和/或干细胞被直接注射到一名正在患有或已经患有心血管疾病、动脉硬化、中风、充血性心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血或心绞痛的实验对象的受损组织内。该实验对象也可是一名糖尿病患者，其常常伴随心血管并发症，包括外周血管疾病(Schatteman，et al.，Journal of Clinical Investigation，2000，vol.，106 no.4，p.571)。

受损组织可以是心肌、四肢、大脑和肝脏中的受损器官组织。其他可从本发明方法受益的实验对象包括患有造血功能障碍的实验对象，例如再生障碍性贫血、白血病、药物导致的贫血以及化疗或放疗导致的造血功能缺陷。

本发明的方法也可用于增强免疫系统抑制治疗中和之后移植的成功，以及达到伤口更快愈合和更快治疗细菌性炎症的效果。本发明的方法也可用于治疗免疫缺失或免疫系统以其它方式受到损害的实验对象。通过本发明的方法改善或以其它方式受益的一般疾病包括那些感染反转录病毒的实验对象，更具体来说，是那些感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的实验对象。因此本发明的方法可适用于提高实验对象体内祖细胞和/或干细胞会带来有利结果的多种疾病，或者收获祖细胞和/或干细胞会有利于随后干细胞移植的情况。

本发明的方法也可用于通过动员骨髓干细胞而再生心肌。例如，收获的祖细胞和/或干细胞通过分子式为(1)-(3)的化合物动员，并在心肌梗死后直接注射到受损的心肌。

现在已一般性地介绍了本发明，而通过以图解的方式引用以下示例可以更容易地理解这些概念，若非特别指明，这些说明并不局限于本发明。
示例1 小鼠祖细胞水平的提高
我们衡量了给C3H/H3J小鼠皮下注射1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(AMD3100)对于每毫升血液中粒细胞巨噬细胞(CFU-GM)、红细胞系(BFU-E)和多潜能(CFU-GEMM)祖细胞数目的影响。在1U/ml rhu Epo、50ng/ml rhuSLF、5％ 体积/体积美洲商陆分裂素小鼠脾细胞调节基质(PWMSCM)和0.1mM氯化血红素的组合作用下，祖细胞在体外被刺激形成集落。在培养7天后对细胞培养板评分。

由AMD3100动员的祖细胞数目的时间依赖效果针对5mg/Kg的单次皮下注射，见表1。
表1

为了衡量剂量依赖的效果，通过单次皮下注射的方式以1、2.5、5和10mg/Kg的剂量注射AMD3100，并在注射1小时后测量每mL血液中的祖细胞数目，结果见表2。
表2
与时间0相比倍数变化

小鼠祖细胞的最大动员数目在2.5到10mg/kg AMD3100的剂量下，约在注射后0.5到1小时取得，见表3。
示例2 组合MIP-1α和G-CSF后小鼠祖细胞的动员
AMD3100组合小鼠(mu)巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α)的祖细胞动员能力在预先使用或不使用rhu G-CSF的情况下进行测量。MIP-1α曾被证明可动员小鼠和人类体内的祖细胞(Broxmeyer，H.E.，et al.，Blood Cells，Molecules，and Diseases(1998)24(2):14-30)。

多组小鼠被随机分配接受对照稀释液(盐水)或每小鼠2.5μg剂量的G-CSF，每天两次，连续两天经皮下注射。在最终注射盐水或G-CSF后11小时，将小鼠分组通过静脉以5μg的总剂量注射MIP-1α，以5mg/Kg的剂量皮下注射AMD3100或者相同剂量的MIP-1α和AMD3100的组合。一小时后，测量小鼠体内每mL血液中的祖细胞数。数据摘要见图1。

AMD3100在与小鼠(mu)巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α)组合使用时作为添加剂以大于添加剂的方式动员祖细胞，均在添加rhu G-CSF和对照稀释液(盐水)11小时后和评估血液1小时前。
示例3 祖细胞水平的提高
本研究中使用了初始白细胞计数为4,500-7,500个/mm3的五名健康的人类志愿者。每名实验对象均皮下注射了一剂80μg/kg的AMD3100(即1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷)，由无菌条件下10mg/mL AMD3100盐水中的0.9％生理盐水稀释。在注射前和注射后最多24小时内的不同时间点处通过导管采集血样。

对血样进行了白细胞总数、CD34阳性祖细胞(通过FACS分析)占总白细胞数目的百分比以及粒细胞巨噬细胞(CFU-GM)、红细胞系(BFU-E)和多潜能(CFU-GEMM)祖细胞的每毫升绝对数目和循环状态等分析。

