专利名称：复方果糖电解质注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物的技术领域，特别是涉及一种以氯化钠、氯化钾、 果糖乳酸钠溶液、冰醋酸为原料制成的复方果糖电解质注射液及其制备方 法。
背景技术：
电解质输液临床上主要用于纠正病人体内水与电解质代谢紊乱，维持 体液渗透压和恢复人体的正常生理功能。近年来电解质输液已从单一电解 质逐步过渡到复方电解质，进一步发展为乳酸林格注射液或各种浓度的含 糖复方电解质输液，为临床应用提供方便。在日本按病情不同阶段和对象
电解质输液制成4种复方电解质输液(起始液、脱水补充液、维持液、恢 复液)，使用药更为合理和方便。另外还有几种特殊用的电解质输液、胃 液丢失时的胃液补充液、肠液丢失时的十二指肠补充液、尿道切除术后的 促进利尿和补充电解质及能量的输液以及配合全胃肠外营养疗法(TPN)的
TPN基础液等。营养类输液在我国临床应用上非常广泛，其主要用途是通过 静脉向不能正常进食或超高代谢的患者提供人体必需的糖、脂肪、氨基酸、 维生素以及微量元素等营养素，在国内具有巨大的市场规模与市场容量。
糖类中应用最广的是葡萄糖，因为它在糖类中最符合人体生理上要求， 为大脑所必需，也能被人体所有器官所利用， 一直是静脉营养主要热能来 源。但葡萄糖输液在临床上有一定的局限性，如葡萄糖必须依赖胰岛素 才能代谢；在体内代谢慢，容易使得被注射患者体内血糖不稳定，加重糖 尿病病人症状；高血糖使脂肪分解受抑，导致机体出现氮化现象；品种成 分单一，不能作为手术后其他营养成分补充等。以上这些导致传统营养输 液不能适应越来越高的临床要求，其市场份额开始逐步萎縮，价格也日益 走低，所以对糖尿病和创伤应急所致胰岛素不足的病人必须补充外源性胰 岛素或用果糖、木糖醇、山梨醇所代替。目前，最有可能取代葡萄糖输液 的是果糖，这是一种不依赖胰岛素代谢的高能量营养输液。含果糖类的注 射液在国际医药市场的表现十分活跃，其高疗效、安全性被广泛认可，我 国药典已有收载，并也被美、英、德、日等国家药典收载，在一些国家已 成为仅次于葡萄糖的第二大注射液。我国医院对此类新产品也有很高的要 求，对其市场前景持乐观态度。
果糖天然存在于蜂蜜及菊芋、菊苣等菊科植物中，它是葡萄糖的同分
异构体，具左旋性，称左旋糖。口服比葡萄糖吸收慢，但吸收后或静脉给 药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖胰岛素，对 血糖影响小，适用于糖尿病患者及肝功能不全的患者补充能量。
发明内容
本发明的目的是提供一种以氯化钠、氯化钾、果糖乳酸钠溶液、冰醋 酸为原料制成的复方果糖电解质注射液及其制备方法。
为达到本发明的目的筛选合适的处方，又对处方中各组分进行了成分 分析的实验和研究的基础上提供一种复方果糖电解质注射液，其特征在于 制得注射液以下述重量配比的物质为原料制成
氯化钠166. 25g 193. 5g 氯化钾142. 5g 165g 果糖 2565g 2970g
乳酸钠溶液(72%)(相当于乳酸钠)295.45g 342. lg 冰醋酸(JIS特级醋酸)7. 5055g 8. 69g 加注射用水至IOOL。 所述的复方果糖电解质注射液，其特征在于制得注射液以下述重量配 比的物质为原料制成
氯化钠175g 氯化钾150g 果糖 2700g
