专利名称：一种治疗血管性痴呆症的配方及其制作方法
技术领域：
本发明涉及中药配方及制作技术领域，特指一种用于肾虚瘀阻、血络不通、 脑髓失养的血管性痴呆的配方及其制作方法。
背景技术：
出血或缺血性卒中均可导致血管性痴呆(VD)，缺血性卒中引起痴呆主要为 大梗塞痴呆、多梗塞痴呆(MID)、皮质下动脉硬化性脑病(Binswang D)。临床 中也常见混合性痴呆，即既有VD又有AD (Alzheimer D)的临床表现。脑卒中 是常见病、多发病。VD与卒中密切相关。随着人口老龄化，VD的发病率相应增 多，这给病人、家庭、社会带来沉重负担。现代医学尚无疗效肯定的疗法。中药 防治VD渊源流长且具有一定优势性。VD属于中医老年呆病范畴。中医学对痴呆病的认识较早，虽然未有专门论 述，对本病描述散见于"呆病""健忘""郁症""文痴"等疾病。明《景岳全书》 即有"痴呆证"的记载。近十年来中医药学者在发掘继承前人经验的基础上，对 VD进行了探索性研究。认为病位在脑，本虚标实。虚主要指脏腑亏虚，涉及肝、 肾、心、脾，即肾精亏虚和心气亏虚为主，其病理产物乃气滞、血瘀、痰阻、热 毒。内邪上犯致脑络瘀塞，髓海失养，灵机失用，终至痴呆。脏腑亏虚与人到老 年及七情失调有关。2000年中国中医药学会内科分会延缓衰老委员会制定了 VD 的诊断、辨证及疗效判定标准，将血管性痴呆分为肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀 血阻络证、肝阳上亢证、火热内盛证、腑滞浊留证、气血亏虚证等七型。提出益 气活血法、益气活血化痰法、活血化痰法、补肾活血法、补肾益气活血法、补肾 活血化痰法、补肾益气活血涤痰法、补肾益气化痰法以及中西药联用法。西药以 扩血管药、亲智能药为主。辨证分型，分清VD的早中晚三个阶段，分清每个阶 段的平台期、波动期、下滑期，借助实验室检查资料，选择相应的中药着眼于整 体上调整治疗。我们收集了近30家中医药治疗VD的临床试验，有效率多在80% 以上，但多不符合多中心大样本、前瞻性的随机双盲对照研究，有效率不为大家 公认。近年来国内已将循证医学(EBM)的方法开始用于中医药临床研究，如天 津中医学院、中国中医研究院张伯礼、王永炎的健脑益智颗粒治疗VD的随机双 盲临床研究，规范了中药治疗VD的临床研究。选取符合VD纳入标准有轻中度患 者242例。中药治疗组89例，西药对照组(口服喜得镇)106例，安慰剂组47 例，治疗60天后采用简易智能状态检査(MMSE)、 Blessea行为量表(BBS)和 中医症状分级评分的方法进行疗效评估。结果中药治疗组总有效率为58. 4%， 较西药组及安慰组疗效好。健脑益智颗粒由制首乌、黄芪、川芎、女贞子、锁阳、 菟丝子、石菖蒲、胆南星等组成。每天2次，每次2袋，相当于每日生药86g。 健脑益智方具补肾益气、祛痰活血、降浊醒神之效。杜贵友等，天智颗粒[TZK] 治疗老年血管性痴呆临床观察，TZK具有平肝潜阳，补益肝肾、益智安神等功能。 TZK由天麻、钩藤、石决明、杜仲、益母草、首乌藤、槐花、柅子等组成，每次 l包(5g/包)，每日3次。对照组都可喜。连服2月。TZK与都可喜相比，在认 知、记忆计算及定向力方面疗效一致。在中医证候方面明显优于都可喜，且明显 改善血液流变学及血脂。现代医学认为VD可单独存在或与AD并存。VD的病因 为脑血管病变导致脑组织坏死，脑功能障碍有症征。当认知功能障碍妨碍了病人 的生活、工作，即为痴呆。如能控制血压、血糖、血粘，杜绝不良生活方式，则 可控制VD的进展。对VD的治疗不外有1、脑血循环促进剂、脑代谢激活剂， 如银杏叶提出物，都可喜、都得镇、素高捷疗、脑复康。2、钙离子拮抗剂如尼 莫地平、氟桂嗪。3、神经营养因子(NTF)、神经生长因子(NGF)。 4、胆碱脂酶 抑制剂Don印ezil、哈伯因等改善记忆。这些药或疗效不高或有副作用及价格贵。