如表3和4所示，注射AMD3100导致人类志愿者体内白细胞计数和CD34阳性祖细胞数目升高，而且在注射后6小时达到最高。
表3 AMD3100在每名志愿者体内诱导的白细胞的动员(x 103y个)。

表4 AMD3100诱导的CD34阳性细胞的动员(以每名志愿者体内白细胞总数的百分比表示)。


我们也在血样中分析了AMD3100所动员的祖细胞。

我们测量了接受皮下注射AMD3100的正常捐献者每毫升血液中未分离和低密度(Fico-hypaque分离)有核细胞以及粒细胞巨噬细胞(CFU-GM)、红细胞系(BFU-E)和多潜能(CFU-GEMM)祖细胞的每毫升绝对数目和循环状态。上述参数在注射前和注射AMD3100后1、3、6、9和24小时后评估。所有的祖细胞计数结果均基于对于3块培养板每时间点每分析的评分。

对于祖细胞数目和循环状态来说，测量通过1单位(U)/ml重组人类(rhu)促红细胞生成素、100U/ml rhu粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、100U/ml rhu白细胞介素-3(IL-3)和50ng/ml rhu SLF(SLF＝干细胞因子(SCF))刺激细胞而在甲基纤维素培养基中产生的CFU-GM、BFU-E和CFU-GEMM的数目。也在使用100U/ml rhu GM-CSF和50ng/ml rhu SLF刺激的琼脂培养基中评估CFU-GM数目。对于这两种分析来说，均在含5％CO2和降低(5％)O2平衡的加湿空气中培养14天后对集落评分。祖细胞的细胞循环状态使用如前所述的高度专一活性的含氚胸腺嘧啶杀死技术测量(Broxmeyer，H.E.，et al.，Exp.Hematol.(1989)17:455-459)。

首先给出的是五名捐献者的有核细胞和祖细胞在1、3、6、9和24小时下绝对数目的平均倍数变化与注射前(＝时间(T)0)相比较的结果，见表5-7。

在下面的各表中 STD-标准差 STE-标准误差 PBL-US-未分离外周血 PBL-LD-低密度外周血(Ficoll分离) P-两侧t检验下的显著性 表5 与时间＝0相比倍数变化(5名捐献者平均值)
表6
表7

然后显示的是每名捐献者从T＝0开始的倍数变化，见表8-10。
表8 与时间＝0相比倍数变化(各捐献者(P))
表9 祖细胞
表10

这五名捐献者(P1，P2，P3，P4，与P5)各自的每毫升血液实际的核细胞和祖细胞数目以及祖细胞循环状态(＝处于细胞循环中DNA合成(S)期的祖细胞百分比)见表11和12。
表11


表12

所有五名捐献者的结果都与在人类实验对象中注射AMD3100 6小时后看到的祖细胞循环水平提高的最大倍数非常一致。在注射AMD3100前或注射1、3、6、9和24小时后，祖细胞处于缓慢或不循环状态。
示例4 用于心肌修复的动员的骨髓干细胞
麻醉成年大鼠后进行胸廓切开术。结扎左冠状动脉的降支并不再灌注。在结扎4到6小时后，注射有限稀释的AMD-3100或AMD-3100加rhG-CSF。对照组大鼠不用任何试剂处理。通过心电图和MRI以一周的间隔监控这些大鼠。实验在术后2、6到12周终止。在解剖当日，分析左心室端舒张压、左心室增长压以及左心室压力的上升和下降速度。然后在舒张期让心脏骤停，并通过腹部动脉灌注从心肌血管网中冲出残余血液。然后用10％的甲醛灌注心脏。在固定心脏后切下几片，并浸入石蜡切片。切片在染色后使用光学显微镜分析确定处理和对照组大鼠中梗塞区域的大小。术后2周心脏的组织切片用专一染色不成熟发育中心肌细胞和血管蛋白的抗体染色，然后使用共焦显微镜分析。免疫组织化学分析涉及识别心肌细胞发育早期表达的转录因子和表面标记。实验结果显示当在诱导心脏缺血几小时后注射AMD-3100以及加或不加rhG-CSF时，AMD-3100能快速动员骨髓干细胞，从而阻碍心脏重构和瘢痕形成，并导致死亡心肌的再生。
示例5 糖尿病动物缺血模型中的组织再生
可使用链脲霉素(STZ)在雄性Hfh11裸小鼠体内通过化学方式诱导糖尿病。在注射STZ三到四周后，通过结扎髂动脉并切除到结扎处0.5-1cm的远端让左后肢缺血。

