用于治疗性功能障碍的血清素能活性剂的制作方法

专利名称：：用于治疗性功能障碍的血清素能活性剂的制作方法用于治疗性功能障碍的血清素能活性剂本专利申请是2006年1月11日提交的序列号为11/330卯7的共同待批专利申请的部分延续申请，而专利申请ll/330907是2003年5月20曰提交的序列号为10/441,536的专利申请的延续申请，而专利申请10/441,536是2002年8月14日提交的序列号为10/218,251的专利申请的延续申请，而专利申请10/218,251是2001年11月13日提交的序列号为10/010,575的专利申请的延续申请，而专利申请10/010,575要求2000年11月28曰提交的序列号为60/253,301和2001年6月13日提交的序列号为60/297,814的临时专利申请的优先权，以上专利申请均全文引入本文作为参考。发明领域本发明涉及新的哌溱^f汙生物用于治疗例如性功能障碍的用途以及含有它们的药物组合物。所述的新化合物可用作5-HTiA结合活性剂，特别是作为5-HT1A受体拮抗剂。发明背景性功能障碍与各种药物治疗有关，包括使用抗抑郁药物、抗精神病药物、抗惊厥药物进行的治疗。药物治疗表现出的该种作用是患者对药物治疗顺应性差的重要原因。因此，需要寻找可有效改善或预防与药物治疗有关的性功能障碍的化合物。美国专利6,127,357公开了通式(I)的化合物及其可药用酸加成盐，其中RA尸2R厂NN—A—NCZR3(J)A是具有2-4个碳原子的亚烷基链，其任选被一个或多个低级烷基基团取代，Z是氧或硫，R是H或低级烷基，R1是单环或二环芳基或杂芳基基团，W是单环或二环杂芳基基团，且R"是氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-NI^RS的基团[其中R"是氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基，且R5是氢、低级烷基、-CO(低级)烷基、芳基、-CO芳基、芳基(低级)烷基、环烷基或环烷基(低级)烷基，或R"和RS与其共同连接的氮原子一起形成饱和杂环，所述杂环可进一步含有其它杂原子l，或者式OW的基团[其中W是低级烷基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基。WO97/03982公开了通式(II)的化合物，包括其对映体和可药用酸加成盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(II)化合物包含在美国专利6,127,357所公开的范围内但却未在其中具体公开。其中教导式II化合物在口服施用时在体内具有很强的5-HT1A拮抗剂活性。已发现具有5-HT^受体拮抗活性的化合物可用于治疗性功能障碍，例如与药物治疗例如使用抗抑郁药物、抗精神病药物或抗惊厥药物进行的治
发明内容疗有关的性功能障碍。因此，本发明涉及一种在有需要的患者中治疗与药物治疗有关的性功能障碍的方法。所述方法包括向所述患者施用有效量的具有5-HT"拮抗活性的化合物。在一些实施方案中，所述药物治疗是抗抑郁药物治疗、抗精神病药物治疗或抗惊厥药物治疗。所述化合物可以是式(I)化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)其中A是具有2-4个碳原子的亚烷基链，其任选被一个或多个低级烷基基团取代，Z是氧或石克，R是H或低级烷基，R1是单环或二环芳基或杂芳基基团，W是单环或二环杂芳基基团，且R"是氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-NI^RS的基团[其中W是氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基，且RS是氩、低级烷基、-CO(低级)烷基、芳基、-CO芳基、芳基(低级)烷基、环烷基或环烷基(低级)烷基，或R"和R5与其共同连接的氮原子一起形成饱和杂环，所述杂环可进一步含有其它杂原子l，或者式OW的基团[其中W是低级烷基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基l。在其它实施方案中，所述化合物是如本文所述的式(III)化合物或其可药用盐。在其它实施方案中，所述化合物是如本文所述的式(IV)化合物。所述化合物可以是(议)-4-氰基-]\-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4二嗜英-5-基)-哌溱-l-基丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用酸加成盐(实施例化合物1)、N-P-；p-甲氧基苯基)-l-哌噪基乙基-N-P-吡啶基)环己烷甲酰胺(实施例化合物2)或其可药用酸加成盐或(R)-N-(2-曱基-(4-巧l咮基-l-p底溱基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺(实施例化合物3)或其可药用酸加成盐。在某些实施方案中，所述的与性功能障碍有关的药物是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)(例如氟西汀、西酞普兰、草酸依地普仑、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林)、三环类抗抑郁药物(例如去甲丙米溱、阿米替林、阿莫西平、氯米帕明、多塞平、丙米溱、去甲替林、普罗替林或曲米帕明)、氨基酮类化合物(例如丁氨苯丙酮)。在一些实施方案中，所述药物是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如苯乙肼)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)(例如文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑、度洛西汀)、去甲肾上腺素再才聂取抑制剂(NRI)(例如瑞波西汀)、部分5-HT^激动剂(例如丁螺环酮)、5-HT2A受体拮抗剂(例如奈法唑酮)、典型抗精神病药物或非典型抗精神病药物。这种抗精神病药物的实例包括脂肪族吩瘗溱、哌溱吩噢噪、苯丁酮、取代的苯甲酰胺和硫代黄噤呤。这种药物的其它实例包括氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。在一些情况下，所述药物是抗惊厥药物，例如苯巴比妥、苯妥英、朴米酮或卡马西平。在一些情况下，需要治疗性功能障碍的患者正在接受抗抑郁药物、抗精神病药物或抗惊厥药物或其组合中至少两种药物的治疗。在某些实施方案中，本发明包括口服递送用于治疗性功能障碍的化合物。所述化合物在一些情况下可以作为持续释放化合物的形式递送。