专利名称：：葡萄内酯的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及葡萄内酯在抗老年痴呆及促进胃肠动力方面的用途。具体来说在老年性痴呆症(Alzhimer'sdisease,AD)、血管性痴呆(Vasculardementia,VD)和混合性痴呆(Multi-dementia)以及促进胃肠动力，如胃胀、厌食、消化不良等胃动力缺乏性疾病的药物用途和保健用途。
背景技术：
：胃肠动力是一种复杂、高度协调的神经肌肉活动，是消化系统最重要的生理功能之一。近年研究证实，胃肠动力障碍性疾病的发生与中枢祌经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、肠肌间神经丛(ENS)、胃肠道平滑肌等每一水平或其相互间的功能障碍有关。这些组织结构的功能依赖于各种神经递质、调节因子和肽类激素的释放而建立联系，并通过它们与其相应的受体结合产生不同的生理功能。不同器官和结构中受体类型和分布的不同是胃肠动力药发挥药理作用的生理学基础兴奋性的神经递质乙酰胆碱(Ach)与平滑肌上毒蕈碱样受体(M受体)结合，促使平滑肌收縮；5—羟色胺(5—HT)受体能激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5—HT受体，促使乙酰胆碱释放，产生胃肠道动力的作用；多巴胺(M)通过兴奋DA受体来抑制平滑肌收縮；非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经递质的释放可产生抑制作用；某些肽类激素的释放和离子通道的开放也调节着胃肠道的运动功能。当上述神经递质和激素水平以及胃肠道平滑肌本身病变时可造成胃肠运动功能紊乱，表现出胃肠动力障碍的综合症状。葡萄内酯(auraptene)能够抑制胆碱脂酶(Ache)促使乙酰胆碱释放，产生胃肠道动力的作用，增强胃肠平滑肌收縮力，协调胃肠运动，促进胃肠排空和转运，从而达到治疗的效果。阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)，已成为老龄化社会的一个日益突出的社会问题，严重威胁着人们的健康和生命安全。体内乙酰胆碱水平的降低可能是AD发生的机制之一，刺激乙酰胆碱系统可能改善病人的认知、学习和记忆。抗胆碱酯酶药物用于治疗AD病人取得了良好的疗效。研究发现NMDA受体减少可能使AD病人记忆缺损恶化。而NMDA受体的激活后打开了阳离子通道，可引起钠离子和钙离子内流。胞内钙离子增加将启动级联反应，导致突触活性的加强。这种活性依赖性突触加强作用被称为长时程增强(long-termpotentiation),被看作是学习和记忆的模式。葡萄内酯能抑制Ache的活性(INHIBITIONOFProdudLetters,2001,15(3>:2G5-210),并能很好的透过血脑屏障，这为治疗阿尔茨海默病带来了新的希望。枳实(Fructusaurantiiiramaturus)为芸香科植物酸橙(CitrusaurantiumL.)及其变种或甜橙(Citrussinensis0sbeck)的干燥幼果。具有破气消积、化痰散痞之功效。枳壳(Fructusaurantii)为芸香科植物酸橙(CitrusaurantiumL.)及其变种的干燥未成熟果实。贝冇理气宽中、行滞消胀之功效。葡萄内酯(aumptene)是一种从枳实(壳)中提取分离出来的具有抗老年痴呆和促进胃肠动力作用的化合物。无色针晶，mp5254'C;(正己烷/丙酮)，紫外灯(365nm)下显蓝色荧光。化学分子式C19H2203;分子量298.38。结构式如下
