左旋阿夫唑嗪、其制备方法及用途的制作方法

专利名称：：左旋阿夫唑嗪、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有光学活性的左旋阿夫唑嗪和其各种盐以及含有该活性成分的制剂，其可以具有特异性地作用于前列腺内的a,受体，同时可以减少阿夫唑嗓的全身性反应。更具体的，本发明涉及光学活性的左旋阿夫唑嗪和其盐及其緩释制剂和它们在制备特异性治疗良性前列腺增生的药物中的用途。
背景技术：
：良性前列腺增生症(benignprostatichyperplasia,BPH)是常见的、多发的男性中老年病之一。其发病率随年龄增长而递增。人类平均寿命的延长，其发病人数也日渐增多。BPH目前多采用手术治疗，虽然效果较好，但是仍有20%手术患者的症状不能得到根本緩解；因此人们力求寻找药物和损伤性小的非手术方法替代外科治疗。BPH患者出现的尿路梗阻表现，一方面源于前列腺增大所致的机械性梗阻，另一个更主要的原因是前列腺和膀胱颈部平滑肌收缩导致的动力性梗阻。研究发现，交感神经系统对前列腺平滑肌功能的调节发挥着重要作用；如脊髓麻醉阻滞全部神经时，可导致尿道闭合压下降47%，阻断a受体能产生相似的降压作用。这些动力学变化说明，药物阻滞支配前列腺运动的交感肾上腺素能神经，具有重要的临床意义，这构成了a受体阻滞剂治疗BPH的基础。a受体在体内广泛分布，在泌尿生殖系统中分布在前列腺内、包膜、尿道、膀胱颈，尤其是前列腺J^质内最多。a受体又可分为a皿和(X2受体。研究发现，分布在前列腺平滑肌上的主要是a,受体。因此，对a,/a2受体有高度选择性的拮抗剂，可以有效地改善尿路梗阻症状(EriLM，TveterKJ，a-Blockadeinthetreatmentofsymptomaticbenignprostatichyperplasia,/C/ro/.，1995,154:923~934.)。(±)阿夫唑"秦(Alfuzosin)是法国赛诺菲圣德拉堡公司(Sanofi-Synthelabo)研制的喹唑啉类a,受体阻断剂，于1988年首次上市，目前市售的阿夫唑溱制剂为盐酸盐，是含有左旋和右旋阿夫唑嗪的外消旋体混合物。其结构如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>尽管(±)阿夫唑嗪作为选择性a,受体阻断剂，可以緩解BPH尿路梗阻的症状，但是发现其具有非常明显的心血管方面的副作用，例如低血压、眩晕、头痛、口干、不安、紧张、出汗、心动过速和皮肤潮红等(WildeMI，FittonA，MeTavishD.Alfuzosin.Areviewofitspharmacodynamicandpharmacokineticproperties,andtherapeuticpotentialinbenignprostatichyperplasia.Drugs,1993，45(3):41029;LeporH，Knapp-MaloneyG,SunshineH.Adosetitrationstudyevaluatingterazosin,aselective,once-a國daya厂blockerforthetreatmentofsymptomaticbenignprostatichyperplasia,/t//*o/.，1990a，144(6):1393~7.)。本发明的发明人等通过长期深入研究，发现了左旋阿夫唑溱及其盐。另外，本发明人等还发现通过采用左旋阿夫喳溱，可以获得良好的治疗BPH的效果，同时可以降低用药量，而且减少心血管方面副反应的发生。本发明就是在以上研究的基础上完成的。
发明内容本发明公开了1.光学活性的左旋阿夫唑溱((_)阿夫唑嗪)或其盐。2.根据1的左旋阿夫唑溱或其盐，其中含有含量不影响(_)阿夫唑溱的药理活性的右旋阿夫唑溱((+)阿夫唑溱)。3.根据1的左旋阿夫唑溱或其盐，对映体过量百分率ee值在80%以上。4.根据上述1~3任一项的左旋阿夫唑溱或其盐，对映体过量百分率ee值在90%以上。5.根据4的左旋阿夫唑溱或其盐，对映体过量百分率ee值在95%以上。6.根据1的左旋阿夫唑嗪或其盐，其中不含(+)阿夫唑嗪。7.根据上述1~6任一项的左旋阿夫唑溱或其盐，为盐酸盐、氢溴酸盐、曱磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐或它们的混合物的形式。8.治疗良性前列腺增生的药剂，含有治疗有效量的根据上述17任一项的左旋阿夫唑溱或其盐和药用载体。9.根据8的药剂，为口服制剂。10.根据上述8或9的药剂，对患者的日剂量为5~12.5mg。11.