在其它实施方案中，所述的性功能障碍包括阴茎勃起功能障碍。本发明还涉及在有需要的患者中改善性功能的方法。所述方法包括向所述患者施用药学有效量的具有5-HT^a拮抗活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>)其中A是具有2-4个碳原子的亚烷基链，其任选被一个或多个低级烷基基团取代，Z是氧或硫，R是H或低级烷基，R1是单环或二环芳基或杂芳基基团，RZ是单环或二环杂芳基基团，且W是氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-NR"RS的基团[其中W是氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基，且R5是氢、低级烷基、-CO(低级)烷基、芳基、-CO芳基、芳基(低级)烷基、环烷基或环烷基(低级)烷基，或R"和R5与其共同连接的氮原子一起形成饱和杂环，所述杂环可进一步含有其它杂原子，或者式0W的基团[其中116是低级烷基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基；或式(III)化合物或其可药用酸加成盐，(III)其中Ri是氰基、硝基、三氟曱基或卤素;或式(IV)化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Ra和Rb都是氢或曱基，且Rc是氢、卣素或Cw烷基。在该方法的一些实施方案中，所述化合物是实施例化合物1、实施例化合物2或实施例化合物3。本发明的另一方面涉及用于治疗与药物治疗有关的性功能障碍的药物组合物，所述组合物包含式(I)、式(III)或式(IV)的化合物。在一些实施方案中，所述药物是抗抑郁药物、抗精神病药物或抗惊厥药物。在其它实施方案中，所述化合物可在与药物治疗有关的性功能障碍动物才莫型例如抗抑郁药物诱导的性功能障碍模型中有效改善性功能障碍。本发明的另一方面涉及药物包装，其中包含5-Hl^A拮抗剂和说明书，其中说明书内容包括治疗性功能障碍的说明，例如说明书内容包括治疗与药物治疗有关的性功能障碍的说明。本发明的另一方面涉及在有需要的患者中治疗记忆缺陷或认知障碍的方法；治疗酒精、尼古丁或药物停药症状的方法；治疗帕金森病或运动病症的方法；治疗偏头痛的方法；治疗^:食病症的方法；治疗性功能障碍的方法；治疗尿失禁的方法；治疗中风的方法；治疗内分泌病症的方法；治疗睡眠障碍的方法；治疗注意力缺陷障碍的方法；治疗儿童秽语综合征、自闭症、社交恐惧症、多动症或温度调节病症的方法；其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐(III)其中W是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。若非另外定义，本文使用的全部科技术语具有本发明所属
技术领域：
技术人员通常理解的含义。虽然描述了适当的材料和方法，但也可以使用与本文所述材料方法相似或相当的材料和方法测试本发明。本文通过参考本文提及的全部出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全文而引入这些参考文献。此外，所述材料、方法和实例仅仅是为了举例说明的目的，而无意限制本发明。从发明详述和权利要求书中可以看出本发明的其它特征和优点。图1描述在30分钟的试验期内，非接触性阴茎勃起次数的实验结果的柱状图，实验中使用性成熟的大鼠，大鼠接受14天的腹膜内(14>.)注射载体(0.9%盐水)、丁氨苯丙酮(20mg/kg)、去曱丙米漆(10mg/kg)或氟西汀(10mg/kg)。图2描述在30分钟的试验期内，非接触性阴茎勃起次数的实验结果的柱状图，实验中使用性成熟的大鼠，大鼠接受6天的载体给药，在第七天接受氟西汀注射，共给药7天(中长期)；或接受14天氟西汀给药(长期)。最后一次施用载体或含有药物的载体之后立即对动物进行测试。图3描述在30分钟的试验期内，非接触性阴茎勃起次数的实验结果的柱状图，实验中使用性成熟的大鼠，大鼠接受载体本身(0.9%盐水)、]\-[2_[4_(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基1乙基-N-(h吡啶基)环己烷甲酰胺)(实施例化合物2)(短期或中长期)、氟西汀或实施例化合物2和氟西汀。给药组如下(图中从左至右)第一组=第1-6天载体，第7天单剂量的实施例化合物2;第二组=第1-7天实施例化合物2;第三组=第1-7天只接受载体；第四组-第l-7天氟西汀；第五组=第l-6天氟西汀，第7天实施例化合物2+氟西汀；第六组=笫1-7天实施例化合物2+氟西汀。最后一次施用后立即对动物进行测试。药物和化合物在载体中递送。图4描述在30分钟的试验期内，非接触性阴茎勃起次数的实验结果的柱状图，实验中使用性成熟的大鼠，大鼠接受如下处理(图中从左至右)第一组=第1-13天载体+第14天单次施用0.1mg/kg(R)-N-(2-甲基-(4-吲咮基-l-哌溱基)乙基)-N-(2-吡咬基)环己烷甲酰胺(实施例化合物3);第二组=第1-13天载体+第14天单次急性施用1.0mg/kg实施例化合物3;第三组=第1-14天栽体；第四组=第l-14天氟西汀；第五组=第1-13天只接受氟西汀+第14天单次施用0.1mg/kg实施例化合物3+氟西汀；第六组=第1-13天氟西汀+第14天单次施用1.0mg/kg实施例化合物3+氟西汀。在第14天最后一次施用后立即对动物进行测试。药物和化合物在载体中递送。图5描述在30分钟的试验期内，非接触性阴茎勃起次数的实验结果的柱状图，实验中^f吏用性成熟的大鼠，大鼠接受如下处理(图中从左至右)第一组=实施例化合物2共14天；第二组=实施例化合物3共14天；第三组=载体共14天；第四组=氟西汀共14天；第五组=实施例化合物2+氟西汀共14天；第六组=实施例化合物3+氟西汀共14天。最后一次施用后立即对动物进行测试。药物和化合物在载体中递送。图6是实施例化合物1、实施例化合物2和实施例化合物3的化学结构'发明详述本发明的新化合物具有式(III)的结构(III)其中W是氰基、硝基、三氟甲基或卤素，或其可药用酸加成盐。本文使用的卤素是指氯、氟、溴和碘。式(III)化合物含有不对称碳原子。因此，它们可以以不同的立体异构体形式存在。在一些实施方案中，使用具有式(IIIa)结构的(R)异构体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(HIa)根据本发明的一些实施方案，(R)立体异构体基本不含(S)异构体。本文使用的"基本不含"是指所述化合物的组成中(R)异构体的比例显著高于(S)异构体。在一些实施方案中，所述化合物含有至少约卯重量。/。的(R)异构体和约10重量。/。或更低的(S)异构体。在本发明的其它实施方案中，所述化合物含有至少约99重量。/。