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种用于肾虚瘀阻、血络
不通、脑髓失养的血管性痴呆的配方及其制作方法。 为实现上述目的本发明提供的技术方案为
一种治疗血管性痴呆症的胶囊，制取1000粒胶囊各组份的重量份为淫羊 藿120g 、地黄120g 、山茱萸120g 、龟甲180g、当归144g 、红花84g、
、首乌藤180g 、枸杞子120g 、枳实96g 、知母120g。 上述方中以淫羊藿、生地黄为君药。淫羊藿辛温、入肝、肾经，功能补肾助 阳，益精补髓，强壮筋骨，《日华子本草》曰"治一切冷风劳气，补腰膝，强心 力，……筋骨挛急，四肢不任，老人昏耄，中年健忘"。生地黄甘凉，功能滋阴 补肾，养精增液，兼能降火清热，善治肾精亏虚，阴液不足之证。《本经》谓其"主折跌绝筋，伤中。逐血痹，填骨髓，长肌肉……"。二药合用， 一以温肾阳， 一以填阴精，刚柔结合，阴阳并补，精血两调，共治肾虚。以龟板、山茱萸、当 归、枸杞子为臣药。其中龟板入肾，为阴中之阴物，最善滋阴补肾，养血益精， 又可平肝潜阳，为治肾亏腰酸、健忘眩晕、筋骨酸软之要药。《本草纲目》谓其"治腰脚酸痛，补心肾，……"。山茱萸为平补阴阳之药，功能补益肝肾，又可 涩精固肾，适用于肾亏之腰痠脚软，头昏耳鸣等。《药性论》曰"治脑骨痛，…… 补肾气，兴阳道，添精髓，疗耳鸣，……止老人尿不节"。枸杞子性平味甘，能 补肾益髓，养肝明目，润燥乌发，为抗衰老之常用佳品，适用于精血不足、肝肾 两虚之眩晕、耳鸣、腰膝痠软等。《本经》谓"久服坚筋骨，轻身不老"。当归辛 散温通，功能补血养肝，润肠通便，又可活血化瘀，调肝和血，具有温润不燥， 补而不滞的特性，善治血虚瘀阻，血脉不通诸证。四药合用， 一则补益精血，一 则活血化瘀，共奏臣药之效。辅以夜交藤、石菖蒲、红花、地龙、知母、'枳实六 药为佐药。其中夜交藤又称首乌藤，功能养心安神，通络清热；石菖蒲通窍安神， 宁心益智；二药合用，以治心神呆滞，失眠多梦。红花入血分，活血化瘀、通络 化滞，使瘀血消散，血脉畅通，精血上承以濡养脑髓。地龙入络，性善走窜，长 于通经活络，又能平肝熄风，与当归、红花相配，补血行血，通经活络，以增药 效，改善脑髓之濡养。枳实苦泄通行，功能行气化滞，宽中散结，除胀消痞，加 入诸滋补药中，使该方补中有通，补而不滞。而且通过行气，亦可促进血瘀消散， 达到气行血亦畅通之目的。知母油润入肾，苦寒清热，其用一则滋润肾而补肾坚 阴，二则清热生津，可制约方中温燥之品。总之，佐药各尽其能，各施其功，合 用既可养心安神以益智，又可活血化滞以通络，起到辅佐之效。地龙入络，作为 引经达髓之用，用为药引，故兼以为使药。综观全方，诸药合用，具有补肾益智、 养血补髓、祛痰化瘀、醒脑开穷等功能，适用于肾虚瘀阻、血络不通、脑髓失养
一种制作上述胶囊的方法，具体步骤为当归、石菖蒲、枳实粉碎成粗粉，进行超临界C02萃取，萃取条件为萃取压力30MPa、萃取温度50'C、解析压 力5 MPa、解析温度3(TC、萃取时间3小时，药渣备用；淫羊藿、山茱萸、首 乌藤粉碎成最粗粉，与上述药渣混合，加入10倍量70%乙醇，回流提取2次， 每次1.5h，滤过，滤液合并，6(TC减压回收乙醇至相对密度为1.12 1.15 (50°C) 的清膏；龟甲粉碎成粗粉，加10倍量水，提取2次，每次2h，滤过，滤液合并， 备用；地黄、红花、地龙、枸杞子、知母饮片加12倍量水，提取3次，每次1.5h， 滤过，滤液与龟甲水提液合并，16000rpm离心，上清液60。C减压浓缩至相对密 度为1.12 1.15 (50°C)的清膏；以上醇提清膏与水提清膏合并，浓縮液加入微 粉硅胶20g，喷雾干燥，超临界萃取物用微粉硅胶20g吸附，混匀，干法制粒， 装入胶囊，即得。上述方法中当归、石菖蒲、枳实均经超临界二氧化碳萃取挥发油，药渣与首 乌藤、山茱萸、淫羊藿再醇提，其它药物水煎。最后减压浓缩，喷雾干燥，有效 成分保留，减少了服药量，提高了疗效。