上述1~7任一项所述的左旋阿夫唑溱或其盐或者上述8~10的药剂在制备特异性治疗良性前列腺增生的药物中的用途。12.光学活性的(+)阿夫唑溱或其盐。13.上述12的(+)阿夫唑溱或其盐在制备治疗高血压的药物中的用途。具体实施例方式以下具体介绍本发明，本发明说指本发明的左旋阿夫唑溱是指系统命名为(-)N-[3-[(4-絲-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-甲絲]丙基四氢-2-呋喃甲酰胺，具有如下式(II)所示的结构CH.(II)本发明的左旋阿夫唑溱可以以盐的形式存在，例如盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐等各种无机酸盐或有机酸盐，优选盐酸盐。本发明的左旋阿夫唑溱应当为基本上光学纯的物质，所谓光学纯是指左旋阿夫唑溱中，根据制备工艺，实际上不含或者含有含量不影响(_)阿夫唑嗪的药理活性的(+)阿夫唑溱的(-)阿夫唑溱和(+)阿夫唑溱的混合物。所谓含量不影响(一)阿夫唑溱的药理活性的混合物，ee值应当在80。/Q以上，优选90%以上，更优选95%以上，再优选98%以上，最优选99%以上或100%。以下对本发明的左旋阿夫唑嗪的制备方法进行介绍。本发明的左旋阿夫唑溱可以采用常规的光学拆分方法进行。例如，可以通过拆分市售的外消旋阿夫唑溱(以下记作(±)阿夫唑溱)进行，首先将市售的(±)阿夫唑嗪盐碱化，然后通过色谱法或者分步结晶法进行拆分得到左旋阿夫唑溱。例如，可以使用普通制备型色语柱，采用常规方法按照普通的分离方法进4亍拆分，例如在流动相中加入手性添加剂，通过手性添加剂与所要分离的外消旋阿夫唑溱的相互作用，使得(-)阿夫唑溱和(+)阿夫唑溱具有不同的保留时间，从而实现分离。之后，去除手性添加剂，即可获得本发明的左旋阿夫唑溱。或者，也可以采用具有手性填料的手性分离柱，按照常规方法进行色谱分离。通过色谱方法或者分步结晶等方法拆分获得左旋阿夫唑溱的方法可以按照有机合成领域的常规方法进行，在此不拟进行特别限制。另外，不通过对(±)阿夫唑溱进行拆分，而是通过手性侧链与母核直接进行合成，也可以直接获得光学活性的左旋阿夫唑溱。例如，可以采用式(III)的S-(-)-四氢呋喃-2-甲酸(以下简称侧链碱I)与式(IV)所示的N-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉基)-N-甲基丙二胺缩合，得到式(V)所示的(-)阿夫唑溱游离碱。将式(V)的游离碱用例如HC1-曱醇或者HC1-乙醇等溶液酸化，即可获得(-)阿夫唑溱盐酸盐。采用类似的常规方法，也可以获得其它(-)阿夫唑嗪的可药用盐。通过后续的实验例可以证实，在cti受体的特异性阻断剂(±)阿夫唑溱、(+)阿夫唑溱和(-)阿夫唑溱中，阿夫唑溱对映体对心血管系统W受体的阻断作用具有立体选择性，其中(-)阿夫唑溱的作用最弱。也就是说，(-)阿夫唑溱的降压作用(包括收缩压和舒张压)显著低于(±)阿夫唑溱与(+)阿夫唑溱。另一方面，从(+)阿夫唑溱、(-)阿夫唑嗪和(±)阿夫唑"秦降低膀胱排尿压的活性来看，三者的最大降压幅度分别为6.80±3.21、7.64±3.14和7.52±2.86mmH20(均值士标准差)，三者的最大抑制效应无明显差异(P>0.05)。此外，(+)阿夫唑溱、(±)阿夫唑，秦和(-)阿夫唑溱对膀胱基础内压值无明显影响(P>0.05),阿夫唑嚷对映体对正常麻醉大鼠膀胱排尿反射的作用不具有立体选择性。所以，在目的为特异性地治疗治疗良性前列腺增生的时候，优选使用(-)阿夫唑嗪及其盐。因此，本发明还涉及特异性治疗良性前列腺增生的阿夫唑嗪制剂，其中含有(-)阿夫唑嗪或其盐，且实质上不含(+)阿夫唑嗪或其盐。本发明的特异性治疗良性前列腺增生的阿夫唑嗪制剂中所含有(-)阿夫唑嗪如前所定义，其中的实质上不含(+)阿夫唑溱与前面的叙述也相同。在用于特异性治疗良性前列腺增生的时候，本发明的(-)阿夫唑溱的用法、用量等虽然与疾病的症状、患者的年龄、种族等有关，但是一般来说，对于一般体重(大约6080kg)的患者来说，每日剂量5.012.5mg左右，可以分1~3次月良用。对于给药方式来说，可以采用口服或非经肠道给药方式，优选采用口服制剂。当然，也可以采用贴剂、栓剂以及各种DDS(药物释放系统)给药制剂，以提高药物的释放均匀性，实现緩释或者减少首过效应等。对于口服制剂来说，可以采用片剂、胶嚢剂、糖锭剂、颗粒剂、混悬剂或者乳剂、緩释和控释制剂等剂型。但优选緩释制剂。上述药物制剂应当含有各种制剂所必需的药用辅料，釆用常规方法或者与具体剂型相应的制备方法加以制备。