专利名称：一种珍珠明目眼用即型凝胶的制作方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种含有珍珠液和冰片的眼用即型凝胶。
背景技术：
眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。
眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配，否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，属于离子强度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼用即型凝胶面世。
专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，还可加入浓度小于3％的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非常昂贵的药用辅料，该发明的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新的眼用即型凝胶的工艺方法。
珍珠(包括珍珠液)和冰片配伍作为主要成分在眼药用药的组方中非常普遍，比较常用的有珍珠明目滴眼液、冰珍去翳滴眼液和冰珍清目滴眼液；但是在具体的眼科用药制剂工艺中，尤其是凝胶的制剂工艺中，由于珍珠中有效成分以水溶性成分为主，而冰片中的成分以脂溶性成分为主，这对能否保证凝胶制剂的稳定性和均一性提出了较高要求，加之即型凝胶的特殊要求，这都需要深入细致的研究工作才能实现。
珍珠明目滴眼液是以传统医学理论为指导，采用科学方法对珍珠进行深开发的眼科用药。其含有多种氨基酸和微量元素，这些物质有明目退翳、镇静安神等作用。目前大量资料证明，微量元素与人体的生长发育、新陈代谢和多种疾病有关。眼睛与微量元素更有密切联系，尤其是锌，可促进视神经的轴浆运输，改善视网膜及视网膜色素上皮细胞的代谢与功能。慢性结膜炎、视疲劳是由于调节功能紊乱或营养不良、内分泌紊乱、体力或脑力的疲劳等全身症状引起的。珍珠明目滴眼液中珍珠有促进角膜愈合，减少翳膜形成作用，可明目清翳；内含多种珍珠水解氨基酸和微量元素，这些物质与眼睛密切相关，可促进视神经的轴浆运输，改善视网膜及视网膜色素上皮细胞的代谢与功能，对眼睛功能紊乱、营养不良进行有效的调节和补充，明显改善眼胀、眼痛、眼干、眼涩、不能持久阅读等症状。
冰珍去翳滴眼液用于老年性白内障初发期，除了含有珍珠水解液和冰片外，还含有葡萄糖酸锌、胡萝卜素和维生素E。胡萝卜素则可以预防眼睛受到阳光紫外线的伤害，也能预防自由基对眼睛组织的伤害；而维生素E具有抗氧化作用，可抑制晶壮体内的过氧化脂反应，使末稍血管扩张，改善眼部血液循环。
冰珍清目滴眼液也是眼科视疲劳类非处方药药品，它功能主治为养肝明目，用于青少年假性近视及缓解视疲劳；冰珍清目滴眼液的处方与珍珠明目滴眼液非常接近，所不同的是除了含有珍珠水解液和冰片外，还含有葡萄糖酸锌。而锌是多种酶的活性中心，由于眼内很多代谢酶与锌有关，因此，缺锌会导致眼组织抗氧化能力降低，引起视网膜病变、视神经萎缩。
珍珠明目滴眼液、冰珍去翳滴眼液和冰珍清目滴眼液都是常用的眼用制剂，但是临床上存在滴入眼内的眼药水损失较大，滞留时间短，加之珍珠液和冰片原料来源昂贵，制剂成本高昂；这些问题都限制了这些滴眼液的疗效和更加广泛使用。
发明内容本发明的目的在于提供一种珍珠明目眼用即型凝胶。
本发明的另一目的在于提供珍珠明目眼用即型凝胶的制备方法。
具体地说，本发明所述1000毫升珍珠明目眼用即型凝胶含有珍珠液10-30毫升，冰片0.8-1.5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂10-75克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述1000毫升凝胶中含有珍珠液20毫升，冰片1克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂10-55克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述酸碱缓冲剂将所述珍珠明目眼用即型凝胶的pH值控制在4-9之间。
上述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。
上述甲基纤维素中甲氧基含量为27-32％。
上述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1∶0.5-2。
上述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1∶0.2-2。
上述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1∶50-5000。
上述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
上述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。
以上所述1000毫升即型凝胶中可以含有0.01-1.5克葡萄糖酸锌。
本发明的珍珠明目眼用即型凝胶的制备方法为将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、防腐剂溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入酸碱缓冲剂后搅拌，过微孔滤膜滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入渗透压调节剂和凝胶基质，搅拌至室温，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
本发明的珍珠明目眼用即型凝胶的质控方法为本发明凝胶应符合《中国药典》2005年版一部第98页冰片项下的各项规定。冰片的含量按照下法测定应符合规定。照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI E)测定。色谱条件与系统适用性试验DB-WAX 0.32mm*30m弹性石英毛细管柱；柱温130℃。理论板数按龙脑峰计算应不低于3000，龙脑峰和内标峰的分离度应符合要求。
校正因子测定取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1毫升含2毫克的溶液，作为内标溶液。另取冰片对照品适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1毫升含2毫克的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液4毫升和内标溶液2毫升，置10毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，吸取1微升，注入气相色谱仪，计算校正因子。
供试品溶液的制备取本发明凝胶适量，研碎，取40毫克，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加乙酸乙酯25毫升，超声(250瓦，20千赫)处理20分钟，放冷，加乙酸乙酯补足减失的重量，滤过，取续滤液，备用。
测定法精密量取供试品溶液5毫升和内标溶液2毫升，置10毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，吸取1微升，注入气相色谱仪，测定，即得。