的(S)异构体和约1重量。/。或更低的(R)异构体。在一些情况下，立体异构体可以根据本领域技术人员已知的任何方法，包括高效液相色镨法(HPLC)、形成手性盐并结晶的方法从外消旋混合物中分离出来。参见例如Jacques等,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981);Wilen，S.H.等，Tetrahedron33:2725(1977);Eliel，E丄.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY，1962);Wilen，S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E丄.EHel，编,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame，IN1972)。可用于治疗性功能障碍例如与药物使用例如抗抑郁药物、抗精神病药物或抗惊厥药物有关的性功能障碍的化合物的实例包括美国专利6，127，357中公开的化合物(式(I)化合物)；WO95/"725中公开的化合物；WO95/33743中公开的化合物例如式(IV)的化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(IV)其中Ra和Rb都是氢或甲基，且Rc是氢、卣素或C^4烷基，以及本文公开的化合物。有用的化合物是具有5-HTiA拮抗活性并可抑制或预防性功能障碍(例如使用药物诱导的性功能障碍动物模型可以证明)的化合物。可用于本发明的化合物的非限制性实例有(R)-4-氰基-N-(2-4-(2，3-二氢-苯并[l，4I二嚅英-5-基)-派，秦-1-基]丙基)-N-吡咬-2-基-苯甲酰胺及其可药用酸加成盐(实施例化合物l)、N-卩-4-(2-甲氧基苯基)-l-哌溱基乙基-N-P-吡M)环己烷甲酰胺(实施例化合物2)及其可药用酸加成盐和(R)-N-(2-甲基-(4-丐l咪基-l-哌溱基)乙基)-N-(2-吡M)环己烷甲酰胺(实施例化合物3)及其可药用酸加成盐(图6)。可药用盐通常是酸加成盐，本文所述通式的化合物与可药用酸例如苯甲酸、磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、硝酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、乳酸、巴莫酸、泛酸、苯磺酸或甲磺酸形成所述酸加成盐。在本发明的一些实施方案中，所述酸加成盐是盐酸盐。可以使用本领域技术人员已知的其它可药用盐。本发明的化合物可以根据已知的方法从可以根据常规方法获得的已知原料来制备。例如所述化合物可以通过EP-A-0512755和WO97/03982中公开的一般方法制备。该公开的方法包括，将式(IV)的胺用已知的苯甲酰氯(V)或它的其它酰化衍生物进行酰化。酰化衍生物的实例包括酸酐、咪唑酰胺(例如从羰基二咪唑获得的咪唑酰胺)或活化酯。N、J(IV)其中Ri是氰基、卤素、三氟甲基或硝基本发明的新化合物是与5-HTiA受体选择性结合的5-HT^结合活性剂。此外，根据标准药理学方法测试时，本发明的新化合物是5-HT^拮抗剂。此外，式(III)的新化合物与之前公开的5-HTiA受体拮抗剂的不同之处在于它们体内施用时作为5-HTm受体拮抗刑的作用格外持久。实施例通过参考以下的实施例和其它信息举例说明本发明。实验实施例仅仅为了举例说明的目的，而不应理解为其以任何方式限制本发明的范围或内容。有机合成领域的技术人员可能知道其它可用于合成本发明化合物的路线。本文使用的试剂和中间体或者可商购获得或者可以根据标准文献方法制备。以下描述用于测试本发明化合物对于性功能障碍的作用的方法。这种方法可用于養别可有效治疗性功能障碍的5-HT1A拮抗剂(5-HT1A受体拮抗剂)。用于测试化合物对性功能障碍的作用的其它方法是本领域已知的，包括例如配对交配观察(例如驾乘、尝试驾乘、性交、驾乘频率、射精、驾乘并性交、射精潜伏期、性交频率、交尾效率、嗅外阴或射精后间隔)或阴茎勃起分析(例如测定阴茎海绵体血压或观察无性经验的雄性大鼠中非接触性阴茎勃起次数)。实施例1(R)-4-氰基-N-(2-[4-(2，3-二氢-苯并l，4二喁英-5-基)-派溱-l-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯曱酰胺(实施例化合物1)在0°C下向((R)-2-[4-(2,3-二氢苯并[l，4]二嗜英-5-基)哌溱-l-基丙基卜吡咬-2-基胺(0.846g，2.38mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴入4-氰基苯甲酰氯在二氯甲烷中的溶液(l.l当量，2.63mmol在5mL中)。搅拌16小时后，将混合物倾入己烷(IOOmL)中使标题化合物沉淀，为其一盐酸盐(白色固体，1.2g，97%收率)，将其从二氯甲烷/己烷中重结晶。MS(+)484(M+H)+m.p.239-2400C[a]25/D=+56(c=0.6，MeOH)元素分析C28H29N5O31.0HC1计算值C，64.67;H，5.81;N，13.47:实测值C，64.69;H，5.93;N，13.52:为证明式(III)化合物作用时间长的优点，将实施例1与美国专利6,127,357和WO97/03892中的代表性化合物比较。美国专利6,127,357中的代表性化合物具有环己基酰胺基团和2-甲氧基苯基旅溱基团。该通式结构中最有效的实例(也是美国专利6，127，357中教导的最有效的化合物)是化合物A，在美国专利6,127,357中被描述为"实施例3"。美国专利6,127,357中给出数据的唯一其它类别的化合物是具有环己基酰胺和苯并二嗜英基哌溱基团的化合物(美国专利6,127,357中的"实施例17")。WO97/03892中特别要求保护该类化合物的一个小的子集，优选的化合物为化合物B(WO97/03892中的"实施例Al")。因此，EP-A-0512755和WO97/03892中两个优选的实施例被选作与式(III)化合物进行比较的代表性化合物。化合物A化合物B(US6,127,357中的"实施例3")(WO97/03892中的"实施例Al")实施例2结合特征测试化合物与稳定转染于CHO细胞的克隆人5-HT1A受体的结合情况，使用[3H18-OH-DPAT作为5-HTm放射性配体(根据J.Dunlop等，J.Pharmacol.Tox.Methods,40，47-55(1998)中所述的一般方法)。如表1所示，本发明的化合物与5-HT,a具有高亲和力。实施例3体外功能活性将用人5-HT1A受体稳定转染的克隆细胞系用于测定化合物的内在活性(根据J.Dunlop等，J.Pharmacol.Tox.Methods,40,47-55(1998)中所述的一般方法)。数据见表l。