因为各种药物辅料和制剂方法属于本领域的常识，本发明中不拟对此做出限定。例如，对于制备片剂或者胶嚢剂来说，其制备工艺包括将本发明的(-)阿夫唑嗪或其盐与赋形剂相混合，制成软材，造粒，然后装胶嚢或者与润滑剂等混合打片得到相应的胶囊或者片剂。另外，根据情况，也可以将(-)阿夫唑溱或其盐与赋形剂的混合物不经造粒直接压片。在此，赋形剂包括各种常规的片剂或者胶嚢剂中所用的成分，填充剂、崩解剂、粘合剂等。在此，填充剂如淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钾等常用填充剂。崩解剂如羧甲基纤维素(及其盐如钠盐)、交联羧甲基纤维素(及其盐如钠盐)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等常用崩解剂。粘合剂如聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉浆等常用粘合剂。润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钓等。另外，也可以根据具体情况，使用可以赋予片剂或者胶嚢剂特定释放特性的辅料。由于本发明的制剂中(-)阿夫唑嗪或其盐的用量较小，因此，为了保证药物的均匀度等，在与赋形剂混合制软材之前，也可以预先将(-)阿夫唑溱或其盐用制造片剂或者胶嚢的赋形剂或者其他药用辅料稀释，制成倍散后使用。以下举出制备例、实验例和实施例对本发明进行进一步说明，但并非对本发明构成任何限制。本发明中除非特别说明，所有的百分比均为重量百分比制备例1N-(4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉基)-N-甲基丙二胺(IV)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在200毫升正丁醇中，加入24克(O.lmol)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和16.6克(0.2mol)3-曱基氨基丙腈回流5小时，冷却过滤，用乙醇洗涤，干燥重30.7克，收率95%。在500毫升高压釜中加入250毫升15%乙醇氨溶液，11.5克上述产物，加入0.5克的瑞尼镍80公斤压力，80。C反应6小时，过滤分出催化剂，溶剂蒸干，加入浓盐酸15毫升后再蒸干，用异丙醇重结晶得N-(4-氨基-6,7-二曱氧基喹唑啉基)-N-曱基丙二胺盐酸盐6.7克，熔点270°C。制备例2盐酸左旋阿夫唑唤的制备室温下，搅拌滴加40毫升二氯亚砜到S-(-)-四氢呋喃-2-甲酸25亳升[0102°=+19(纯品)，反应四小时后，回流30分，减压蒸馏得S-(-)-四氢呋喃-2-甲酰氯(中间体l)28克，收率93.3%。在100mlDMF中加入N-(4-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉基)-N-曱基丙二胺盐酸盐6.0克，加入5毫升三乙胺溶解后。加入2.46克S-(-)-四氢呋喃-2-曱酰氯(中间体1)室温下反应3小时，加入500毫升水，析出固体，过滤水洗后干燥得产品碱基7.0克，收率98%。将上述碱基产品加入8毫升盐酸后，蒸干用无水乙醇20毫升溶解，加入30毫升丙酮，冷却后析出白色结晶固体为S-(-)-盐酸阿夫唑溱，重6.7克。收率87.9%,熔点233-234。C。[aD20=-25.3°(C=l，3NHC1)。所得盐酸左旋阿夫唑唤进行元素分析测定仪器Carlo-Erballl2型微量元素分析仪测定元素碳、氢、氮、氯测试结果C19H2SN504C1理论值C%53.58，H%6.63，N%，16.44，Cl%，8.32实测值C%53.45，H%6.74，N%,16.38，Cl%，8.28制备例3盐酸右旋阿夫唑溱的制备室温下，搅拌滴加40亳升二氯亚砜到R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸25毫升[0102°=+19°(纯品)，反应四小时后，回流30分，减压蒸馏得R-(+)-四氢呋喃-2-甲酰氯(中间体2)28克，收率93.3%。在100mlDMF中加入N-(4-氨基-6，7-二甲氧基会唑啉基)-N画曱基丙二胺盐酸盐6.0克，加入5亳升三乙胺'溶解后。加入2.46克R-(十)-四氢呋喃-2-曱酰氯(中间体2)室温下反应3小时，加入500毫升水，析出固体，过滤水洗后干燥得产品碱基7.0克，收率98%。将上述碱基产品加入8毫升盐酸后，蒸干用无水乙醇20毫升溶解，加入30毫升丙酮，冷却后析出白色结晶固体为R-(+)-盐酸阿夫唑溱，重6.86克。