专利名称：：一种葛根汤制剂的制备方法一种葛根汤制剂的制备方法
技术领域：
：本发明属于中药
技术领域：
，具体涉及一种葛根汤制剂及其制备方法。
背景技术：
：葛根汤出自《伤寒论》，它由葛根、麻黄、桂枝、白芍、甘草、大枣、生姜组成。。能发汗兼解肌，是感冒常用方。本方适用范围很广，不只限于感冒，不论有无发热、恶寒。凡脉浮有力，项背部筋肉有紧张感，不出汗、恶风，及炎症充血，或急性痉挛或肠胃症的下利，或上呼吸道、喉头、过敏性的结膜炎等症，皆可使用，效果甚佳。它的适应症包括感冒、流行性感冒、头痛、肩颈项背强直酸痛、齿痛、发疹、角膜炎、结膜炎、中耳炎、鼻塞、淋巴腺炎、猩红热，神经痛、风湿、赤痢初期等。葛根汤功能发散风寒、升津舒经，性属麻黄辛温发越之类，临床每多用于呼吸系统和神经系统病症的治疗，同时亦可用于其他系统病症的治疗1)呼吸系统以发热恶寒、头痛颈强、脉浮为临床应用要点。临床上诸多呼吸系统病症如流行性感冒、急性支气管炎、肺炎、过敏性鼻炎、慢性副鼻窦炎等，如符合上述表寒病机者，均可酌情选用本方治疗。然此类病症运用本方，目前大样本观察结果的报道较为少见。2)神经运动系统不可否认，本方实具通经活络、调理气血的功效，而以此为据，现代临床将之广泛用治各类神经运动系统功能障碍的病症，而此类病症以经络郁滞且病性属寒者为其辨证要点。据报道所及，本方常用于治疗周围面神经麻痹、各类神经性疼痛、各类病症所致的运动功能障碍等。对于软组织损伤，调理气血是其基本治法之一。以本方治疗面神经瘫痪、纤维肌痛症、紧张性头痛患者和缺血性脑梗塞。3)消化系统根据原著所论，本方可治太阳阳明合病之下利证，故而现代临床常在辨证基础上以之治疗多种消化系统病症，如痢疾、肠炎、胃肠型感冒等。其审证要点在于中焦升降失常而致清气下陷，同时伴见明显表寒征象。李氏报道以本方为基础，加减治疗小儿秋季腹泻。另外，本方亦常用治五官科病症如牙痛、麦粒肿、眼睑脓肿、重听、口鼻燥热、失音等。他如皮肤科、妇产科等方面，亦有报道用本方治疗而获良效者，多为个案。近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。
发明内容本发明的目的是提供一种新的葛根汤制剂的制备方法。本发明的基础处方来源于葛根汤。本发明的葛根汤制剂，葛根500-1000份，麻黄300-500份、大枣300-500份，桂皮200-400份，芍药200-400份，甘草100-300，生姜50-150份其制备方法为将葛根、麻黄、大枣、桂皮、芍药、甘草和生姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓縮得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。上述流浸膏的比重为1.10-1.35，优选1.15-1.30。上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。上述超滤的滤膜孔径为0.22-0.45微米。.上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。上述流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65°C;进风温度68_100°C;出风温度35-65'C;优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-6(TC;进风温度80_100°C;出风温度60-65°C。本发明的流化床沸腾专利的工艺研究包括1.剂型选择根据临床用药需要，方中药味性质及其有效成份理化性质和曰服生药量，结合市场需求等因素，选择剂型。本发明宜研制成颗粒、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊、散剂、糖浆制剂或分散片等剂型，它们能够满足临床日服齐懂大的需要，且贮藏、运输、携带及服用方便。但在制粒时，发现水提取后过滤，再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既縮短了生产工艺，又减少了辅料用量，利于成型。2.分离与纯化工艺研究:本品原处方日服生药量大，因此应尽可能去粗取精，水提部分所含杂质较多，如蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒。也可以采用离心的(2000-20000转/分钟)方法，达到除杂效果。3.浓縮工艺研究浓縮方法选择，为了便于生产操作控制和避免有效成分损失，水提药液浓縮，得相对密度为1.10-1.35的清膏。4.制粒工艺研究(l)制粒方法考察制粒方法曾采用湿法制粒，选用不同浓度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘结软化，操作困难，故放弃此种方法。后釆用流化床内沸腾方法，为了混合均匀，将水提液合并后，加适量的辅料，混匀，在流化床内沸腾制粒，即得。沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选，具体结果见表1。表1沸腾造粒主要技术参数考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上表可知流化床沸腾造粒的主要技术参数为喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65。C;进风温度68-100。C;出风温度35-65°C。目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在"中药现代化"的指导思想下为了能够较为简单地到达"质量可控"的目的而忽略了"有效性"甚至"安全性"。综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将葛根汤经典方按照"遵古"的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓縮、制粒工艺，总结出了与葛根汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式。具体实施方式下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例葛根(克)麻黄(克)大枣(克)桂皮(克)芍药(克)甘草(克)生姜(克)实施例1800400400300300200100实施例2800400400300300200100实施例350030030020020010050实施例41000500500400400300150实施例5800400400300300200100实施例6800400400300300200100实施例750030030020020010050实施例81000500500400400300150实施例9800400400300300200100实施例10800400400300300200100实施例1150030030020020010050实施例12濯0500500400400300150实施例13800400400300300200100实施例14800400400300300200100实施例1550030030020020010050实施例161000500500400400300150实施例1称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例2称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例3称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例4称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.26)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例5称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例6称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液.