乳酸钠溶液(72%)(相当于乳酸钠)311g 冰醋酸(JIS特级醋酸)7.9g 加注射用水至100L。 所述的复方果糖电解质注射液，其特征在于其制备方法是用纯化水 依常规方法进行符合中国药典标准的蒸馏水制造，出水温度在8(TC以上； 在调配罐中投入规定调配液量约90%的调配用水；依处方要求称量所需原辅 料； 一边搅拌调配用水， 一边依次投入经确认过的原料一氯化钠、氯化钾、 果糖、乳酸钠溶液、冰醋酸使其溶解；核实液量投入调配用注射用水，使 液量准确至规定的调配液量；调节调配液温度，进行液温补正，使液量准 确至相当于液温为2(TC的规定调配液量；搅拌15分钟；取一定量的调配液，
装入规定的容器中，确认含量及PH值；中控指标符合规定后，进行调配液 的热处理加入一定量的药用活性炭，使调配罐全部密封， 一边搅拌，一
边加温至80。C，保持30分钟；使液温保持在80。C 85。C;热处理结束后，
冷却并对整套管路进行氮气置换，然后进行前过滤，使调配液通过组装段
数为6至12段的40B过滤器，进行粗过滤，将活性炭滤去；约20分钟左 右，经可见异物检査合格后，再使调配液通过组装好的，经0.45 m过滤 膜过滤的293ct)精密过滤器，进行精密过滤后，约15分钟后，经可见异物
检査合格后，方可向充填工程进行送液作业；
调配液经过滤后送至充填工程，经充填机按不同规格进行定量灌装， 并进行加热熔闭封盖，全部成品均通过重量检测机送至灭菌工程；灭菌工 程按照生产工艺进行灭菌作业，灭菌结束后输送至检查工程；检查工程按 工艺要求进行外观及内容物目视检查，且所有成品均通过高压微孔检漏机 进行漏液检査，合格后送至包装工程；包装工程按相关工艺要求进行成品 的贴签、包膜及装箱作业，装箱后经重量检查后，即得成品。
本发明效果复方果糖电解质注射液的优势主要表现在以下方面不 依赖胰岛素代谢，非常适合糖尿病患者和肝病患者使用；代谢稳定，特别 适合创伤及手术病人使用；能量高，安全性好；手术患者与其他不易直接 进食的各类疾病患者，通过静脉输注补给，维持水分及电解质必需且经常 采用的方式。
具体实施方式
实施例1制备复方果糖电解质注射液100L: 制剂处方
氯化钠175g 氯化钾175g 果糖2700 g
乳酸钠溶液(72%)(相当于乳酸钠)311g 冰醋酸(JIS特级醋酸)7. 9g 加注射用水至100L 制备方法
制备方法是用纯化水依常规方法进行符合中国药典标准的蒸馏水制
造，出水温度在8(TC以上；在调配罐中投入规定调配液量约90%的调配用 水；依处方要求称量所需原辅料； 一边搅拌调配用水， 一边依次投入经确 认过的原料一氯化钠、氯化钾、果糖、乳酸钠溶液、冰醋酸使其溶解；核 实液量投入调配用注射用水，使液量准确至规定的调配液量；调节调配液 温度，进行液温补正，使液量准确至相当于液温为20'C的规定调配液量； 搅拌15分钟；取一定量的调配液，装入规定的容器中，确认含量及pH值； 中控指标符合规定后，进行调配液的热处理加入一定量的药用活性炭，
使调配罐全部密封， 一边搅拌， 一边加温至80。C，保持30分钟；使液温保
持在80。C;热处理结束后，冷却并对整套管路进行氮气置换，然后进行前
过滤，使调配液通过组装段数为6至12段的40B过滤器，进行粗过滤，将 活性炭滤去；约20分钟左右，经可见异物检查合格后，再使调配液通过组 装好的，经0.45 m过滤膜过滤的293 4)精密过滤器，进行精密过滤后，约 15分钟后，经可见异物检査合格后，方可向充填工程进行送液作业；
调配液经过滤后送至充填工程，经充填机按不同规格进行定量灌装，