收率90%.熔点232-233°C。[aD20=+25.1°(C=l，3NHC1)。实验例l阿夫唑溱及其对映体对兔血管a,受体的阻断特性本实验例通过兔离体胸主动脉、颈总动脉模型，研究了o^受体阻断药(±)阿夫唑嗪及其光学异构体(盐酸盐)对心血管(n受体的阻断作用及其在血管上的药理学特性。实验方法新西兰种白兔，雄性，体重2.53.5Kg,由河北省实验动物中心提供。(±)阿夫唑"秦盐酸盐，市售品；(_)阿夫唑"秦盐酸盐和(+)阿夫唑溱盐酸盐分别按照制备例2和3方法制得；盐酸地昔帕明、盐酸普萘洛尔、醋酸去氧皮质酮、盐酸哌唑溱和重酒石酸去曱肾上腺素(NA)购自Sigma乂〉司。除醋酸去氧皮质酮溶于1，2-丙二醇外，其他试药溶解于双重蒸馏水中。由兔耳静脉注射戊巴比妥钠浅麻醉后，放血处死动物。立即取出胸主动脉、颈总动脉，剥离脂肪和其他结締组织。为了避免血管内皮松弛对实验结果的影响，以表面粗糙的聚乙烯插管(外径略小于血管内径)小心摩擦血管内腔去除内皮。动脉环标本(长度为4mm)管腔中平行穿入两个钨丝环，一环固定于10ml浴槽下方的固定支撑点上，另一个鴒丝环连接于浴槽上方的张力传感器，传感器连接于四道生理记录仪(ERT-884型，河南开封友林电子有限公司)。于胸主动脉、颈总动乐;M示本分别施以4.0g、3.0g的前负荷，并使标本在营养液中平衡1.5h。营养液成分(mmol'L")为NaCl133,KC14.7,NaH2P041.35，NaHC0316.3，MgSO40.61，glucose7.8andCaCl22.52,pH7.2。营养液保温37士0.5。C，持续通含95%02+5%C02混合气。实验开始前加入去甲肾上腺素(NA)预收缩血管，待张力稳定后，加入乙酰胆碱(Ach)lmol.L"以检查内皮功能的有无，该浓度的Ach不产生任何舒张反应作为完全去除内皮的指标。在浴槽溶液中，加入盐酸地昔帕明(10-7mol丄")、醋酸去氧皮质酮(5xl(T6mol'L")和盐酸普萘洛尔(l(T6mol'I/1)，分别阻断NA的再摄取以及P受体。每个标本作6次NA累积量效曲线，弃去第1、2次的实验结果，并在进行第4、5、6次实验前30分钟，将三个不同浓度(0.003，0.01和0.1mol.L-1)的(±)阿夫唑噪盐酸盐、(-)阿夫唑溱盐酸盐、(+)阿夫唑溱盐酸盐分别加入浴槽溶液；每个标本只给一种阻断药。使用PHARM/PCS程序(第四版)中的SchildPlot计算pA2值。1.(±)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑溱盐酸盐、(+)阿夫唑噪盐酸盐对去甲肾上腺素(NA)诱发兔胸主动脉收缩的影响在给予各种阿夫唑溱之前，各组胸主动脉NA量效曲线的五m^和ECso值无明显差异(P>0.05)。各组分别给予(±)阿夫唑噪盐酸盐、(一)阿夫唑嗪盐酸盐、(+)阿夫唑嗪盐酸盐0.003，0.01和0.1mol.L"后，随着阻断药浓度增加，NA量效曲线平行右移，但￡^不变(P>0.05)。(±)阿夫唑嗪盐酸盐、(-)阿夫唑嗪盐酸盐、(+)阿夫唑溱盐酸盐的Schildplot的斜率等于1(P>0.05)，表明三种阻断药抑制NA收缩反应的作用方式为竟争性拮抗。(+)阿夫唑唤盐酸盐的pA2值明显大于(±)阿夫唑溱盐酸盐的pA2值，而(-)阿夫唑溱盐酸盐的pA2值明显小于(±)阿夫唑溱盐酸盐的pA2值，结果见表2。2.(±)阿夫唑唤盐酸盐、(—)阿夫唑溱盐酸盐、(+)阿夫唑溱盐酸盐对去甲肾上腺素(NA)诱发兔颈总动脉收缩的影响在给予各种阿夫唑嚷之前，各组胸主动脉NA量效曲线的五自x和ECso值无明显差异(P>0.05)。分別给予三个不同浓度(0.003，0.01和O.lmol.L—1)的(±)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑溱盐酸盐、(+)阿夫唑溱盐酸盐后，随着阻断药浓度增加，NA量效曲线均呈现平行右移，五max值不变(P>0.05)。(±)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑嗪盐酸盐、(+)阿夫唑溱盐酸盐的Schildplot斜率等于1(P>0.05),表明三种阻断药抑制NA收缩反应的作用方式为竟争性拮抗。(+)阿夫唑溱盐酸盐的pA2明显大于(士)阿夫唑溱盐酸盐，而(-)阿夫唑溱盐酸盐的pA2值明显小于(士)阿夫唑溱盐酸盐，结果见表l。