如表1所示，本发明的化合物以浓度相关的方式拮抗10nM8-OH-DPAT对毛喉素刺激cAMP生成的抑制作用。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例4体内功能活性在大鼠中4吏用固定反应模型(D.Blackman，"OperantConditioning:AnExperimentalAnalysisofBehavior",J.Butcher编，MethuenandCo.,Ltd.,London)评价本发明化合物作为5-HT,a拮抗刑在体内的功能。在该模型中，训练大鼠使之对固定比例30个时程内出现的食物作出反应以获得一块食物的奖励。施用5-HT!a激动剂8-OH-DPAT降低对照反应速率(通过施用载体安慰剂来评价)。通过测定受试化合物对激动剂诱导的反应速率下降的拮抗能力来测定受试化合物的拮抗活性。若受试化合物使激动剂诱导的反应速率完全逆转，使其回到对照水平，则其具有完全拮抗作用。表2数据表明剂量为1mg/kg的实施例1的化合物使施用0.3mg/kg剂量的8-OH-DPAT诱导的反应速率的下降完全逆转。因此，本发明的化合物在体内作为5-HT^拮抗剂发挥作用。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例5体内作用时间在固定反应才莫型中，通过预先向动物施用受试化合物然后在施用后不同时间间隔给予0.3mg/kg剂量的5-HTu激动剂8-OH-DPAT来评估作用持续时间。所有药物和载体均通过皮下途径施用。被选出进行比较的受试化合物剂量为在施用激动剂30分钟之前施用时，使8-OH-DPAT的剂量反应曲线发生IO倍平移的剂量。被选出用于比较作用时间的剂量见表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>给出在施用0.3mg/kg剂量的8-OH-DPAT之前半小时、2小时和4小时预先给予动物受试化合物的数据。将结果以对照值标准化，其中100%是施用栽体而不施用激动剂8-OH-DPAT时观察到的对照反应速率。表4%反应速率化合物预先0.5小时施用预先2小时施用预先4小时施用化合物A+8-OH-DPAT90±355±2841±26对照+8-OH画DPAT23±93±13±1化合物B十8曙OH画DPAT100±1171±1227±14对照+8國OH-DPAT21土942±642±6实施例化合物1+8-OH画DPAT100±7118±1399±16对照+8隱OH-DPAT29±635±1035±10如表4所示，施用30分钟后，全部三种受试化合物(化合物A、B和实施例化合物l)对激动剂诱导的反应速率下降均有完全的拮抗效果，使反应速率降至对照水平。但是，当施用受试化合物后2小时再施用激动剂时(第三列)，化合物A和B的5-HTM拮抗效果不能再使反应速率降至对照水平，而实施例化合物1仍然显示出完全的5-HTiA拮抗效果。在施用4小时后(笫四列)，化合物A和B完全丧失了5-HTiA拮抗作用，而实施例化合物l对激动剂诱导的反应速率下降仍保持着完全的拮抗作用。因此，实施例化合物1的作用时间长于4小时，而化合物A和B的作用时间在30分钟与2小时之间。与美国专利6,127,357和WO97/03892中公开的这些类别的化合物相比，本发明的新化合物作用时间延长这一点的特别优势在于可以施用较少剂量的本发明化合物来产生相似的治疗效果。本发明的化合物可用于治疗罹患CNS病症的个体，所述CNS病症例如精神分裂症(以及其它精神病症例如偏执症和躁狂抑郁症)、帕金森病和其它运动病症、焦虑症(例如广泛性焦虑症、惊恐发作、强迫症)、抑郁症(例如通过增强血清素再摄取抑制剂和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂的作用)、儿童秽语综合征、偏头痛、自闭症、注意力缺陷障碍和多动症。本发明的化合物还可用于治疗睡眠障碍、社交恐惧症、疼痛、温度调节病症、内分泌病症、尿失禁、血管痉挛、中风、饮食病症例如肥胖症、厌食症、易饿症、性功能障碍和治疗酒精、药物和尼古丁停药综合征。本发明化合物、包括本文公开的化合物和美国专利6，127，357和WO95/33743中公开的化合物可用于治疗性功能障碍，例如与药物治疗有关的性功能障碍。性功能障碍可以发生在雄性或雌性个体中。该病症可包括勃起功能障碍以及性唤起障碍、性需求障碍、性欲低下、性欲下降、性高潮缺失病症、延迟射精、早泄、性焦虑病症、性疼痛病症、性反感病症。原因可能不明，或者可以由已知的原因引起，例如与毒品有关的性功能障碍。如本文所述的与本文可以治疗的性功能障碍有关的药物包括抗抑郁药物。这种抗抑郁药物包括例如血清素再4聂取抑制剂(SRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、血清素去曱肾上腺素再摄取联合抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMA)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂(例如国际专利说明书WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677中所述化合物)、a-肾上腺素受体拮抗剂、非典型抗抑郁药物(例如丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮、维洛沙秦及其可药用盐，以及西布曲明)。这种抗抑郁药物的其它实例包括三重摄取抑制剂例如DOV216303和DOV2194;褪黑激素激动剂例如阿戈美拉汀、超级神经递质摄取阻断剂(SNUB;例如格兰素史克和Neurosearch的NS-2389;Sepracor的(R)-DDMA)、P物质/神经激肽受体拮抗剂(例如默克的阿瑞匹坦/MK-869;诺华的NKP-608;辉瑞的CPI-122721;罗氏的R673;Takeda的TAK637和格兰素史克的GW-97599)。如本文所述的与本文可以治疗的性功能障碍有关的另一类抗抑郁药物是去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁药物(NaSSA)。NRI的实例包括三环类叔胺和三环类仲胺。三环类叔胺的具体实例包括但不限于阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米溱和曲米帕明及其可药用盐。三环类仲胺的适当实例包括但不限于阿莫沙平、去甲丙米溱、马普替林、去甲替林和普罗替林及其可药用盐。可能与性功能障碍有关的另一类NRI是瑞波西汀(2-[a-(2-乙氧基)苯氧基-节基吗啉)，其通常以外消旋形式施用。