专利名称：以拉坦前列素为有效成分的稳定的滴眼液的制作方法
技术领域：
本发明提供一种能够保存于室温下的拉坦前列素滴眼液。
背景技术：
拉坦前列素(latanoprost)为以化学名(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚酸异丙酯表示的前列腺素类青光眼治疗药。拉坦前列素为选择性的FP受体激动剂，通过促进房水流出而降低眼压(日本专利第2721414号公报)。拉坦前列素的给药途径为滴眼给药，市场有售含0.005％拉坦前列素的滴眼液(商品名Xalatan滴眼液)(以下称为“市售滴眼液”)。如其附带的说明书所述，该市售滴眼液的pH设定为6.7，含有的添加剂为苯扎氯铵、氯化钠、磷酸二氢钠·一水合物、以及无水磷酸氢二钠。
但是，上述市售滴眼液的稳定性差，因此保存条件为避光环境中阴冷处(2～8℃)保存。
已有报道上述市售滴眼液对温度及光稳定性的论文(Journal ofGlaucoma，10(5)，401-405，2001)。但是还没有关于含拉坦前列素的滴眼液的稳定化方法的报道。
发明内容
如上所述，由于上述市售滴眼液不便保存，因而希望开发出能够在室温下保存、稳定性优良的拉坦前列素滴眼液。
本发明人等首先着眼于上述市售滴眼液的pH被设定为6.7的事实，深入研究了pH对拉坦前列素稳定性的影响。结果发现，拉坦前列素在pH偏碱性或者过于偏酸性时稳定性均变差，而将pH调整至特定的范围5.0～6.25时较为稳定，能够得到可在室温下保存的拉坦前列素滴眼液。
另外还着眼于添加剂，深入地研究了各种添加剂对拉坦前列素稳定性的影响，结果发现添加ε-氨基己酸时拉坦前列素较为稳定，能够得到可在室温下保存的拉坦前列素滴眼液。
即，通过本发明，可提供一种稳定的滴眼液，是以拉坦前列素为有效成分的滴眼液，其特征为通过利用选自下述1)和2)中的至少一种方法，可在室温下保存拉坦前列素。
1)将pH调整至5.0～6.25的方法2)添加ε-氨基己酸的方法本发明的滴眼液中有效成分拉坦前列素的浓度优选为0.001～0.01％(W/V)，特别优选为0.005％(W/V)。
本发明的滴眼液的特征之一为将pH调整至5.0～6.25使拉坦前列素稳定化。该pH范围为滴眼液允许的pH范围。在实施例项的试验例中进行了详细说明，可知拉坦前列素的稳定性受pH改变的影响较大。
为了将pH调整至5.0～6.25，可以使用pH调整剂。作为pH调整剂，例如可以举出盐酸、枸橼酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
另外，除了调整pH，也可以通过添加ε-氨基己酸使拉坦前列素稳定化。ε-氨基己酸的浓度根据拉坦前列素的浓度决定，通常为0.1～2％(W/V)，特别优选为0.2～1％(W/V)。还发现采用该添加ε-氨基己酸的方法时，即使在更接近中性、即pH7.0附近也能够保持稳定性。
可以使用各种添加剂使滴眼液稳定化，从后述稳定化试验项中可以明确，众多添加剂中特别是ε-氨基己酸显示出了优良的拉坦前列素稳定化效果。
显然，也可以将pH调整至5.0～6.25并配合ε-氨基己酸作为添加剂，这样可期待二者的协同效果。
配制本发明的滴眼液时，除了上述pH调整剂及ε-氨基己酸之外，可以根据需要加入缓冲剂、等渗剂、助溶剂、防腐剂、增粘剂等添加剂。
作为缓冲剂例如可以举出磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氨基丁三醇等。
作为等渗剂例如可以举出甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等。
作为助溶剂例如可以举出聚山梨酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙烯二醇4000等。
作为防腐剂例如可以举出苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇等。
增粘剂例如可以举出羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。