表1阿夫唑"秦及其对映体对兔离体胸主动务^和颈动脉的pAz值阻断药组别样本数-pA2值斜率胸主动脉(±)阿夫唑"秦盐酸盐87.94±0.130.93±0.25(-)阿夫唑漆盐酸盐87.41±0.11e0.91±0.33(+)阿夫唑溱盐酸盐88.37±0.12e0.89±0，43颈动脉(±)阿夫唑"秦盐酸盐88.02±0.020.88±0.43(-)阿夫唑唤盐酸盐87.43±0.10c0.93±0.21(+)阿夫唑噪盐酸盐88.41±0.09c0.90±0.31均值士标准差，c尸〈o.oi与(±)阿夫唑溱比较。从上述表l所示结果可见，在兔离体胸主动脉、颈总动脉阿夫唑嗪及其对映体三种阻断药拮抗NA诱发收缩反应的pA2值不同，(-)阿夫唑溱盐酸盐的pA2值明显低于其消旋体及(+)阿夫唑溱盐酸盐的pA2值。因此，各对映体对兔动脉血管平滑肌o^受体的阻断作用具有立体选择性，其中(-)阿夫唑嚷盐酸盐的作用最弱。实验例2阿夫唑溱及其对映体对麻醉大鼠血压及心室内压的影响本实验利用麻醉Wistar大鼠，研究了w受体阻断药(±)阿夫唑溱盐酸盐及其对映体(盐酸盐)对血压及心室内压的影响。实验方法Wistar大鼠，雄性，体重250300g，由河北省实验动物中心提供。(±)阿夫唑溱盐酸盐，市售品；(—)阿夫唑#盐酸盐和(+)阿夫唑溱盐酸盐按照制备例1方法制得。颈总动脉血压的测定雄性Wistar大鼠，用25%乌拉坦(2g/kg，其中lg/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉，仰卧固定，颈前正中做纵行皮肤切口，行气管插管以保持呼吸道通畅，用镊子分离筋膜、肌间隙，游离出左侧颈总动脉后，细线结扎远心端，动脉夹固定近心端。用眼科剪刀在动脉壁上作一小切口，将充有肝素(25kU/L)生理盐水的硬质聚乙烯导管(内径lmm)插入动脉，细丝线结扎固定，管的另一侧经三通、压力换能器与八道生理记录仪相连，用于测定颈总动脉血压。将心电电极与一钢针用胶布缠绕固定，钢针刺入大鼠四肢皮下，引导心电，用于测定心率。5号半输液针头通过胶管与另一个三通相连，其中充有已排空气泡的生理盐水。左后肢骨静脉处做纵行皮肤切口，暴露股静脉，将5号半输液针头刺入股静脉，胶布固定，以备静脉给药用。左心室内压的测定雄性Wistar大鼠，用25%乌拉坦(2g/kg，其中lg/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉，仰卧固定，颈前正中纵行切口，气管插管，分离右侧颈总动脉后结扎其远心端。把聚乙烯导管(内径lmm)用肝素(25kU/L)生理盐水充满后经三通与压力换能器和八道生理记录仪相连。动脉夹夹住颈总动脉近心端，用眼科剪刀在动脉壁上作一小切口，将液体石蜡润滑外壁的上述聚乙烯导管，并用细线结扎在颈总动脉上，既使切口处不漏血，又让导管自由推进。之后打开动脉夹，从显示器上可看到动脉血压波形，待动脉血压稳定后，将颈总动脉内的聚乙烯导管顺着主动脉(在主动脉瓣开放时)插入左心室；导管进入左心室的瞬间血压突然下降，脉压差明显加大；固定聚乙烯导管，待稳定后，测定左心室内压。心电电极与钢针相连，把钢针刺入大鼠四肢表皮下，引导心电，用于测定心率。5号半输液针头通过胶管与另一个三通相连，其中充有已排空气泡的生理盐水。左后肢骨静脉处做纵行皮肤切口，暴露股静脉，将5号半输液针头刺入股静脉，胶布固定，备静脉给药用。1.(±)阿夫唑嗪盐酸盐、(-)阿夫唑嗪盐酸盐、(+)阿夫唑嗪盐酸盐对麻醉大鼠颈总动脉压的影响(+)阿夫唑溱盐酸盐、(_)阿夫唑溱盐酸盐剂量依赖性地降低颈总动脉收缩压，(+)阿夫唑溱盐酸盐的最大降压幅度明显大于(—)阿夫唑溱盐酸盐。(+)阿夫唑溱盐酸盐对舒张压的最大降压幅度明显大于(-)阿夫唑嗪盐酸盐。降压的强度按从低到高的顺序排列依次是(-)阿夫唑溱盐酸盐、(±)阿夫唑嗪盐酸盐和(+)阿夫唑嗪盐酸盐。以平均动脉压的下降百分比计算ED3。值，(+)阿夫唑嗪盐酸盐、(士)阿夫唑溱盐酸盐和(—)阿夫唑嗪盐酸盐的ED3o值依次为156±94nmol/kg(均值士才示准差)、459士206nmol/kg和1288±357nmol/kg，三种药物ED3。的比值为1:2.9:8.3，提示(-)阿夫唑溱盐酸盐的降压效果显著低于(±)阿夫唑溱盐酸盐与(+)阿夫唑嗪盐酸盐。结果见表2和表3。