在术后当天和两天后经腹膜用1.25mg/ml的AMD3100溶液注射5mg/kg的AMD3100(n＝8)或相等体积正常盐水(n＝12)。一组小鼠(n＝11)在术后两到四小时在缺血后肢中肌注人类非糖尿病来源未动员CD34+(unCD34+)外周血单核细胞(PBMC)。人类非糖尿病来源未动员CD34+细胞是糖尿病小鼠中血管生长的有力刺激因子，并在糖尿病患者中可能具有相似的性质(Schatteman et al.，J.Clin.Invest.(2000)106:571-578)。另外一组小鼠(n＝7)肌注AMD3100动员的CD34+(mCD34+)人类PBMC(1 x 106)，其在皮下注射240ug/kg AMD3100四小时后从人类志愿者体内机采收获。未治疗的小鼠作为对照组(n＝10)。

在手术前后和随后的各个时间点上，使用激光多普勒分析方法对结扎点远端的整个肢体进行肢体血流恢复分析。图2A显示了于第0和第2天腹膜内注射AMD 3100或载体(对照组)的小鼠中血流随时间恢复的百分比。灰线表示AMD3100处理小鼠中血流恢复的平台期(第8-24天平均血流)。如图2A所示，在术后两天观察到药物诱导的改善，而到第七天时，AMD3100处理小鼠中血流达到最大值(图2A，P<0.05)。此后，血流保持在初始血流74.6±2.8％的平均值上。术后直到16天，对照组小鼠的血流才达到AMD3100处理小鼠的值。

另外，我们在缺血肢体肌肉中直接注射mCD34+或unCD34+PBMC，以评估AMD3100 mCD34+PBMC疗法是否能改善肢体血管的再形成以及细胞潜能是否与其未动员对应细胞(即unCD34+)一致。图2B显示了在结扎当日将AMD3100动员的CD34+或未动员CD34+PBMC注射到缺血组织中后血流随时间恢复的百分比。灰线表示血流恢复的平台期，使用未处理小鼠中第15-20天的平均血流(下方，点虚线)，未动员CD34+PBMC处理小鼠中第8-12天的平均血流(中间，划虚线)以及动员后CD34+细胞处理小鼠中第12-18天的平均血流(上方，实线)。

如图2B所示，mCD34+和unCD34+这两种细胞类型相对于未处理对照组在注射后第6天时显著加速了血流恢复(图2B，P<0.05)。到术后第8天，血流值在注射unCD34+PBMC的肢体中达到平台期，随后保持在初始血流70.7±3.9％的平均值。对照组小鼠肢体中的血流达到相似水平的平台(64.7±4.6％)，不过是在15天后。相比之下，mCD34+PBMC处理肢体中的血流不断改善直到第12天，之后血流进入平台期，达到初始血流的89.5±6.6％，显著高于对照组或unCD34+PBMC处理的肢体。

结果显示AMD3100的系统治疗(图2A)和局部注射AMD3100mCD34+PBMC(图2B)会加速相似动力学糖尿病环境中缺血组织的血流恢复。AMD3100系统疗法可加速血流恢复，但不会增加血流。相比之下，mCD34+PBMC可同时加速和增加血流恢复，只有mCD34+PBMC相对于未处理对照组提高了缺血肢体中的血流量。