通过将有效成分为拉坦前列素的滴眼液的pH设定在5.0～6.25的范围内可使拉坦前列素稳定化。由此可提供能够在室温下保存、稳定性优良的拉坦前列素滴眼液。
另外，通过在拉坦前列素水溶液中添加ε-氨基己酸也可使拉坦前列素稳定化。由此可提供能够在室温下保存、稳定性优良的拉坦前列素滴眼液。
图1为拉坦前列素滴眼液在60℃下保存时各种pH条件下的残存率经时变化的曲线图。
图2为拉坦前列素滴眼液在70℃下保存时各种pH条件下的残存率经时变化的曲线图。
图3为将在拉坦前列素中添加各种添加剂得到的试验液保存于50℃时的残存率经时变化的曲线图。
图4为将在拉坦前列素中添加各种添加剂得到的试验液保存于80℃时的残存率经时变化的曲线图。
具体实施例方式
以下为本发明的实施例。实施例中配制的滴眼液在室温下均显示优良的稳定性。
实施例1将1g结晶磷酸二氢钠溶解在约80ml的蒸馏水中，添加1N的氢氧化钠水溶液调整pH为5.0，继续添加蒸馏水使总量为100ml，以此为基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解。确认上述溶液冷至室温后pH为5.0。
实施例2将1g结晶磷酸二氢钠溶解在约80ml的蒸馏水中，添加1N的氢氧化钠水溶液调整pH为5.5，继续添加蒸馏水使总量为100ml，以此为基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解。确认上述溶液冷至室温后pH为5.5。
实施例3将1g结晶磷酸二氢钠溶解在约80ml的蒸馏水中，添加1N的氢氧化钠水溶液调整pH为6.0，继续添加蒸馏水使总量为100ml，以此为基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解。确认上述溶液冷至室温后pH为6.0。
实施例4
将1g结晶磷酸二氢钠溶解在约80ml的蒸馏水中，添加1N的氢氧化钠水溶液调整pH为6.25，继续添加蒸馏水使总量为100ml，以此为基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解。确认上述溶液冷至室温后pH为6.25。
实施例5将1g结晶磷酸二氢钠、0.4g氯化钠、0.02g苯扎氯铵溶解在约80ml的蒸馏水中，调整pH为6.0，继续添加蒸馏水使总量为100ml，以此为基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解。确认了上述溶液冷至室温后pH为6.0。
然后，检查不同pH时拉坦前列素滴眼液的稳定性。
<试验方法>
1)称取0.0025g拉坦前列素置于50ml的烧杯中，加入50ml预先配制的各种pH的磷酸缓冲液(4.0、5.0、5.5、6.0、6.25、6.5、6.7、8.0)，全部以磁力搅拌器搅拌。在约为80℃的水浴中加热搅拌约30分钟使拉坦前列素溶解。
2)确认拉坦前列素已经溶解并确认pH值。
3)将各配制液分别取2.5ml填充至玻璃安瓶中熔封。
4)将其在60℃或者70℃下保存。
5)从开始保存后到第28天为止进行经时采样，利用高效液相色谱法测定拉坦前列素的含量，计算残存率。稳定性的判断标准为，60℃·28天保存后的残存率为95％或95％以上、70℃·28天保存后的残存率为90％或90％以上时认为是稳定的。
<结果>
60℃及70℃下保存的残存率经时变化分别在图1及图2中给出。保存28天后的残存率在表1中示出。由表1可知，保存于60℃下残存率为95％或95％以上的稳定样品的pH在5.0～6.25的范围内。同样，保存于70℃下残存率为90％或90％以上的稳定样品的pH也在5.0～6.25的范围内。
由以上结果可知，拉坦前列素滴眼液的pH设定为5.0～6.25时，可使拉坦前列素稳定化，能够在室温下保存。
另外，pH6.7的样品与前述市售滴眼液的pH相同，但pH为6.7时，70℃下保存28天的拉坦前列素残存率不足80％。
表1拉坦前列素的稳定性(保存28天后的残存率％)