发明内容本发明涉及葡萄内酯在制备抗老年痴呆及促进胃肠动力药物中的用途，其特征是将从中药枳实(壳)中提取的葡萄内酯作为活性成分与药用载体及添加剂混合，制成针剂、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、泡腾片、糖浆剂、膏磁剂、软胶囊、乳剂、微乳制剂、散剂、缓释剂、控释剂或靶向制剂，作为治疗老年性痴呆症(Alzhimer'sdisease,AD)、血管性痴呆(Vasculardementia,VD)和混合性痴呆(Multi-dementia);促进胃肠运动为治疗胃胀、厌食、消化不良等胃动力缺乏性疾病的药物用途。所述的葡萄内酯的制取方法如下取枳实、枳壳粉碎为粗粉，用95%乙醇10倍量回流提取4次，每次2.5小时，合并提取液，减压浓缩至无醇味。将上述提取的浸膏在水中分散后用乙酸乙酯萃取，萃取5次，减压回收乙酸乙酯萃取液得浸膏后，制成水溶液，上D-101型、AB-8型大孔树脂柱，用去离子水洗脱后，分别用20%、40%、70%乙醇洗脱，再用95%乙醇洗脱，收集95%乙醇洗脱液，减压回收至无醇味后经硅胶柱色谱，用石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，减压浓縮，用石油醚-乙酸乙酯反复重结晶得到葡萄内酯纯化合物。本发明药理实验如下1、葡萄内酯对阿尔茨海默病大鼠认知功能的影响(抗老年痴呆用途)实验动物为健康雄性SD大鼠，体重200250g，由江西中医学院实验动物中心提供。动物经筛选与分组将合格大鼠35只随机分为假手术组、模型组各10只，葡萄内酯组15只。假手术组(Sham):侧脑室注射柠檬酸平衡液。链脲菌素组(STZ):STZ造模后不用治疗药物。葡萄内酯组(Aur):STZ造模后第13天开始给予葡萄内酯3mg/kg,药物溶于生理盐水中，口服確胃)给药，每日一次，共6周。'4表1不同时期大鼠Morris水S检宫试验潜伏期(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>林*与假手术组比较，P<0.01;林与STZ组比较，P<0,01大鼠学习记忆能力观察分别于造模后第10天及用药后第6周进行水迷宫试验，观察大鼠学习记忆能力。结果显示术前Sham、STZ、AUR各组之间潜伏期各组之间比较，差异无统计学意义；STZ造模后第10天，STZ组和葡萄内酯组潜伏期明显延长，而过平台次数明显减少，与假手术组比较，P〈0.01,有显著差异，表明STZ侧脑室注射10天后，大鼠的认知功能明显下降；给予治疗药物6周后，葡萄内酯组潜伏期明显縮短，过平台次数增多，分别与STZ组比较，P<0.01,差异有统计学意义(表1和表2)。表2大鼠过平台次数(x土s)(S)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*林与假手术组比较，P<0.01;林与STZ组比较，P<0.012、葡萄内酯对小鼠胃排空、小肠推进功能的影响(促进胃肠动力)1)对正常小鼠胃排空、肠推进的影响取NIH小鼠60只，雌雄兼用，分层随机分为3组蒸馏水组、葡萄内酯小剂量组、葡萄内酯大剂量组。采用t检验比较给药组与蒸馏水组的差异。结果显示葡萄内酯小剂量组能促进正常小鼠小肠推进作用，大剂量组抑制正常小鼠小肠推进作用。结果见表3。表3葡萄内酯对肠推进率的影响(5土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>2)对阿托品所致小鼠胃排空、小肠推进抑制的影响取昆明种小鼠40只，雌雄兼用，随机分为4组蒸馏水组、单纯阿托品组、葡萄内酯小剂量加阿托品组，葡萄内酯大剂量加阿托品组。采用t检验比较给药组与单纯阿托品组，阿托品组与蒸馏水组的差异。结果显示葡萄内酯小剂量组和大剂量组均能拮抗阿托品所致小鼠胃排空、肠推进抑制的作用。结果见表4。表4葡萄内酯对阿托品所致小鼠胃排空、肠推进抑制的影响(x土"组别动物数(只)剂量(g/kg)胃酚红残留率(%)小肠推进率(%)蒸馏水组阿托品组小剂量+阿托品组大剂量+阿托品组10101010等体积蒸馏水28.77±8.3658.77±2.11等体积蒸馏水48.21±8.66**42.58±5.43**0.004536.21±7.44A52.47±6.65A0.027047.87±9.12*44.71±9.85**与蒸馏水组比较，p<0.05林与蒸馏水组比较，P<0.01A与阿托组比较，P<0.013)对新斯的明所致小鼠胃排空、小肠推进亢进的影响取昆明种小鼠40只，雌雄兼用，随机分为4组:蒸馏水组、单纯新斯的明组、葡萄内酯小剂量加新斯的明组，葡萄内酯大剂量加新斯的明组。