表2阿夫唑溱及其对映体对麻醉大鼠颈动脉收缩压的影响阻断药剂量(nmol/kg)(士)阿夫唑唤盐酸(-)阿夫唑嗪盐(+)阿夫唑溱盐酸盐酸盐盐对照组mmHg134.19±9.06124.69±7.76128.60±10.482.5mmHg128.64±11.18123.21±5.26121.42±12.93(%)4.21±3.540.92±6.42(5.59±6.66)25mmHg122.47±10.79122.29±7.30108.05±14.11*(%)8.66±5.16A1.81±4.51"(16.22±5.62)250mmHg111.44±10.79*A109.34±10.23**92.83±13.83**(%)17.00士4.81"12.44±3.78"(28.08±6.23)2500mmHg81.28±8.09**86.88士10.62"74.04±8.52**(%)(39.39±4.83)30.51±5.17"(42.52±3.02)P<0.05，**P<0.01与对照组比较;厶P〈(U)5，厶厶PO.01与(+)阿夫哇唤比较；n=8。表3阿夫唑嗪及其对映体对麻醉大鼠颈动脉舒张压的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2.(±)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑嗪盐酸盐、(+)阿夫唑溱盐酸盐对麻醉大鼠左心室内压的影响(±)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑溱盐酸盐、(+)阿夫唑溱盐酸盐均剂量依赖性地降低左心室收缩压，250nmol/kg时的作用最强(表4)。同剂量的三种药物，其左心室收缩压的抑制强度从强到弱依次是(+)阿夫唑溱盐酸盐、(±)阿夫唑溱盐酸盐和(-)阿夫唑溱盐酸盐。大鼠左心室瞬时压力(±dp/dt)随着药物剂量的增加，±dp/dt的绝对值逐渐减少，250nmol/kg时的作用最强。三种药物抑制士dp/dt的强度是(+)阿夫唑溱盐酸盐>(±)阿夫唑嗪盐酸盐>(-)阿夫唑溱盐酸盐。(+)阿夫唑溱盐酸盐、(±)阿夫唑溱盐酸盐和(-)阿夫唑嚷盐酸盐股静脉给药后，除了(+)阿夫唑溱盐酸盐250nmol/kg显著降低心率(P<0.01)之外，其他剂量和其他两个药物对大鼠心率的作用无统计学意义(P>0.05)。表4阿夫唑噪及其对映体对麻醉大鼠左心室压的影响阻断剂剂量(nmol/kg)(±)阿夫唑"秦盐(-)阿夫唑嗪盐(+)阿夫唑溱盐酸酸盐酸盐盐对照组mmHg115.56±5.68116.59±10.03113.57±7.342.5mmHg113.04±9.35115.05±12.06106.62±8.21(%)(2.28±4.20)(1.42±3.88)A(6.16±2.44)25mmHg105.14±9.58113.08±11.6499.56±10.54*(%)(9.12±5.06)(3.08±4.16)AA(12.45±5.51)250mmHg85.33±9.04**94.03±11.38**75.83±10.93**(%)(26.20±6.44)(19.48±4.53)"(33.30士8.05)2500mmHg87.12±7.52**91.78±8.97"76.06±11.34**(%)(24.62±5.22)a(21.25±4.59)"(33.07±8.46)*P<0.05，**P<0.01与对照组比较.，AP<0.05,AAP<0.014(+)阿夫喳唤比较；n=8。结论(±)阿夫唑溱盐酸盐、(—)阿夫唑溱盐酸盐和(+)阿夫唑溱盐酸盐对麻醉大鼠心血管系统的作用存在明显差异。三种药物对大鼠的降压作用和心脏抑制作用的强度，从低到高依次是(-)阿夫唑溱盐酸盐<(±)阿夫唑溱盐酸盐<(+)阿夫唑溱盐酸盐。因此，阿夫唑嗪对映体对麻醉大鼠心血管系统&受体的阻断作用具有立体选择性，其中(-)阿夫唑溱盐酸盐的作用最弱。实验例3阿夫唑溱及其对映体对麻醉大鼠膀胱内压的影响本实验利用麻醉Wistar大鼠，研究了a!受体阻断药(±)阿夫唑溱盐酸盐及其对映体(盐酸盐)对膀胱排尿压的影响。实验方法Wistar大鼠，雄性，体重250300g,由河北省实验动物中心提供。(±)阿夫唑溱盐酸盐，市售品；(—)阿夫唑溱盐酸盐和(+)阿夫唑溱盐酸盐按照制备例1、2方法制得。膀胱灌流液的配制选用无糖台氏液，其成分为(g/L):NaCl8.0，KC10.2,CaCl20.2，MgCI20.1，NaH2P040.05，NaHC031.0。灌流液用双蒸水配制，其多数电解质成分首先配制成浓度较高的母液，临用前将各母液按所需量混合，再稀释定容；CaCl2和NaHC03则在定容前最后加入。膀胱内压的测定雄性Wistar大鼠，25%乌拉坦(1.2g/kg)皮下麻醉，仰卧固定，沿下腹正中线切开皮肤和肌肉，暴露膀胱，用湿润棉花稍加固定，用尖端套了硅胶管的镊子轻提膀胱，在膀胱顶部行造孔术。将一自制双腔聚乙烯插管插入膀胱内，用细线结扎固定，但不结扎输尿管。