如本文所述的与本文可以治疗的性功能障碍有关的SSRI可能包括但不限于西酞普兰(l-[3-(二曱基氨基)丙基-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-异苯并呋喃曱腈；以盐酸盐形式和两种异构体的外消旋体形式上市的氟西汀(N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺；氟西汀/奥氮平组合；氟伏沙明(5-甲氧基-l-[4-(三氟曱基)苯基卜l-戊酮0-(2-氨基乙基)肟；帕罗西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并二氧杂戊烷-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌咬)；舍曲林(IS-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3,4-四氢-N-曱基-l-萘基胺盐酸盐；依他普仑；新的5HT1A激动剂瓦利扎(variza)、阿奈螺酮、吉哌隆、苏尼匹酮(sunepitron)、MKC242、维拉唾酮(vilazodone)、依他匹酮(eptapirone)和Organon的ORG12962及其可药用盐。与可以通过本文所述方法和化合物治疗的性功能障碍有关的MAOI包括但不限于异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺及其可药用盐。与性功能障碍有关的可逆性MAOI可能包括但不限于吗氯贝胺(4-氯-1^-[2-(4-吗啉基)-乙基苯曱酰胺；司来吉兰及其可药用盐。与可以如本文所述治疗的性功能障碍有关的SNRI包括但不限于文拉法辛及其可药用盐和类似物，包括O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐；米那普仑(N，N-二乙基-2-氨基曱基-l-苯基环丙烷甲酰胺；米氮平；奈法唑酮；度洛西汀及其可药用盐。与可以通过本文所述方法和化合物治疗的性功能障碍有关的具体抗抑郁药物包括但不限于阿地唑仑、阿克洛胺、阿奈螺酮、安咪奈丁、阿米替林、阿米替林/氯氮卓组合、阿莫沙平、阿瑞匹坦、阿替美唑、米塔扎平、巴嗪普令、苯吹拉林、二苯美伦、宾诺达林(binodaline)、比培那醇、溴法罗明、丁氨苯丙酮、卡罗沙酮、西文氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯米帕明、氯伏胺、氮卓尼尔、地阿诺、地美替林、去曱丙米"秦、O-去甲基文拉法辛、二苯西平、二苯噻庚英、多塞平、屈昔多巴、度洛西汀、依拉;f^喃(elzasonan)、乙非辛、依他匹酮、依他普仑、艾司哇仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、咪唑克生、丙米溱、吲达品、茚洛秦、伊普吲哚、异卡波肼、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、马普替林、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那普令、米氮平、吗氯贝胺、孟替瑞林、奈必洛尔、奈福泮、尼氟唑丁(nefozodine)、尼米替太(nemititide)、尼亚拉胺、诺米芬辛、去甲氟西汀、去曱替林、奥替瑞林、奥沙氟生、帕罗西汀、Pheneizine、匹那西泮、匹尔啉酮(pirlindone)、苯蓉咬、Protryptiline、瑞波西汀、利坦色才木、罗巴唑坦(robalzotan)、咯利普兰、司来吉兰、Sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、苏尼匹酮、替尼沙秦、托扎啉酮、Thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯环丙胺、曲唑酮、Trimiprimine、文拉法辛、维拉必利、维拉唑酮、维洛沙秦、维喹啉、齐美利定和Zometrapine及其可药用盐，以及贯叶连翘(St.John'swortherb)或Hypencuiiiperforatum或其提取物。在一些情况下，抗焦虑药物与可以通过本文所述方法和化合物治疗的性功能障碍有关。这种抗焦虑药物可包括但不限于神经激肽受体(NK)拮抗剂(例如沙瑞度坦和奥沙奈坦)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。抗精神病药物也与可以用本文所述的5-HT1A拮抗剂治疗的性功能障碍有关。这种药物包括但不限于典型抗精神病药物或非典型抗精神病药物例如脂肪族吩瘗-秦、哌溱吩瘗噪、苯丁酮、取代的苯曱酰胺或硫代黄嘌呤。这种药物的其它实例包括阿米舒必利(amisulpiride)、阿立哌唑、氯丙溱、氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、美索达溱、吗茚酮、奥氮平、奋乃静、匹莫齐特、奎硫平、利培酮、思瑞康、舒必利、硫利达唤、替沃噻吨、三氟拉溱、齐拉西酮和(S)画2-(千基氨基画甲基)誦2，3，8，9-四氢隱7H誦l，4-二哺英并[2，3-e吲哚-8-酮、美国专利5,756,532中公开的D2部分激动剂；或其可药用盐。5-HT1A受体拮抗剂也可在进行多个药物组合例如一种或多种抗抑郁药物和抗精神病药物组合治疗的患者中用于治疗性功能障碍。抗惊厥治疗也与本文^^开的化合物可以治疗的性功能障碍有关。与性功能障碍有关的抗惊厥药物的实例包括苯巴比妥、苯妥英、朴米酮和卡马西平。本发明化合物也可用于治疗认知功能障碍。因此，本发明化合物可用于治疗与轻度认知损伤(MCI)有关的认知功能障碍、阿尔茨海默病和其它痴呆包括路易体痴呆、血管性痴呆和中风后痴呆。与手术过程、创伤性脑损伤或中风有关的认知功能障碍也可以根据本发明进行治疗。此外，本发明的化合物可用于治疗其中i人知功能障碍属于共发性病症的疾病例如帕金森病、自闭症和注意力缺陷障碍。本文在提及提供本发明范围内的化合物或物质时，"提供"是指直接施用这种化合物或物质或者施用在体内可以形成等量所述化合物或物质的前药、f汴生物或类似物。前药的制备请参见DesignofProdrugs,Bundgaard，H.编，(Elsevier,NewYork1985);ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,Higuchi，T和Stella,V.编，(AmericanChemicalSociety,Washington,D.C.1975);DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs,Roche,E.编，(AmericanPharmaceuticalAssociationAcademyofPharmaceuticalSciences,Washington,D.C,1977);和MetabolicConsiderationsinProdrugDesign,Balant，LP.