应当理解的是上述详细描述和示例仅以解释为目的，不能理解为对本发明范围的限制。对于所披露具体应用的各种变动和修改对于熟知技术的人来说非常明显，并在不偏离其精神和范围的前提下做出。在此引用的美国专利和出版物通过引用综合在本发明中。
权利要求
1.一种在实验对象中再生组织的方法，包括向该实验对象受损的组织中直接输入动员后和收获的祖细胞和/或干细胞，其中这些祖细胞和/或干细胞由具有分子式(1)的化合物动员，
Z-联接部分-Z′ (1)
其中Z是一个含9-32元的环状多胺，其中2-8是氮原子，而这些氮原子之间至少相隔2个碳原子，其中上述杂环可包含氮原子外的其他杂环原子和/或可与其他环稠合；
或者Z具有分子式
其中A由单环或双环稠合环组成，包含至少一个N，而B是H或原子数为1-20的有机部分；
Z′可以是以上述Z定义的形式嵌入，或另外具有以下分子式
-N(R)-(CR2)n-X
其中每个R均是独立的H或直链、分支或环状烷基(1-6碳)，
n为1或2，而
X是一个芳香环，包括芳香杂环，或是一个硫醇；
或者Z1具有分子式-Ar(Y)j；
其中Ar是芳香或芳香杂环部分，而每个Y均是一个独立的非干扰取代基；j为0-3；
“联接部分”代表一个化学键，亚烃基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亚烃基链组成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。
2.如权利要求1所述的方法，其中上述祖细胞和/或干细胞通过机采动员和收获。
3.如权利要求1所述的方法，其中上述祖细胞和/或干细胞被动员到上述实验对象的外周血或骨髓并收获。
4.如权利要求3所述的方法，其中上述外周血或骨髓来自一个曾接受粒细胞集落刺激因子治疗的实验对象。
5.如权利要求1所述的方法，其中上述受损组织是缺血组织。
6.如权利要求5所述的方法，其中上述缺血组织是器官组织或四肢组织。
7.如权利要求1所述的方法，其中上述受损组合是心脏组织、脑组织、外周血管组织、肝组织、肾组织、胃肠组织、肺组织、肝脏组织、平滑肌组织或横纹肌组织。
8.如权利要求1所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物是1，1′-[1，4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(AMD3100)。
9.如权利要求8所述的方法，其中AMD 3100以制药学上可接受的盐形式存在。
10.如权利要求9所述的方法，其中上述制药学上可接受的盐是酸加成盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中上述酸加成盐是盐酸盐。
12.如权利要求1所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物可在每kg体重约0.1μg-5mg的剂量范围内直接注入上述实验对象的受损组织。
13.如权利要求12所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物可在每kg体重约1-300μg的剂量范围内直接注入上述实验对象的受损组织。
14.如权利要求13所述的方法，其中上述具有分子式(1)的化合物可在每kg体重约10-100μg的剂量范围内直接注入上述实验对象的受损组织。
15.如权利要求1所述的方法，其中上述祖细胞和/或干细胞收获自骨髓。
16.如权利要求1所述的方法，其中实验对象是人类。
17.如权利要求1所述的方法，其中上述实验对象是糖尿病患者，或者正在或已经患有肢体缺血或外周血管疾病。
18.如权利要求17所述的方法，其中上述外周血管疾病是外周动脉血管疾病。
19.如权利要求18所述的方法，其中上述外周动脉血管疾病是动脉硬化症、颈动脉疾病、腿部外周动脉血管疾病、肾动脉外周动脉血管疾病、腹部主动脉瘤、雷诺综合症、血栓闭塞性脉管炎或脉管炎。
20.如权利要求1所述的方法，其中到上述受损组织的血流被提高和/或其中受损组织被修复。
21.一种在实验对象中再生组织的方法，包括向该实验对象受损的组织中直接输入动员后和收获的祖细胞和/或干细胞，其中上述祖细胞和/或干细胞由具有分子式(2)的化合物动员，
Z-联接部分-Z′ (2)
或其制药上可接受的盐或药物前体
其中Z具有分子式
其中A由单环或双环稠合环组成，包含至少一个N，而B是H或原子数为1-20的有机部分，
Z具有分子式
-Ar(Y)j；
其中Ar是芳香或芳香杂环部分，而每个Y均是一个独立的非干扰取代基；j为0-3；而
“联接部分”代表一个化学键，亚烃基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亚烃基链组成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。
22.如权利要求21所述的方法，其中上述化合物具有分子式(3)
及其盐和药物前体形式
其中
环A可包含一个N、O或S杂原子；
虚线代表可不饱和；
R1、R2和R3是非干扰取代基；
k为0-4；
1为0、1或2；
X是未取代或取代后的C或N；或者是O或S；
Ar是芳香或芳香杂环部分的残基；
每个n都是独立的0-2；
每个R都是独立的H或烷基(1-6碳)；
j为0-3；而
每个Y都是独立的卤素、OH、SH、SO、SO2，或不含N的1-20碳的有机部分，其中两个Y可与Ar联接形成一个稠合环，或来自以下化学基团之一
- (CR2)mCN，
- (CR2)mNR52，