本发明中的原料珍珠液为珍珠经过提取后所得的液体，该珍珠液符合《中华人民共和国卫生部部标准》标准编号为WS3-B-3281-98珍珠明目滴眼液项下珍珠液质量标准中的各项规定。而冰片又名合成龙脑，为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶，气清香，味辛、凉；具挥发性，冰片符合《中国药典》2005年版一部第98页冰片项下的各项规定。
眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。
本发明适用于含有珍珠液和冰片的眼科用药，如珍珠明目滴眼液、冰珍去翳滴眼液和冰珍清目滴眼液等以珍珠和冰片作为主要原料配伍的眼用即型凝胶。
本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了珍珠明目、冰珍去翳和冰珍清目传统组方的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。
具体实施方式下面实施例和实验例进一步描述本发明，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1处方珍珠液 20毫升冰片 1.0克盐酸(0.15mol/L) 400毫升柠檬酸钠 17.6克甲基纤维素 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例2处方珍珠液 20毫升冰片 1.0克硫酸(0.15mol/L) 200毫升柠檬酸钠 17.6克甲基纤维素 5.0克苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-100070克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例3处方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 氢氧化钠(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克甲基纤维素 5.0克 苯甲酸钠 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例4处方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克甲基纤维素 5.0克 羟苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例5处方珍珠液20毫升 冰片 1.0克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升柠檬酸14.0克 甲基纤维素 5.0克 羟苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-6000 50克PEG-20000 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例6处方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 盐酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例7处方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例8处方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例9处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升柠檬酸钠 17.6克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例10处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 硫酸(0.15mol/L) 200毫升柠檬酸钠 17.6克 甲基纤维素 5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-100070克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例11处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氢氧化钠(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 苯甲酸钠 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例12处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 羟苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例13处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升柠檬酸 14.0克 甲基纤维素 5.0克 羟苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例14处方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 盐酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例15处方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例16处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克
PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例17处方珍珠液 30毫升冰片 1.5克盐酸(0.15mol/L) 400毫升柠檬酸钠 17.6克甲基纤维素 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶无菌分装即得。
实施例18处方珍珠液 30毫升冰片 1.5克葡萄糖酸锌 0.01克硫酸(0.15mol/L) 200毫升 柠檬酸钠 17.6克 甲基纤维素 5.0克苯甲醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化钠 25.0克PEG-100070克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例19处方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸锌 0.1克氢氧化钠(0.1mol/L) 200毫升 苯甲酸钠 0.5克 硼酸 5.6克甲基纤维素 5.0克PEG-4000 100克 乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例20处方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸锌 0.3克氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升 硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克羟苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克PEG-6000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例21处方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸锌 1.5克氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升 柠檬酸14.0克 甲基纤维素 5.0克羟苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克PEG-6000 50克 PEG-20000 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例22处方珍珠液 30毫升冰片 1.5克葡萄糖酸锌 0.5克盐酸(0.15mol/L) 250毫升 三乙醇胺 30克 甲基纤维素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化钠 20.0克PEG-150035克 PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例23处方珍珠液 30毫升冰片 1.5克葡萄糖酸锌 0.9克盐酸(0.15mol/L) 400毫升 二乙醇胺 38克 甲基纤维素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化钠 20.0克PEG-100020克 PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例24处方珍珠液 30毫升冰片1.5克葡萄糖酸锌 0.75克盐酸(0.15mol/L) 400毫升 乙醇胺 41克 甲基纤维素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇5毫升氯化钠 20.0克PEG-10000 10克 PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-10000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例25处方珍珠液 20毫升冰片 1.5克葡萄糖酸锌 0.05克盐酸(0.15mol/L) 400毫升 柠檬酸钠 17.6克 乙基纤维素 5.0克苯乙醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化钠 20.0克PEG-100020克 PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、乙基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例26处方珍珠液 20毫升冰片 1.5克葡萄糖酸锌 1.0克硫酸(0.15mol/L) 200毫升 柠檬酸钠 17.6克 乙基纤维素 5.0克苯甲醇 0.5克 乙醇 5毫升氯化钠 25.0克PEG-100070克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、乙基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例27处方珍珠液 20毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸锌 1.0克氢氧化钠(0.1mol/L) 200毫升 硼酸 5.6克 乙基纤维素 5.0克苯甲酸钠 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克PEG-4000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和乙基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例28处方珍珠液 20毫升 冰片 1.5克 葡萄糖酸锌 1.2克氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升 硼酸 5.6克 乙基纤维素 5.0克羟苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克PEG-6000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液和葡萄糖酸锌，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和乙基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例29处方珍珠液20毫升 冰片 1.0克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升柠檬酸14.0克 乙基纤维素 5.0克 羟苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-6000 50克PEG-20000 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和乙基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例30处方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 盐酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 乙基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和乙基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例31处方珍珠液 20毫升 冰片 1.0克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 乙基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和乙基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例32处方珍珠液 20毫升冰片 1.0克盐酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 乙基纤维素 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升 氯化钠 20.0克 PEG-10002 0克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和乙基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例33处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升柠檬酸钠 17.6克 聚丙烯酸钠 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、聚丙烯酸钠、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例34处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 硫酸(0.15mol/L) 200毫升柠檬酸钠 17.6克 聚丙烯酸钠 