和Doelker，E.,Burger'sMedicinalChemistryamdDrugDiscovery,第5版，Wolff,M.编，第1巻，949-982页，(JohnWiley&Sons,Inc.1995)。本文所述的化合物可用于制备用于治疗性障碍的药物，例如所述性障碍为与^^用药物例如抗抑郁药物、抗精神病药物、抗惊厥药物或一种或多种这种药物的组合有关的性障碍。本发明化合物可以口服施用或经胃肠外途径施用，直接施用或与常规药物载体一起施用。可以应用的固体载体可包括一种或多种也可充当矫P未剂、润滑剂、助溶剂、助混剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包嚢物质的物质。在散剂中，载体是与细研的活性成分一起混合的细研的固体。在片剂中，活性成分与具有必要压制性质的载体以适当的比例混合并压制为期望的形状和大小。散剂和片剂可以含有最多99%的活性成分。合适的固体载体包括例如但不限于磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明的活性成分可以溶于或混悬于可药用液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或可药用油或脂肪中。所述液体载体可以含有其它合适的药学添加剂例如助溶剂、乳化剂、緩沖剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服或非胃肠途径施用的液体载体的适当实例包括水(特别是含有以上添加剂例如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如甘醇类)及其衍生物和油类(例如分馏的椰油和花生油)。对于非胃肠途径施用，所述载体还可以是油酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于经非胃肠道途径施用的无菌液体组合物中。无菌溶液剂或混悬剂形式的液体药物组合物可用于例如肌内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液剂还可用于静脉内施用。口服施用的可以是液体组合物或固体组合物的形式。优选所述含有本发明化合物的药物组合物为单位剂型形式，例如片剂或胶嚢剂形式。这种形式中，所述组合物被细分为含有适当量活性成分的单位剂型。单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或包含液体的小药袋。或者，所述单位剂型可以是例如片剂或胶嚢剂本身，或者可以是适当数目的这种组合物在一个包装中的形式。医师可改变或调节待使用的治疗有效剂量，根据待治疗的具体病症、患者的体重、年龄和反应模式，通常该量为0.5mg-750mg。包装的组合物还可以包括使用说明书，例如用于治疗已出现的性功能障碍病症或预防或改善预期的性功能障碍病症例如与药物治疗(例如使用抗抑郁药物例如SSRI、抗精神病药物或抗惊厥药物进行治疗)有关的性功能障碍。实施例6治疗性功能障碍使用动物模型证明可作为5-HT1A拮抗剂的化合物治疗或预防性功能障碍例如与SSRI治疗有关的性功能障碍的用途。所述动物模型基于有过性经历的大鼠接受用于治疗某些病症例如抑郁症的药物SSRI后非接触性阴茎勃起次数下降的实验结果。SSRI治疗与人类个体的性功能障碍有关。一般而言，所述动物模型中，使有过性经历的雄性大鼠(Sprague-Dawley大鼠)在新的测试区域内而不是常规的祠养环境中接触发情期的雌性大鼠。在特定的测试期内例如30分钟内分析非接触性阴茎勃起次数(SukoffRizzo等，2006,SocietyforNe訓scienceAbst.#559.4;美国临时专利申请60/682,3379，于2005年5月19日提交)。在本文所述实验中，通常给予动物0.9。/。盐水(载体)或药物在载体中的混合物。使用三种不同的药物测试与人类性功能障碍有关的各种药物在动物才莫型中引发性功能障碍的能力，这三种药物是丁氨苯丙酮(20mg/kg)、去甲丙米溱(IOmg/kg)和氟西汀(10mg/kg)或单独使用载体(0.9。/。盐7JC)，每种药物均经腹膜内(i.p.)施用，每日一次共14天。给药期过后，在30分钟的测试期内计数非接触性阴茎勃起的频率。与单独施用载体相比，全部三种化合物在实验条件下都使性功能下降(图1)。这些数据表明，使用与人类性功能障碍有关的药物在动物模型中可诱发性功能障碍，从而为使用该动物模型的有效性提供了证据支持。为研究引起性功能障碍的药物的作用时程，对如上所述处理和测试的大鼠进行短期给药向大鼠给予载体6天，在第七个试验日，动物接受单个剂量的氟西汀在载体中的溶液(i.p.)。在中长期(7天)研究中，连续7天每曰向动物施用氟西汀并在第7天对动物进行评估。对于长期的14天研究，连续14天每日向动物施用氟西汀并在第14天对动物进行测试。每个氟西汀剂量为10mg/kg在载体中的溶液，在每个试验日如上所述向动物腹膜内施用。每个研究阶段的试验期在施用化合物后立即开始算起，在施用药物后观察30分钟动物行为。发现中长期和长期施用氟西汀与性功能障碍增加有关(图2)，这进一步证明了使用该动物模型进行性功能障碍试验的合理性。为测试5-HT,a拮抗刑改善性功能障碍的效果，利用短期或中长期(7天)给药方案，向有过性经历的大鼠施用SSRI，然后如上所述进行性功能测试。在已发生一定水平的药物诱导的性功能障碍一段时间后，施用单个短期剂量的化合物(实施例化合物2)改善了性功能障碍的情况。因此，短期治疗性功能障碍可使性功能水平升高(例如正常)。图3、图4、图5中给药组的数据支持这一结论，其中在7天或14天的氟西汀治疗后短期施用实施例化合物2或实施例化合物3使氟西汀诱导的性功能障碍完全、显著地逆转。这些数据表明与i秀导性功能障碍的药物一起短期施用5-HT1A拮抗剂可用于改善与性功能障碍有关的药物的这一作用。这些数据还表明单独短期施用5-HTiA拮抗剂可改善性功能(图3)。在另一试验中，测试5-HT^拮抗剂改善性功能障碍的能力，将实施例化合物3以短期给药的方式施用于有性经历的雄性大鼠。在这些实验中，在第1-13天向大鼠单独施用载体，然后在第14天施用单个短期剂量的0.1mg/kg化合物(第l组)，在第1-13天向大鼠单独施用载体，然后在第14天施用单个剂量的1.0mg/kg的化合物(第2组)，在第1-14天向大鼠单独施用载体(第3组)，在第1-14天施用氟西汀(第4组)，在第1-13天向大鼠单独施用氟西汀，然后在第14天施用单个剂量的0.1mg/kg的化合物和氟西汀(第5组)；在第l-13天向大鼠施用氟西汀，然后在第14天施用单个剂量的1.0mg/kg的化合物和氟西汀(第6组)。对于每组而言，只在第14天施用药物后立即观察30分钟的动物行为。在这些实验中，施用化合物的两种不同剂量0.1mg/kg或1.0mg/kg，两种剂量均4吏长期SSRI氟西汀(IOmg/kg/天，i.p.)