图1为本发明的制作方法的流程图。
具体实施例方式本实施例以制取1000粒胶囊为例，其中各组份的重量份为淫羊藿120g 、 地黄120g 、山茱萸120g 、龟甲180g、当归144g 、红花84g、石菖蒲120g 、 地龙132g、首乌藤180g 、枸杞子120g 、枳实96g 、知母120g。服用方法口服， 一次4粒， 一日3次。参见附图l所示，上述胶囊的具体制作方法为当归、石菖蒲、-枳实粉碎成 粗粉，进行超临界C02萃取，萃取条件为萃取压力30MPa、萃取温度50'C、 解析压力5 MPa、解析温度3(TC、萃取时间3小时，药渣备用；淫羊藿、山茱 萸、首乌藤粉碎成最粗粉，与上述药渣混合，加入10倍量70%乙醇，回流提取 2次，每次1.5h，滤过，滤液合并，60。C减压回收乙醇至相对密度为1.12 U5的 清膏；龟甲粉碎成粗粉，加10倍量水，提取2次，每次2h,滤过，滤液合并，
备用；地黄、红花、地龙、枸杞子、知母饮片加12倍量水，提取3次，每次1.5h， 滤过，滤液与龟甲水提液合并，16000卬m离心，上清液60。C减压浓縮至相对密 度为1.12 1.15 (5(TC)的清膏。以上醇提清膏与水提清膏合并，浓縮液加入微 粉硅胶20g，喷雾干燥，超临界萃取物用微粉硅胶20g吸附，混匀，干法制粒， 装O号胶囊，即得。
本发明人治疗老年痴呆已十多年，认为在VD的病理演变中，肾中精气是其 中的根本。肾中精气不足可导致脏腑功能减退，出现阴阳失调，瘀血痰浊内生等 病理变化。肾虚为本，瘀血痰浊为标。脑生胶囊补肾活血化痰但以补肾为重为主。 君药生地黄滋阴补肾，淫羊藿补肾壮阳。龟板、山茱萸、枸杞子宜助君药补肾益 精。佐以活血、祛痰、通络中药，更适于血管性痴呆的治疗。本发明的配方应用 现代科学方法研制而成。方中当归、石菖蒲、枳实均经超临界二氧化碳萃取挥发 油，药渣与首乌藤、山茱萸、淫羊藿再醇提，其它药物水煎。最后减压浓縮，喷 雾干燥，有效成分保留，减少了服药量，提高了疗效。新制剂毒理与药理学试验 后，预临床30例，正在进行中。 药理毒理研究资料综述
一、动物急性毒性试验结果表明18—22g体重的昆明种小鼠，以胶囊原料 药为生药提取物，lg胶囊内容物相当于3.84g生药。本试验剂量均以生药剂量为 标准。)分为5个剂量组，剂量组(1 )剂量为138.2g生药/kg (2.76g生药/0.8ml/20g, 此为最大药物浓度、最大灌胃体积)；剂量组(2)剂量为110.6g生药/kg. (2.21g 生药/0.8ml/20g);剂量组(3)剂量为88.4g生药/kg (1.77g生药/0.8ml/20g);剂 量组(4)剂量为70.8g生药/kg(1.42g生药/0.8ml/20g);剂量组(5)剂量为56.5g 生药/kg (U3g生药/0.8ml/20g); 二次灌胃给药(上、下午各一次)后连续观察 14天，结果各组小鼠无一死亡，各剂量组小鼠给药后活动正常，未发现进食、 呼吸、心率、毛发色泽等方面的异常。给药后小鼠无一只死亡，剂量组(1)给 药的浓度为最大浓度，给药体积为最大体积，无法再增加浓度和体积，故无法求 得小鼠LDso值，只得进行最大给药量试验。取上述合格小鼠20只，禁食12小 时后，灌胃给药(与临床用药途径一致)，给药体积为0.4ml/10g(最大给药体积)， 每次给药剂量138.2g生药/kg，给药浓度为3.46g生药/ml(最大药物浓度);灌胃给