，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例7称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例8称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的迸液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.7倍左右，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例9称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例10称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2500转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为8000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.17-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例11称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例12称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为3000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.24-1.29)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实施例13称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的酚酞侧基聚芳砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为O.l兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。实施例14称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚偏氟乙烯膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。实施例15称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚丙烯腈膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为O.l兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.6倍左右，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。实施例16称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的IO倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚酰亚胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的巻式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.6倍左右，得流浸膏(比重为1.15-1.26)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。实验例1-本发明干浸膏的量的确定将本发明中的实施例1-16的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>通过本发明的实现，可以在将葛根汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留葛根、麻黄、大枣、桂皮、芍药、甘草和生姜中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。实验例2-本发明干浸膏中葛根素含量测定1材料和仪器1.1材料实施例1-16流浸膏(不加辅料)直接冷冻干燥所得千浸膏粉。甲醇为色谱级；其它试剂均为分析纯。f1.2仪器SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LibrorAEG-200电子天平(日本岛津公司)；LS-3120超声波发生器(美国科学系统公司)。2含量测定2.1色谱条件Shim-packCLC-ODSC18(5um，4.6mraX150mm)为色谱柱，以以甲醇-水-磷酸(280:720:0.15)为流动相，检测波长250nm，流速为1.0毫升/分钟。2.2试齐!J:甲醇(色谱纯)，磷酸(分析纯)，双蒸水，葛根素对照品2.3线性范围的考察对照品贮备液的制备精密称取葛根素对照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1毫升含1毫克的溶液，作为对照品贮备液。精密吸取上述对照品贮备液(1毫克/1毫升)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0毫升置10毫升量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。从中分别精密吸取10ul，注入液相色谱仪，记录峰面积。2.4对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10毫升置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1毫升含0.1毫克的溶液，作为对照品溶液。2.5.供试品溶液的制备取本发明样品(实施例l-16)约0.25g，研细。精密称取，置50毫升量瓶中，加甲醇约45毫升，分别超声提取30分钟，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45um)滤过，弃去初滤液，取续滤液10yl，注入液相色谱仪，结果见表l。表l样品超声时间考察<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>3.结论本发明中确保了葛根素的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本发明的实现，可以在将葛根汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留葛根汤中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。权利要求1.一种葛根汤制剂的制备方法，其处方组成为葛根500-1000份，麻黄300-500份、大枣300-500份，桂皮200-400份，芍药200-400份，甘草100-300，生姜50-150份其特征在于，将葛根、麻黄、大枣、桂皮、芍药、甘草和生姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.10-1.35。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.15-1.30。4..根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。5.根据权利要求卜4任一所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。全文摘要本发明属于中药
技术领域：
，具体公开了一种葛根汤制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将葛根汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与葛根汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。文档编号A61K9/48GK101396546SQ20071015238公开日2009年4月1日申请日期2007年9月29日优先权日2007年9月29日发明者曾雄辉申请人:曾雄辉