治疗引起的非接触性阴茎勃起次数下降的情况发生完全逆转。这些数据进一步表明使用本发明化合物治疗性功能障碍的效果，同时也提供了有效剂量的实例和剂量范围的实例(图4、图5)。为评价5-HTM拮抗剂预防SSRI治疗副作用的能力而进行实验。如上所述，向大鼠同时施用5-HT^拮抗剂和SSRI。5-HT^拮抗剂为实施例化合物3(1mg/kg)或实施例化合物2(0.3mg/kg)。施用的SSRI为氟西汀(IOmg/kg)。5-HT^拮抗剂与SSRI共同施用7天或14天。在这些条件下，5-HT1A拮抗剂预防了由长期单独使用氟西汀进行治疗所引起的非接触性阴茎勃起次数的下降。这些数据证明，当与SSRI共同施用时，长期用5-HTM进行治疗可预防或改善与SSRI治疗有关的性功能障碍(图5、图6)。不论5-HT^拮抗剂治疗与抗抑郁治疗(例如SSRI治疗)同时启动还是5-HT^拮抗剂治疗在抗抑郁治疗之后启动，这些数据综合表明了5-HT1A拮抗剂在治疗性功能障碍例如与抗抑郁治疗有关的性功能障碍方面的效果。给动物口月艮(p.o.)或腹膜内(i.p.)注射5-HT1A拮抗剂或氟西汀(i.p.)以测试14天长期治疗在动物^t型中的效果。测试两种治疗在有过性经历的雄性大鼠中对阴茎勃起次数的影响。确定与接受载体的动物相比所述化合物影响非接触性阴茎勃起次数的能力，比较两种治疗方案的结果。与SSRI治疗的动物相比，预计可用于治疗SSRI相关性性功能障碍的化合物对于性功能的影响将很小或没有影响。以上实施例举例说明了可用于测试本文所述化合物改善与药物治疗有关的性功能障碍的能力的方法。也可以使用本领域已知的其它用于测试与抗抑郁治疗、抗精神病治疗或抗惊厥治疗有关的性功能障碍的模型。其它实施方案本发明可以以其它具体形式实施而不偏离本发明的精神和基本属性，因此，本发明的范围应该参考所附的权利要求书而不是上述说明书。权利要求1.一种在有需要的患者中治疗与药物治疗有关的性功能障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的5-HT1A拮抗剂化合物。2.权利要求l所述的方法，其中所述药物治疗是抗抑郁药物治疗、抗精神病药物治疗或抗惊厥药物治疗。3.权利要求l所述的方法，其中所述化合物是式(I)化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中a是具有2-4个碳原子的亚烷基链，其任选被一个或多个低级烷基基团取代，z是氧或石克，r是h或低级烷基，r1是单环或二环芳基或杂芳基基团，112是单环或二环杂芳基基团，且W是氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-ni^rs的基团[其中r"是氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基，且RS是氢、低级烷基、-co(低级)烷基、芳基、-co芳基、芳基(低级)烷基、环烷基或环烷基(低级)烷基，或r"和r5与其共同连接的氮原子一起形成饱和杂环，所述杂环可进一步含有其它杂原子l，或者式oW的基团[其中W是低级烷基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基l。4.权利要求3所述的方法，其中所述化合物是式(ni)化合物或其可药用盐。5.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是(R)-4-氰基-N-(2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4二-恶英-5-基)-哌，秦-l-基丙基)-N-吡咬-2-基-苯甲酰胺或其可药用酸加成盐(实施例化合物1)、N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-l-哌嗪基乙基-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺(实施例化合物2)或其可药用酸加成盐或(R)-N-(2-甲基-(4-吲咪基-l-哌溱基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺(实施例化合物3)或其可药用酸加成盐。6.权利要求l所述的方法，其中所述药物是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。7.权利要求6所述的方法，所述SSRI是氟西汀、西酞普兰、草酸依地普仑、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。8.权利要求l所述的方法，其中所述药物是三环类抗抑郁药。9.权利要求8所述的方法，其中所述三环类抗抑郁药是去甲丙米嗪、阿米替林、阿莫西平、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普罗替林、曲米帕明。10.权利要求l所述的方法，其中所述药物是氨基酮类化合物。11.权利要求10所述的方法，其中所述的氨基酮类化合物是丁氨苯丙酮。12.权利要求1所述的方法，其中所述药物是单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。13.权利要求12所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂是苯乙肼。14.权利要求1所述的方法，其中所述药物是血清素和去曱肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。15.权利要求14所述的方法，其中所述SNRI是文拉法辛、奈法唑酮、米那普仑或度洛西汀。16.权利要求1所述的方法，其中所述的药物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)。17.权利要求16所述的方法，其中所述药物是瑞波西汀。18.权利要求l所述的方法，其中所述药物是部分5-HT^激动剂。19.权利要求18所述的方法，其中所述药物是丁螺环酮。20.权利要求l所述的方法，其中所述药物是5-HT2A受体拮抗剂。21.权利要求20所述的方法，其中所述药物是奈法唑酮。22.权利要求l所述的方法，其中所述药物是典型抗精神病药物。23.权利要求l所迷的方法，其中所述药物是非典型抗精神病药物。24.权利要求1所述的方法，其中所述药物是脂肪族吩瘗溱、哌，秦吩瘗噪、苯丁酮、取代的苯甲酰胺和硫代黄嘌呤。这种药物的其它实例包括氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齐特、阿立哌唑和齐拉西酮。25.权利要求1所述的方法，其中所述药物是苯巴比妥、苯妥英、朴米酮和卡马西平。26.