该双腔聚乙烯插管的外层管通过三通和压力换能器与八道生理记录仪相连，用于记录膀胱内压；内层管与恒速泵相连，膀胱灌流液的灌注速度为10ml/h。为了减小内层管的灌注压力对膀胱内压的影响，内层管比外层管长2mm。室内恒温恒定30。C。5号半输液针头通过胶管与另一个三通相连，其中充有已排空气泡的生理盐水。左后肢骨静脉处做纵行皮肤切口，暴露股静脉，将5号半输液针头刺入股静脉，胶布固定，备静脉给药用。膀胱内压稳定20分钟后，用注射器(lml)将阿夫唑嗪对映体从股静脉插管处注入大鼠体内，记录给药后膀胱内压各参数排尿压、基础压、排尿间隔和排尿容量的变化情况。以每个剂量的药前值作为对照值。实验随机分为三组(l)(士)阿夫唑嗪盐酸盐组，(+)阿夫唑溱盐酸盐分为三种浓度，从低到高依次为5xl(T5、5xl0—4和5xl(T3mol/L，均按0.05ml/100g体重给药。每只大鼠给予一种浓度的药物，每个剂量组8只大鼠。(2)(-)阿夫唑嗪盐酸盐组，(-)阿夫唑溱盐酸盐分为三种浓度，从低到高依次为5xl(T5、5xl0—4和5xl(T3mol/L，均按0.05ml/100g体重给药。每只大鼠给予一种浓度的药物，每个剂量组8只大鼠。(3)(+)阿夫唑溱盐酸盐组(±)阿夫唑溱盐酸盐分为三种浓度，从低到高依次为5xl(T5、5xl0—4和5xl(T3mol/L，均按0.05ml/100g体重给药。每只大鼠给予一种浓度的药物，每个剂量组8只大鼠。按以上给药方案，三种浓度从低到高分别对应于药物在大鼠体内的给药剂量为25、250和2500nmol/kg。实验结果(+)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑溱盐酸盐和(±)阿夫唑溱盐酸盐均剂量依赖性降低膀胱排尿压(表5)，三种药物的最大降压幅度分别为6.80±3.21、7.64±3.14和7.52±2.86(均值士标准差)，三者的最大抑制效应无明显差异(P>0.05)。此外，(+)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑嗪盐酸盐和(±)阿夫唑嗪盐酸盐对膀胱内压基础值无明显影响(P>0.05)。(+)阿夫唑溱盐酸盐、(-)阿夫唑溱盐酸盐和(±)阿夫唑溱盐酸盐对排尿间隔和排尿量均无显著影响(P>0.05)。表5阿夫唑溱及其对映体对麻醉大鼠膀胱排尿压的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*P<0.05，**P<0.01与给药前比较；n=8。结论(±)阿夫唑溱盐酸盐、(—)阿夫唑"秦盐酸盐和(+)阿夫唑溱盐酸盐对麻醉大鼠膀胱排尿过程的作用强度相似，彼此之间没有明显的差异，因此，阿夫唑溱对映体对正常麻醉大鼠膀胱排尿反射的作用不具有立体选择性。实验例4(-)阿夫唑溱盐酸盐治疗良性前列腺增生最佳剂量的研究本实验利用麻醉Wistar大鼠，研究了w受体阻断药(-)阿夫唑"秦盐酸盐治疗良性前列腺增生的最佳剂量。实验方法Wistar大鼠，雄性，体重250300g，由河北省实验动物中心提供。(±)阿夫唑，秦盐酸盐，市售品；(-)阿夫唑嗪盐酸盐和(+)阿夫唑溱盐酸盐按照制备例1、2方法制得。1.麻醉大鼠颈总动脉血压测定方法同前。2.麻醉大鼠左心室内压测定方法同前。3.麻醉大鼠膀胱内压测定方法同前。4.剂量设定(±)阿夫唑嗪盐酸盐、(_)阿夫唑嗪盐酸盐和(+)阿夫唑嗪盐酸盐均采用灌胃给药。每只大鼠只给一个剂量，给药后连续观察并记录动脉平均压、左室内压以及膀胱内压的变化，记录最大反应，并计算最大反应的百分率。实验分五个剂量組0.42mg/kg、0.62mg/kg、0.83mg/kg、1.0mg/kg和1.25mg/kg，每个剂量组6只大鼠。按照大鼠与人的剂量进行折算(人用量mg/65kg-大鼠剂量mg/kg+5.4x65)，上述五个剂量的临床人用量(口服剂量)分别为5mg/65kg、7.5mg/65kg、10mg/65kg、12.5mg/65kg和15mg/65kg。1.阿夫唑溱及其对映体对醉大鼠颈总动脉血压的影响表6阿夫唑溱及其对映体对麻醉大鼠颈动脉平均动脉压的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>2.阿夫唑溱及其对映体对麻醉大鼠左心室内压的影响表7阿夫唑溱及其对映体对麻醉大鼠左心室内压的影响阻断药剂量(mg/kg)(±)阿夫唑(-)阿夫唑唤(+)阿夫唑唤盐酸盐盐酸盐噪盐酸盐0.42抑制％3.7±4.11.1±2.7A7.5±3.50.62抑制％7.3±5.8*3.5±3.1AA10.1±5.6**0.83抑制％10.6±4.6**7.1±5.3AA14.2±6.7**1.0抑制％21.4±6.1**6.6±4.9AA26.6±8.9"1.25抑制％27.1±5.3**13.5±5.4*"厶34.7±7.4**P<0.05，**PO.01与给药前比较;AP<0.05,△AP<0.01与(+)阿夫喳。