- (CR2)mNR(CR2)mNRR4，
- (CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- (CR2)mCO(CR2)mNR52，
- (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4，
- (CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- (CR2)mNRCO(CR2)mNRR4，
- (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- (CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，
- CH＝N-Z″，
- (CR2)mZ″，
- NR(CR2)mZ″，
- (CR2)mNROH，
(CR2)mCONROH，和
(CR2)mCR＝NOH，
其中Z″是一个可选的取代芳香或芳香杂环部分，含5-12个环原子；而且
其中R的定义如上，每个m是独立的0-4，而R4和每个R5是独立的H、烷基(1-6碳)、烯烃(1-6碳)、炔基(1-6碳)或酰基(1-6碳)，均可被一个或多个非芳香、非杂环取代基取代，而其中两个R5可联接形成一个环胺，可能包含一个或多个来自N、O或S的其他杂原子。
23.如权利要求22所述的方法，其中环E在位置2连接到该分子的其余部分。
24.如权利要求22所述的方法，其中R2和R3形成一个苯取代基。
25.如权利要求22所述的方法，其中X是N，而环E包含一个连接到一个N的π键。
26.如权利要求22所述的方法，其中k为0-1。
27.如权利要求22所述的方法，其中环A是饱和的，而1为1。
28.如权利要求27所述的方法，其中包含A的环系统是四氢喹啉或其取代形式。
29.如权利要求22所述的方法，其中(CR2)an和(CR2)bn之一是CH2而另一个则为化学键。
30.如权利要求29所述的方法，其中(CR2)an是化学键而(CR2)bn是CH2。
31.如权利要求22所述的方法，其中至少一个Y是-CH2NH2。
32.如权利要求22所述的方法，其中Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、噁唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的残基。
33.一种在实验对象中增加血流的方法，包括向该实验对象需要增加血流的目标组织中直接输入动员后和收获的祖细胞和/或干细胞，其中这些祖细胞和/或干细胞由具有分子式(1)的化合物动员，
Z-联接部分-Z′ (1)
其中Z是一个含9-32元的环状多胺，其中2-8是氮原子，而这些氮原子之间至少相隔2个碳原子，其中上述杂环可包含氮原子外的其他杂环原子和/或可与其他环稠合；
或者Z具有分子
其中A由单环或双环稠合环组成，包含至少一个N，而B是H或原子数为1-20的有机部分；
Z′可以是以上述Z定义的形式嵌入，或另外具有以下分子式
-N(R)-(CR2)n-X
其中每个R均是独立的H或直链、分支或环状烷基(1-6碳)，
n为1或2，而
X是一个芳香环，包括芳香杂环，或是一个硫醇；
或者Z1具有分子式-Ar(Y)j；
其中Ar是芳香或芳香杂环部分，而每个Y均是一个独立的非干扰取代基；j为0-3；
“联接部分”代表一个化学键，亚烃基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亚烃基链组成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子；
从而增加上述组织中的上述血流。
34.权利要求1所述具有分子式(1)的化合物用于制备组织再生药剂的用途，其中上述具有分子式(1)的化合物能够动员祖细胞和/或干细胞，使其在收获后直接输入实验对象的受损组织。
35.如权利要求34所述的用途，其中，具有分子式(1)的化合物是AMD 3100。
36.具有分子式(1)的化合物用于制备在目标组织中增加血流的药剂的用途，其中上述具有分子式(1)的化合物能够动员祖细胞和/或干细胞，使其在收获后直接输入实验对象的目标组织。
37.如权利要求36所述的用途，其中，具有分子式(1)的化合物是AMD 3100。
全文摘要
我们申请了使用结合到趋化激素受体CXCR4的化合物增加血流和/或再生组织的方法。此类化合物的首选实施例具有分子式Z-联接部分-Z′(1)，其中Z是一个含9-32元的环状多胺，其中2-8是氮原子，而这些氮原子之间至少相隔2个碳原子，其中上述杂环可包含氮原子外的其他杂环原子和/或可与其他环稠合；或者Z具有分子式(I)，其中A由单环或双环稠合环组成，包含至少一个N，而B是H或原子数为1-20的有机部分；Z′可以是以上述Z定义的形式嵌入，或者也可具有以下分子式-N(R)-(CR2)n-X，其中每个R均是独立的H或直链、分支或环状烷基(1-6碳)，n为1或2，而X是一个芳香环，包括芳香杂环，或是一个硫醇；或者Z1具有分子式-Ar(Y)j；其中Ar是芳香或芳香杂环部分，而每个Y均是一个独立的非干扰取代基；j为0-3；“联接部分”代表一个化学键，亚烃基(1-6碳)，或者由芳基、稠合芳基、含氧原子的亚烃基链组成，或者可包含酮基或氮原子或硫原子。
文档编号A61K31/395GK101389329SQ200680053411
公开日2009年3月18日 申请日期2006年2月24日 优先权日2006年2月24日
发明者G·J·布里杰, S·P·弗里克 申请人:健赞股份有限公司