采用t检验比较给药组与单纯新斯的明组，新斯的明组与蒸馏水组的差异。结果显示葡萄内酯小剂量组和大剂量组均不拮抗新斯的明所致的小鼠胃排空、小肠推进亢进的作用。结果见表5。表5葡萄内酯对新斯的明所致的小鼠胃排空、小肠推进亢进的影响(；±"Hi5动物数(只)剂量(g/kg)胃酚红残留率(y。)小肠推进率(%)"~蒸馏水组15等体积蒸馏^^32.78±8.9954.15±7.19新斯的明10等体积蒸馏水18.66±5.95**81.03±6.96**小剂量+新斯的明100.004526.33±9.5375.21±8.52大剂量+新斯的明10,0.027034.81±6.58AA80.68±5.87AA林与蒸馏水组比较，p<0.01AA与蒸馏水组比较，P<0.01从以上研究结果，可以得出本发明具有以下特征1、葡萄内酯为胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶，提高体内乙酰胆碱水平，对链脲菌素组(STZ)造模10天后，大鼠的认知功能明显下降的大鼠，给葡萄内酯(Aur)治疗6周后，大鼠学习记忆能力明显好转。2、葡萄内酯(auraptene)能够抑制胆碱脂酶(Ache)促使乙酰胆碱释放，产生胃肠道动力的作用，增强胃肠平滑肌收縮力，协调胃肠运动，促进胃肠排空和转运，并对胃肠动力具有双向调节作用。63、本发明可与药学上可接受的赋形剂一起，采用药学领域的常规方法制备成各种剂型，如针剂、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、泡腾片、糖浆剂、膏磁剂、软胶囊、乳剂、微乳制剂、散剂、缓释剂、控释剂或靶向制剂等。下面描述本发明的实施例，但本发明的内容不局限于此。具体实施例方式实施例l:制成片剂方法取葡萄内酯4g，加赋形剂混合压制成片剂，每片含葡萄内酯4mg。实施例2:制成胶囊方法取葡萄内酯4g,加赋形剂混合，装入胶囊，每粒含葡萄内酯4mg。权利要求1、葡萄内酯(auraptene)在制备抗老年痴呆及促进胃肠动力的药物方面的用途，其特征是将从中药枳实(壳)中提取的葡萄内酯作为活性成分与药用载体及添加剂混合，制成针剂、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、泡腾片、糖浆剂、膏磁剂、软胶囊、乳剂、微乳制剂、散剂、缓释剂、控释剂或靶向制剂，作为治疗老年性痴呆症(Alzhimer′sdisease，AD)、血管性痴呆(Vasculardementia，VD)和混合性痴呆(Multi-dementia)；促进胃肠运动为治疗胃胀、厌食、消化不良等胃动力缺乏性疾病的药物用途。全文摘要本发明公开了葡萄内酯(auraptene)的新用途，其特征是，将从中药枳实(壳)中提取的葡萄内酯作为活性成分与药用载体及添加剂混合，制成针剂、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、膏磁剂、软胶囊、乳剂、微乳制剂和其他制剂。其制取方法是取枳实、枳壳用乙醇提取、乙酸乙酯萃取，大孔树脂柱、硅胶柱分离、洗脱、浓缩反复重结晶得到葡萄内酯，然后加赋形剂制成片剂、胶囊、乳剂等，本发明制得的药物作为抗老年性痴呆以及促进胃肠运动的新型药物，既能产生良好的经济效益，更具有广泛的社会效益。文档编号A61K31/366GK101461803SQ20071030551公开日2009年6月24日申请日期2007年12月22日优先权日2007年12月22日发明者严志宏,磊介,余宝金,刘建群,张普照,欢徐,明杨,杨世林,杨武亮,欧阳胜,王少军,罗小泉,蒋以号,陈海芳,龚千锋申请人:江西中医学院