并进行加热熔闭封盖，全部成品均通过重量检测机送至灭菌工程；灭菌工 程按照生产工艺进行灭菌作业，灭菌结束后输送至检查工程；检查工程按 工艺要求进行外观及内容物目视检査，且所有成品均通过高压微孔检漏机 进行漏液检査，合格后送至包装工程；包装工程按相关工艺要求进行成品 的贴签、包膜及装箱作业，装箱后经重量检查后，即得成品复方木糖醇电 解质注射液。
实施例2:复方果糖电解质注射液的临床应用综述
1. 果糖的体内过程健康人持续输入果糖可达稳态血药浓度6 8 mmol*L—\体内ATP和无机磷均下降到稳态水平，分别为给药前的(74.0 ±5.9)%和(54. 6 ±3. 3)% ，肝脏清除率为0. 53 ml g—'(肝重) min—'，细
胞内代谢符合一级动力学过程。
2. 果糖的作用机制产热作用健康人和肝硬化者口服果糖(lg，kg1 体重)3小时后其累积能量消耗值分别为(l. 76±0. 24)kj kg"和(1. 59± 0.55) kj'kg、而口服葡萄糖后则低得多，为(0.98士0. 13)kj'kg—i，与健 康人比有显著差异(尸〈0. 05)，说明当肝硬化时果糖仍具正常的产热反应， 并供给能量。
对胰岛素的作用有报道对健康人和肝硬化患者分别以200， 500 mg kg 1 h"静脉输注果糖，结果两组的果糖血药浓度相同，作者认为果糖 可刺激胰岛素分泌，果糖较多数其他化合物引起血糖升高和胰岛素响应更 低，因为果糖升高胰岛素活性作用较葡萄糖弱，手术或外伤的危重病人输 注果糖后血糖仅轻微上升。
细胞保护果糖加入UW液中可减少鼠肝温缺氧灌注时的损害，减少 天门冬氨酸转移酶的释放(66士15)U 'ml"和肝实质细胞死亡(39士7)。/。，还 可减少在4"C存放20小时因缺氧导致的细胞损害，提高其在恢复正常温度 (37°C)和再充氧期间肝细胞存活，并且使细胞的代谢能力，如蛋白合成、乳 酸的糖异生作用，恢复得更快，而ATP、葡萄糖、半乳糖、抗氧甘露醇等不 能对抗缺氧造成的细胞损害。10 20mmol，L"果糖可保护鼠肝细胞体外 对抗扑热息痛、肼、胆盐等的损害，果糖还可靠糖酵解作用，抑制铁催化形 成的活性氧物质，从而有效地保护前氧化剂导致的细胞损害 3. 果糖的临床应用 3. 1能量补充剂
手术患者与其他不易直接进食的各类疾病患者，通过静脉输注营养液 来补充能量是临床必需且经常采用的方式。葡萄糖是临床最常用的能量补
充剂，但静脉输注葡萄糖常引起人体血糖浓度的大幅度波动，尤其是对于 糖尿病患者的能量补充，采用葡萄糖可造成血糖波动过大，对控制病情不 利。而血糖含量维持在一定水平，对保证人体各组织器官特别是脑组织的 正常机能活动极为重要。果糖是一种左旋六碳糖，在体内不经过磷酸葡萄 糖变位酶，直接由己糖激酶代谢为6-磷酸果糖，加快了代谢速度，可迅速 供应能量。另外，果糖激酶的活性不依赖胰岛素调控，果糖可在无胰岛素 的情况下代谢为糖元，且果糖注射液对肝肾功能、血尿酸和血、尿常规无 明显影响。因此果糖注射液具有较大的临床应用价值。孟德胜等人的实验 结果表明，果糖注射液与葡萄糖注射液在机体供能方面效力相当，且果糖 具有血糖波动幅度小、不良反应发生率低(0%)的优点，果糖注射液用于 手术及非手术患者的能量补充安全、有效。
3. 2其他作用
果糖可用于治疗习惯性便秘，还可用作梅尼埃病、不稳定性心绞痛、 小儿病毒性心肌炎等的辅助治疗。也有报道将果糖用作肠道清洁剂，进行 全结肠镜检査，疗效满意。
药理药效
1.本品为细胞外液及细胞内液的电解质所需要的K、 Na、 Cl的低张性电