药二次(上、下午各一次)，给药后连续观察14天。人体重以60kg计，人用量0.33g/kg/日生药,小鼠每日最大给药量为276.4 g 生药/kg，按下式计算。276.4 g/kg+0.33g/kg=838倍。结论小鼠灌胃给脑生胶 囊的最大给药量为276.4 g生药/kg，为每日临床人拟用量的838倍。二、 脑生胶囊大鼠长期毒性试验结果表明该药剂量20g/kg，10g/kg,5g/kg 生药(相当于人用剂量的60.6倍、30.3倍、15.2倍)，灌胃给药(ig)每天一 次，每周给药6天，于给药后3个月、6个月、停药后2个月每组分别解剖1/4、 1/2、 1/4动物。观察大鼠一般表现、食耗量、体重变化；测定血液指标、血液 生化学指标。结果显示，该药对大鼠各项血液学及血液生化学指标均无明显影响。 系统尸解，检测13种脏器指数并对24种脏器进行病理组织检查。结果未发现与 服用该药有关的毒副作用。本胶囊于给药三个月、六个月及恢复期对动物的一般表现、进食量、体重、 脏器指数、脏器组织学及血液指标均无明显影响。本胶囊3个月期高剂量组的总 胆固醇(CHOL)值与对照组相比有显著性差异(p<0.05)，但在正常范围之内 (1.35-2.12)。 6个月高剂量组的碱性磷酸酶(AKP)值与对照组相比显著降低， 有显著性差异，(p<0.05)，但3个月期和恢复期的碱性磷酸酶值与对照组相比 无显著差异，各给药组其他指标和对照组相比均无明显差异(p>0.05)。三、 药效学实验结果本胶囊8g/kg组及都可喜组均可显著减少东莨菪碱所 致记忆获得障碍小鼠的训练期间5分钟内错误次数(P<0.05)，该药4g/kg、 8g/kg 组及都可喜组显著减少东莨菪碱所致记忆获得障碍小鼠的测试期间5分钟内错 误次数(PO.05),延长潜伏期(P<0.01,P<0.05)。本胶囊4g/kg、 8g/kg组及都可喜组显著延长乙醇所致记忆再现障碍小鼠测试 期间潜伏期(P<0.05， PO.Ol)，该药2g/kg、 4g/kg、 8g/kg组及都可喜组可减少 测试期间5分钟内错误次数(PO.05, PO.Ol)。本胶囊8g/kg组及都可喜组均可显著减少亚硝酸钠所致记忆巩固障碍小鼠的 训练期间5分钟内错误次数(P<0.05)，该药4g/kg、 8g/kg组及都可喜组显著减 少亚硝酸钠所致记忆巩固障碍小鼠的测试期间5分钟内错误次数(P<0.05， PO.Ol)。
本胶囊8g/kg组及都可喜组显著减少东莨菪碱所致空间辨别障碍小鼠的达标 电击次数(P<0.05， P<0.01)。
本胶囊8g/kg组及都可喜组均可显著减少戊巴比妥钠所致方向辨别性学习 记忆障碍小鼠的游完全程所用时间(PO.05),该药4g/kg、 8g/kg组及都可喜组 显著减少戊巴比妥钠所致方向辨别性学习记忆障碍小鼠游入盲端的错误次数 (P<0.01， P<0.05)。
本胶囊4g/kg、2g/kg组及都可喜组均可显著减少完全脑缺血大鼠的翻正反射 恢复时间(P<0.05)，该药2g/kg、 4g/kg组及都可喜组显著提高完全脑缺血大鼠 脑内Ach含量(P<0.05， PO.Ol)。
本胶囊2g/kg、4g/kg组及都可喜组与模型组相比均可显著提高多发性脑梗塞 所致学习记忆障碍大鼠学习成绩(PO.05, PO.01);该药lg/kg、 2g/kg、 4g/kg 组及都可喜组均能显著提高大鼠记忆成绩(PO.05，PO.01);本胶囊lg^g、2g/kg、 4g/kg组及都可喜组大鼠脑匀浆吸光度(OD)/脑重比值明显低于模型对照组 (P<0.05， P<0.01)，说明其可显著改善大鼠脑血栓的发生；该药lg/kg、 2g/kg、 4g/kg组及都可喜组对大鼠脑重指数无影响。
本胶囊2g/kg、4g/kg组及都可喜组可使脑缺血再灌所致记忆障碍大鼠学习成 绩和记忆成绩提高(PO.01);并可显著升高脑匀浆SOD含量(PO.01);该药 lg/kg、 2g/kg、 4g/kg组及都可喜组能显著降低脑匀浆中MDA含量(PO.01); 该药lg/kg、 2g/kg、 4g/kg组及都可喜组对大鼠脑重指数均无影响。病理组织学 检测表明，本胶囊高剂量组及阳性药都可喜组动物脑组织神经元变性及坏死程度
明显轻于模型对照组，神经元数目减少不明显。该药中、低剂量较高剂量效果要
弱一些。
药效实验小结本胶囊中剂量、高剂量组及都可喜组与模型组相比能显著