5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-100070克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、聚丙烯酸钠和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例35处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氢氧化钠(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 聚丙烯酸钠 5.0克 苯甲酸钠 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和聚丙烯酸钠，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例36处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克 聚丙烯酸钠 5.0克 羟苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和聚丙烯酸钠，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例37处方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升柠檬酸14.0克 聚丙烯酸钠 5.0克 羟苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-6000 50克PEG-20000 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和聚丙烯酸钠，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例38处方珍珠液10毫升 冰片 0.8克 盐酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 聚丙烯酸钠 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-150035克PEG-20000 2克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-1500和聚丙烯酸钠，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例39处方珍珠液 10毫升 冰片 0.8克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 聚丙烯酸钠 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和聚丙烯酸钠，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例40处方珍珠液 10毫升冰片 0.8克盐酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 聚丙烯酸钠 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇5毫升 氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和聚丙烯酸钠，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例41处方珍珠液 30毫升冰片 1.5克盐酸(0.15mol/L) 400毫升柠檬酸钠 17.6克聚丙烯酸 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、聚丙烯酸、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例42处方珍珠液 30毫升冰片 1.5克硫酸(0.15mol/L) 200毫升柠檬酸钠 17.6克聚丙烯酸 5.0克苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克 PEG-100070克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、聚丙烯酸和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例43处方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 氢氧化钠(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克聚丙烯酸 5.0克 苯甲酸钠 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-4000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和聚丙烯酸，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例44处方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升硼酸 5.6克聚丙烯酸 5.0克 羟苯甲酯 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-6000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和聚丙烯酸，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例45处方珍珠液30毫升 冰片 1.5克 氢氧化钾(0.1mol/L) 200毫升柠檬酸14.0克 聚丙烯酸 5.0克 羟苯乙酯 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 25.0克 PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和聚丙烯酸，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例46处方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 盐酸(0.15mol/L) 250毫升三乙醇胺 30克 聚丙烯酸 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升氯化钠 20.0克 PEG-150035克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和聚丙烯酸，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例47处方珍珠液 30毫升冰片 1.5克盐酸(0.15mol/L) 400毫升二乙醇胺 38克 聚丙烯酸 5.0克苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 20.0克 PEG-100020克PEG-400 5克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和聚丙烯酸，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例48处方珍珠液 30毫升 冰片 1.5克 盐酸(0.15mol/L) 400毫升乙醇胺 41克 聚丙烯酸 5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇5毫升氯化钠 20.0克 PEG-100020克