权利要求2所述的方法，其中所述患者正在接受抗抑郁药物、抗精神病药物或抗惊厥药物或其组合中至少两种药物的治疗。27.权利要求l所述的方法，其中所述方法包括口服递送所述化合物。28.权利要求1所述的方法，其中所述方法包括递送持续释放化合物的形式。29.权利要求1所述的方法，其中所述的性功能障碍包括阴茎勃起功能障碍。30.在有需要的患者中改善性功能的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的5-HT^拮抗剂化合物。31.权利要求30所述的方法，其中所述化合物是式(I)化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>A是具有2-4个碳原子的亚烷基链，其任选被一个或多个低级烷基基团取代，Z是氧或硫，R是H或低级烷基，R1是单环或二环芳基或杂芳基基团，W是单环或二环杂芳基基团，且W是氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-NR^s的基团[其中R"是氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基，且R5是氢、低级烷基、-CO(低级)烷基、芳基、-CO芳基、芳基(低级)烷基、环烷基或环烷基(低级)烷基，或R4和R5与其共同连接的氮原子一起形成饱和杂环，所述杂环可进一步含有其它杂原子I，或者式oW的基团[其中W是低级烷基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基；或式(III)化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(III)其中W是氰基、硝基、三氟曱基或卤素;或式(IV)化合物或其可药用酸加成盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IV)其中Ra和Rb都是氢或甲基，且Rc是氢、卣素或Cw烷基。32.权利要求30所述的方法，其中所述化合物是实施例化合物1、实施例化合物2或实施例化合物3。33.—种用于治疗与药物治疗有关的性功能障碍的药物组合物，所述组合物包含式(I)、式(III)或式(IV)的化合物。34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述药物是抗抑郁药物、抗精神病药物或抗惊厥药物。35.权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物可在与药物治疗有关的性功能障碍动物模型中有效改善性功能障碍。36.权利要求35所述的药物组合物，其中所述性功能障碍动物模型是抗抑郁药物诱导的性功能障碍才莫型。37.药物包装，其中包含5-HT^拮抗剂和说明书，其中说明书的内容包括治疗性功能障碍的^L明。38.权利要求37所述的药物包装，其中所述的说明书内容包括治疗与药物治疗有关的性功能障碍的说明。39.—种在有需要的患者中治疗记忆缺陷或认知障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W是M、硝基、三氟曱基或卤素。40.—种在有需要的患者中治疗酒精、尼古丁或药物停药症状的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ri是氰基、硝基、三氟曱基或卤素。41.一种在有需要的患者中治疗帕金森病或运动病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ri是氰基、硝基、三氟曱基或卤素。42.—种在有需要的患者中治疗偏头痛的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐　<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(III)其中Ｒ１是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。43.—种在有需要的患者中治疗饮食病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(III)其中R１是氰基、硝基、三氟曱基或卤素。44.一种在有需要的患者中治疗性功能障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(III)其中Ｒ１是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。45.—种在有需要的患者中治疗尿失禁的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(III)其中W是氰基、硝基、三氟曱基或卤素。46.—种在有需要的患者中治疗中风的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(III)其中W是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。47.—种在有需要的患者中治疗内分泌病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(III)其中Ri是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。48.—种在有需要的患者中治疗睡眠障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐(III)其中W是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。49.一种在有需要的患者中治疗注意力缺陷障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐(III)其中W是氰基、硝基、三氟甲基或卤素。50.—种在有需要的患者中治疗儿童秽语综合征、自闭症、社交恐惧症、多动症或温度调节病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(III)化合物或其可药用酸加成盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(III)其中W是氰基、硝基、三氟曱基或卤素。全文摘要本发明提供了使用5-HT_1A受体拮抗剂治疗性功能障碍例如与药物治疗有关的性功能障碍的方法和组合物。文档编号A61K31/496GK101400350SQ200680053794公开日2009年4月1日申请日期2006年3月30日优先权日2006年1月11日发明者L·E·施驰特尔,M·凯利,S·J·S·里佐,S·J·罗森茨维格-利普森,W·E·齐尔德斯申请人:惠氏公司