改善东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍(P<0.05， P<0.01)，以及显著改善亚硝酸 钠所致小鼠记忆巩固障碍(P<0.05， PO.Ol)，可显著减少戊巴比妥钠所致方向 辨别性学习记忆障碍小鼠的游完全程所用时间(P<0.05)，及游入盲端的错误次 数(PO.Ol， P<0.05)。该药低剂量、中剂量、高剂量组及都可喜组与模型组相 比能显著改善乙醇所致小鼠记忆再现障碍(P<0.05，P<0.01)。该药高剂量组及都
可喜组与模型组相比显著减少东茛菪碱所致空间辨别障碍小鼠的达标电击次数 (P<0.05， P<0.01)。该药中剂量、高剂量组及都可喜组与模型组相比均可显著 减少完全脑缺血大鼠的翻正反射恢复时间(P<0.05)，显著提高完全脑缺血大鼠 脑内Ach含量(P<0.05， P<0.01)。以上结果说明脑生胶囊能够增强学习记忆能力。本胶囊中剂量、高剂量组及都可喜组与模型组相比均可显著提高多发性脑梗 塞所致大鼠学习记忆障碍学习成绩(P<0.05， PO.01);该药低剂量、中剂量、 高剂量组及都可喜组均能显著提高大鼠记忆成绩(P<0.05， PO.01);显著降低 大鼠脑匀浆吸光度(OD)/脑重比值(P<0.05， PO.Ol)，说明其可显著改善大鼠脑血栓的发生。本胶囊中剂量、高剂量组及都可喜组与模型组相比可使脑缺血再灌所致记忆 障碍大鼠学习成绩和记忆成绩提高(P<0.01);并可显著升高脑匀浆SOD含量 (P<0.01);该药低剂量、中剂量、高剂量组及都可喜组能显著降低脑匀浆中MDA 含量(PO.Ol)。说明其对脑缺血有一定的保护作用。病理组织学检测表明，本胶囊高剂量组及阳性药都可喜组动物脑组织神经 元变性及坏死程度明显轻于模型对照组，神经元数目减少不明显。该药中、低剂 量较高剂量效果要弱一些。以上结果说明本胶囊对缺血后的脑功能有一定的改善 作用。
权利要求
1、一种治疗血管性痴呆症的胶囊，其特征在于制取1000粒胶囊各组份的重量份为淫羊藿120g、地黄120g、山茱萸120g、龟甲180g、当归144g、红花84g、石菖蒲120g、地龙132g、首乌藤180g、枸杞子120g、枳实96g、知母120g。
2、 一种制作权利要求所述的胶囊的方法，其特征在于具体步骤为当归、 石菖蒲、枳实粉碎成粗粉，进行超临界C02萃取，萃取条件为萃取压力30MPa、 萃取温度50。C、解析压力5MPa、解析温度3(TC、萃取时间3小时，药渣备用； 淫羊藿、山茱萸、首乌藤粉碎成最粗粉，与上述药渣混合，加入10倍量70%乙 醇，回流提取2次，每次1.5h，滤过，滤液合并，60。C减压回收乙醇至相对密度 为1.12 1.15的清膏；龟甲粉碎成粗粉，加10倍量水，提取2次，每次2h，滤 过，滤液合并，备用；地黄、红花、地龙、枸杞子、知母饮片加12倍量水，提 取3次，每次1.5h,滤过，滤液与龟甲水提液合并，16000rpm离心，上清液60 。C减压浓縮至相对密度为1.12 1.15的清膏；以上醇提清膏与水提清膏合并，浓 縮液加入微粉硅胶20g，喷雾干燥，超临界萃取物用微粉硅胶20g吸附，混匀， 干法制粒，装入胶囊，即得。
全文摘要
本发明特指一种用于肾虚瘀阻、血络不通、脑髓失养的血管性痴呆的配方及其制作方法。制取1000粒胶囊各组份的重量份为淫羊藿120g、地黄120g、山茱萸120g、龟甲180g、当归144g、红花84g、石菖蒲120g、地龙132g、首乌藤180g、枸杞子120g、枳实96g、知母120g。综观全方，诸药合用，具有补肾益智、养血补髓、祛痰化瘀、醒脑开窍等功能，适用于肾虚瘀阻、血络不通、脑髓失养的血管性痴呆。
文档编号A61K35/56GK101129733SQ200710030070
公开日2008年2月27日 申请日期2007年9月4日 优先权日2007年9月4日
发明者李生海 申请人:李生海