秦比较；n=6。3.阿夫唑"秦及其对映体对麻醉大鼠膀胱内压的影响表8阿夫唑噪及其对映体对麻醉大鼠膀胱内压的影响剂量阻断药(mg/kg)(士)阿夫唑嚷盐酸盐(-)阿夫唑嗪盐酸盐(+)阿夫唑溱盐酸盐奪4.7±3.95.8±4.5*5.3±3.20.62抑制％7.5±4,9**7.3士3.5*8.5±4.6**0.83抑制％13.8±5.6**15.6±6.5**14.3±5.8**1.0抑制％18.3±6.3**19.6±5.9**19.5±6.3"1.25抑制％20.9±7.1**20.7±7.3**21.2±7.5***P<0.05，**PO.01与给药前比较；n=6。结论根据上述3个实验的结果可以推知，临床成人每日口服(-)阿夫唑噪盐酸盐5mg、7.5mg、10mg或12.5mg时，均可降低膀胱排尿压，而且药物的效果随剂量增加而增强。但是，若用药量达到15mg/日以上(给大鼠灌胃(-)阿夫唑"秦盐酸盐1.25mg/kg，相当于成人用量15mg/日)时，会显著影响血压和心脏的功能；每日口服(-)阿夫唑嗪盐酸盐15mg可能使病人产生较明显的心血管系统不良反应。故成人每日口服(-)阿夫唑嗪盐酸盐治疗良性前列腺增生的最佳临床剂量范围是5mg12.5mg。实施例1:(-)阿夫唑溱盐酸盐片剂的制备l(-)阿夫唑溱盐酸盐3%乳糖40%淀粉33%微晶纤维素20%交联羧甲基纤维素钠3%5%PVP乙醇溶液适量硬脂酸镁1%实施例2:(-)阿夫唑"秦盐酸盐片剂的制备2(_)阿夫唑溱盐酸盐1%乳糖42%淀粉33%微晶纤维素20%交联羧甲基纤维素钠3%5%PVP乙醇溶液适量硬脂酸镁1%实施例1、2的制备步骤将(-)阿夫唑溱盐酸盐、乳糖、微晶纤维素以及l。/。交联羧甲基纤维素钠过筛混匀，以5%PVP乙醇溶液为黏合剂制软材，制粒、干燥、整粒，再加入2%交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。实施例3:(-)阿夫唑溱盐酸盐胶嚢的制备1(一)阿夫唑溱盐酸盐3%淀粉54%乳糖42%5%PVP乙醇溶液适量硬脂酸镁1%实施例4:(-)阿夫唑溱盐酸盐胶囊的制备2(—)阿夫唑溱盐酸盐1%淀粉56%乳糖42%5%PVP乙醇溶液适量硬脂酸镁1%实施例3、4的制备步骤将(-)阿夫唑嗪盐酸盐、淀粉、乳糖过筛混勻，以5%PVP乙醇溶液为粘合剂制软材、制粒、干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，装入胶嚢(实施例3装3号胶嚢、实施例4装4号胶嚢)。权利要求1.光学活性的左旋阿夫唑嗪((-)阿夫唑嗪)或其盐。2.根据权利要求1的左旋阿夫唑嗪或其盐，其中含有含量不影响(-)阿夫唑嚷的药理活性的右旋阿夫唑嗪((+)阿夫唑溱)。3.根据权利要求1的左旋阿夫唑溱或其盐，对映体过量百分率ee值在80%以上。4.根据权利要求1~3任一项的左旋阿夫唑溱或其盐，对映体过量百分率ee值在90%以上。5.根据权利要求4的左旋阿夫唑溱或其盐，对映体过量百分率ee值在95%以上。6.根据权利要求1的左旋阿夫唑溱或其盐，其中不含(+)阿夫唑唤。7.根据权利要求16任一项的左旋阿夫唑溱或其盐，为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐或它们的混合物的形式。8.治疗良性前列腺增生的药剂，含有治疗有效量的根据权利要求1~7任一项的左旋阿夫唑溱或其盐和药用载体。9.根据权利要求8的药剂，为口服制剂。10.根据权利要求8或9的药剂，对患者的日剂量为5~12.5mg。11.权利要求1~7任一项所述的左旋阿夫唑溱或其盐或者上述8~10的药剂在制备特异性治疗良性前列腺增生的药物中的用途。12.光学活性的(+)阿夫唑溱或其盐。13.权利要求12的(+)阿夫唑溱或其盐在制备治疗高血压的药物中的用途。全文摘要光学活性的左旋阿夫唑嗪((-)阿夫唑嗪)或其盐和含有治疗有效量的该左旋阿夫唑嗪或其盐及药用载体的治疗良性前列腺增生的药剂。光学活性的(+)阿夫唑嗪或其盐以及(+)阿夫唑嗪或其盐用于治疗高血压的用途。文档编号A61P9/00GK101397296SQ20071015296公开日2009年4月1日申请日期2007年9月29日优先权日2007年9月29日发明者任雷鸣,刘庆彬,牛长群申请人:仁合益康医药科技(天津)有限公司