PEG-400 5克 胡萝卜素 0.1克 维生素E 0.05克 注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入珍珠液，边搅拌边降温至60℃，另将冰片、胡萝卜素、维生素E、苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和聚丙烯酸，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实验例1-本发明凝胶的pH值测定1方法提要本方法以玻璃电极作指示电极，以饱和甘汞电极作参比电极，以pH4、7或9标准缓冲液定位，测定凝胶的pH值。
2仪器2.1酸度计测量范围0～14pH；读数精度≤0.02pH。
2.2pH玻璃电极，等电位点在pH7左右。
2.3饱和甘汞电极。
2.4温度计测量范围0～100℃。
2.5塑料杯50毫升。
2.6带线性回归方程的科学计算器。
3试剂3.1pH4标准缓冲液准确称取10.21克邻苯二甲酸氢钾(KHC8H2O4)，溶于试剂水并定容至1升。由于此溶液稀释效应小，称量前不必干燥。此溶液放置几周后会发霉，加入少许微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉剂即可防止此现象发生。
3.2pH7标准缓冲液分别准确称取3.5克经120±10℃干燥2h并冷却至室温的优级纯无水磷酸氢二钠(Na2HPO4)，及3.40克优级纯磷酸二氢钾(KH2PO4)，一起溶于试剂水并定容至11。配好的溶液应避免被大气中的二氧化碳沾污。6周后应重新制备。
3.3pH9标准缓冲液准确称取3.81克优级纯硼砂(Na2B4O7·10H2O)，溶于无二氧化碳的试剂水并定容至1升。配好的溶液应尽可能避免与大气中的二氧化碳接触。四周后应重新制备。
上述标准缓冲液在不同温度条件下的pH值如表1所示。
表1标准缓冲液在不同温度下的pH值4分析步骤4.1电极的准备4.1.1新玻璃电极或久置不用的玻璃电极，应预先置于pH4标准缓冲液中浸泡一昼夜。使用完毕，亦应放在上述缓冲液中浸泡，不要放在试剂水中长期浸泡。使用中若发现有油渍污染，最好放在0.1mol/L盐酸，0.1mol/L氢氧化钠，0.1mol/L盐酸中循环浸泡各5分钟。用试剂水洗净后，再在pH4缓冲液中浸泡。
4.1.2饱和氯化钾电极使用前最好浸泡在饱和氯化钾溶液稀释10倍的稀溶液中。贮存时把上端的注入口塞紧，使用时则启开。应经常注意从注入口注入氯化钾饱和溶液至一定液位。
4.2仪器校正仪器开启半小时后，按仪器说明书的规定，进行调零、温度补偿和满刻度校正等操作步骤。
4.3pH定位根据具体情况，选择下列一种方法定位。
4.3.1单点定位选用一种pH值与被测凝胶相接近的标准缓冲液。定位前先用试剂水冲洗电极及塑料杯2次以上。然后用干净滤纸将电极底部水滴轻轻地吸干(勿用滤纸去擦拭，以免电极底部带静电导致读数不稳定)。将定位缓冲液倒入塑料杯内，浸入电极，稍摇动塑料杯数秒钟。测量凝胶温度(要求与定位缓冲液温度一致)，查出该温度下定位缓冲液的pH值，将仪器定位至该pH值。重复调零、校正及定位1～2次，直至稳定为止。
4.3.2两次定位先取pH7标准缓冲液依上法定位。电极洗干净后，将另一定位标准缓冲液(若被测凝胶为酸性，选pH4缓冲液；若为碱性，选pH9缓冲液)倒入塑料杯内，电极底部水滴用滤纸轻轻吸干后，把电极浸入杯内，稍摇动数秒钟，按下读数开关。调整斜率旋钮使读数指示或显示该测试温度下第二定位缓冲液的pH值。重复1～2次两点定位操作至稳定为止。
4.3.3三点回归定位洗干净三个塑料杯，分别置入pH4、7、9标准缓冲液。取其中一个先按4.3.1定位后，再测定另两个标准缓冲液的pH值。把三个标准缓冲液在测试温度下的标准值与相应的pH值读数值在计算器上进行回归储存。若由三个读数值求出的回归值与标准值相差都不大于0.02pH单位，可认为仪器及电极正常，可进行凝胶的pH测定。
4.4凝胶的测定将塑料杯及电极用试剂水洗净后，再用被测凝胶冲洗2次或以上。然后，浸入电极并进行pH值测定。记下读数。
5.本发明的凝胶的pH值数据见表1表1本发明的凝胶的pH值
由此实验说明，本发明的凝胶pH值处于4-9之间。
实验例2-本发明凝胶的相转化温度测定相转化温度的测定方法参照专利文献CN1377706A说明书第3页实验一的测试方法，所得数据为温度区间，见下表2表2本发明凝胶的相转化温度
由此实验说明，本发明的凝胶的相转变温度介于25-38℃，能够满足在本发明的即型凝胶常温处于液态，滴入眼内后转化为固体状凝胶，达到延长药物滞留作用的效果。
眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。
实验例3-本发明眼用即型凝胶的眼部刺激的测试将60只新西兰白兔分为15组，分别在各组兔眼结膜囊内滴入本发明的眼用即型凝胶(实施例1、4、7、9、12、16、18、20、22、24、27、35、38、40和48)，刺激实验以内高频点左眼，每45分钟一次，每次1滴，并同时以生理盐水点右眼为对照，连续5次。于点眼后定时检查各组动物结膜、虹膜及角膜组织，均未见充血、水肿、分泌物粘连等反应。这表明本发明眼用即型凝胶是安全的，对眼组织无刺激。
权利要求
1.一种珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有珍珠液10-30毫升，冰片0.8-1.5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂10-75克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
2.根据权利要求1所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有珍珠液20毫升，冰片1克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂10-55克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
3.根据权利要求2所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于，所述酸碱缓冲剂将所述珍珠明目眼用即型凝胶的pH值控制在4-9之间。
4.根据权利要求1-3任一所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1∶0.5-2。
6.根据权利要求4所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1∶0.2-2。
7.根据权利要求4所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于所述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1∶50-5000。
8.根据权利要求7所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
9.根据权利要求1-8任一所述珍珠明目眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有0.01-1.5克葡萄糖酸锌。
全文摘要
本发明公开了一种珍珠明目眼用即型凝胶及其制备方法，本发明的1000毫升珍珠明目眼用即型凝胶中含有珍珠液10－30毫升，冰片0.8－1.5克，防腐剂0.05－1克，渗透压调节剂10－75克，凝胶基质30－150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。
文档编号A61P27/12GK101057869SQ20071010603
公开日2007年10月24日 申请日期2007年5月30日 优先权日2007年5月30日
发明者杨文龙 申请人:杨文龙