解质与果糖的制剂，用于不能经口摄取或摄取不充分时，补给，维持 水分及电解质2.本复方制剂中配伍的乳酸钠在机体内代谢，产生HC(V 阴离子，维持细胞外液中的HC(V浓度，改善酸中毒。 3.本复方制剂中配伍的果糖主要被存在于肝脏中的果糖激酶(己酮糖激 酶)代谢，不受胰岛素的影响，迅速转换成能源，在糖尿病状态时或 肝功能障碍时也得到利用。
适应症不能经口摄取或摄取不充分时，补给，维持水分及电解质。
权利要求
1、复方果糖电解质注射液，其特征在于制得注射液以下述重量配比的物质为原料制成氯化钠166.25g～193.5g 氯化钾142.5g～165g果糖2565g～2970g乳酸钠溶液(72％)(相当于乳酸钠)295.45g～342.1g冰醋酸(JIS特级醋酸)7.5055g～8.69g 加注射用水至100L。
2、 根据权利要求1所述的复方果糖电解质注射液，包括适量注射用水， 其特征在于制得注射液以下述重量配比的物质为原料制成氯化钠175g 氯化钾150g 果糖 2700g乳酸钠溶液(72%)(相当于乳酸钠)311g冰醋酸(JIS特级醋酸)7. 9g 加注射用水至IOOL。
3、 根据权利要求1或2所述的复方果糖电解质注射液，其特征在于其 制备方法是用纯化水依常规方法进行符合中国药典标准的蒸馏水制造，出水温度 在80。C以上；在调配罐中投入规定调配液量约90%的调配用水；依处方要求称量所需原辅料； 一边搅拌调配用水， 一边依次投入经确认过的原料一 氯化钠、氯化钾、果糖、乳酸钠溶液、冰醋酸使其溶解；核实液量投入调 配用注射用水，使液量准确至规定的调配液量；调节调配液温度，进行液 温补正，使液量准确至相当于液温为2(TC的规定调配液量；搅拌15分钟；取一定量的调配液，装入规定的容器中，确认含量及PH值；中控指标符合 规定后，进行调配液的热处理加入一定量的药用活性炭，使调配罐全部密封， 一边搅拌， 一边加温至8(TC，保持30分钟；使液温保持在8(TC 85°C;热处理结束后，冷却并对整套管路进行氮气置换，然后进行前过滤，使调配液通过组装段数为6至12段的40B过滤器，-进行粗过滤，将活性炭 滤去；约20分钟左右，经可见异物检査合格后，再使调配液通过组装好的， 经0.45 m过滤膜过滤的293d)精密过滤器，进行精密过滤后，约15分钟 后，经可见异物检査合格后，方可向充填工程进行送液作业；调配液经过滤后送至充填工程，经充填机按不同规格进行定量灌装， 并进行加热熔闭封盖，全部成品均通过重量检测机送至灭菌工程；灭菌工 程按照生产工艺进行灭菌作业，灭菌结束后输送至检查工程；检查工程按 工艺要求进行外观及内容物目视检查，且所有成品均通过高压微孔检漏机 进行漏液检査，合格后送至包装工程；包装工程按相关工艺要求进行成品 的贴签、包膜及装箱作业，装箱后经重量检査后，即得。
全文摘要
本发明涉及化学药物的技术领域，特别是涉及一种以氯化钠、氯化钾、果糖、乳酸钠溶液、冰醋酸为原料制成的复方果糖电解质注射液及其制备方法，本发明的复方果糖电解质注射液的优势主要表现是不依赖胰岛素代谢，非常适合糖尿病患者和肝病患者使用；代谢稳定，特别适合创伤及手术病人使用；能量高，安全性好；手术患者与其他不易直接进食的各类疾病患者，通过静脉输注补给，维持水分及电解质必需且经常采用的方式。
文档编号A61K33/14GK101167739SQ200710059910
公开日2008年4月30日 申请日期2007年10月16日 优先权日2007年10月16日
发明者付秀琳, 焱 夏, 孙向军, 军 朱, 杨天仲 申请人:中国大冢制药有限公司