*第21天的值**第12天的值实施例6将1gε-氨基己酸、1.8g浓甘油、及0.01g苯扎氯铵溶解在约80ml的蒸馏水中，调整pH为6.7，继续添加蒸馏水使总量为100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解在基液中。确认得到的溶液冷至室温后pH为6.7。
实施例7将0.2gε-氨基己酸、2.3g浓甘油、0.01g苯扎氯铵溶解在约80ml的蒸馏水中，调整pH为6.7，继续添加蒸馏水使总量为100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解在基液中。确认得到的溶液冷至室温后pH为6.7。
实施例8
将1gε-氨基己酸、1.8g浓甘油、0.01g苯扎氯铵溶解在约80ml的蒸馏水中，调整pH为6.0，继续添加蒸馏水使总量为100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解在基液中。确认得到的溶液冷至室温后pH为6.0。
实施例9将1gε-氨基己酸、1.8g浓甘油、0.01g苯扎氯铵溶解在约80ml的蒸馏水中，调整pH为7.0，继续添加蒸馏水使总量为100ml，得到基液。在5mg拉坦前列素中加入100ml基液，并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解在基液中。确认得到的溶液冷至室温后pH为7.0。
研究了各种添加剂对拉坦前列素稳定性的影响。使用结晶磷酸二氢钠、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇、海藻糖、异丙醇、α-环糊精、枸橼酸钠、ε-氨基己酸作为添加剂。为了避免pH改变产生的影响，在无缓冲能力的添加剂处方中加入结晶磷酸二氢钠。
<试验方法>
将添加剂分别溶解在约80ml蒸馏水中使其达到表2所示的浓度，调整pH为7.0，继续添加蒸馏水使总量为100ml，得到基液。分别在5mg拉坦前列素中加入100ml各种基液并在约80℃的水浴中边加温边搅拌使拉坦前列素溶解在基液中。确认得到的溶液冷至室温后pH为7.0。以该溶液作为试验液。在玻璃安瓶中分别装入约2.5ml各试验液，在恒温器中于50℃及80℃下保存。在规定时间后对试验液进行采样，利用高效液相色谱法测定拉坦前列素的含量，求出相对于保存前含量的残存率。
表2
q.s.适量<结果>
50℃及80℃保存的残存率经时变化分别在图3及图4中示出。50℃·8周及80℃·4周保存后的残存率在表3中示出。由表3可知，50℃下保存时，添加了ε-氨基己酸的处方的残存率为90％或90％以上，ε-氨基己酸显示出优于其它添加剂的稳定化效果。另外，80℃下保存时，相比其它处方的残存率为30％或30％以下，添加了ε-氨基己酸的处方的残存率为51.8％，与50℃下保存的情况相同，ε-氨基己酸显示出优良的稳定化效果。
从上述结果可以知道，在拉坦前列素中添加ε-氨基己酸能够使拉坦前列素稳定，可在室温下保存。
表3
产业实用性本发明提供一种可在室温下保存的、稳定性优良的拉坦前列素滴眼液。
权利要求
1.一种滴眼液，是以浓度为0.001％～0.005％W/V的拉坦前列素为有效成分的滴眼液，其特征为，通过添加ε-氨基己酸的方法将拉坦前列素稳定至可在室温下保存。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其中拉坦前列素的浓度为0.005％W/V。
3.如权利要求2所述的滴眼液，其中ε-氨基己酸的浓度为0.1％～2％W/V。
4.如权利要求3所述的滴眼液，其中ε-氨基己酸的浓度为1％W/V。
全文摘要
本发明提供一种可在室温下保存的、稳定性优良的拉坦前列素滴眼液。本发明的滴眼液是以拉坦前列素为有效成分的滴眼液，其特征为，通过添加ε－氨基己酸的方法将拉坦前列素稳定至可在室温下保存。
文档编号A61P27/00GK101023927SQ20071008942
公开日2007年8月29日 申请日期2003年8月22日 优先权日2002年8月23日
发明者浅田博之, 木村章男 申请人:参天制药株式会社