专利名称：：诊断方法和治疗方法
技术领域：
：本发明涉及i貪断方法、已知药理活性^b合物的^斤应用、以及治疗或预防的方法。更具体i也i兌，本发明涉及用于在人或动物中^t断对各种疾病和病症具有更高4文感性的方法；某些酸以及其衍生物、代谢物、类似物或盐在用于制备用于体内治疗性治疗或预防的药物制剂或食品或饲料添加剂中的新应用；以及在人或动物中治疗或预卩方各种疾病禾口病症的方法。
背景技术：
：在发达国家，与胆固醇、低密度脂质和甘油酯的增加的血浆水平有关的疾病或病症，^口动月7;K石更4匕、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡的发病率和死亡率高于与4壬4可其它疾病或病症有关的发病率和死亡率。已有才艮道，在美国、欧洲以及日本所有死亡的约50%起因于动^永粥一羊;更^f匕。骨质疏松，骨脆性的增加，是老年人、尤其是妇女的健康问题，并且近年来这种骨疾病已变成一个问题。随着人群的年龄结构变得更老，骨质疏松骨折和与它们有关的并发症已与I起健康护理成本的显著增加。与软骨损伤有关的疾病或病症是一个常见问题。今天大约14%的美国人患有某种类型的关节炎现象(表现)。在全世界肿瘤性疾病是最重要的健康问题之一，并且全世界报道的数目增加的癌症病例是一个主要令人担心的问题。据估计，神经系统疾病，如阿尔茨海默病，在美国目前影响超过2百万的老年人。因为该疾病通常是迟发的，所以随着老年人群规模的增加，受影响个体的数目将持续增长。每年在全世界，终末期肾病影响大约650000个患者并且治疗成本估计为约两百^f乙美元。肝硬化(肝硬变)是一种经常未检测到的常见病症。例如，在一般丹麦人群的大样本中，肝硬化的患病率(流行，prevalence)是4.5%，其中三分之一在死亡时是未诊断的。据估计，幽门螺杆菌是造成高达90。/。的消化性溃疡病(PUD)病例的原因，其折磨10%以上的美国人群(在他们一生的某些时期)。幽门螺杆菌感染的全世界患病率估计为300百万至超过世界人口的三分之二。幽门螺杆菌感染还与全世界每年起因于胃腺癌的650,000例癌症死亡有关。今天可以获^寻大量的用于上述疾病和病症的i貪断和治疗方法。仅给出它们中的一些实例，可以提及以下文献US5731208^皮露了动脉粥样硬化的筛选试验；US6998242披露了i貪断代谢性骨疾病、尤其是骨质疏松和关节病的方法；US4402934披露了类风湿性关节炎和相关疾病的诊断；US6682901披露了用于i貪断癌症的方法；US63915534皮露了用于i貪断阿尔茨海,默病的方法；US70452824皮露了肾病的治疗和i貪断；US6986995披露了诊断肝病的方法；以及US7014612^皮露了用于诊断幽门螺杆菌感染的方法。{旦目前仍然有巨大的资源和努力来开发和改善用于上述疾病和病症的i貪断和治疗方法。治疗和/或i貪断上述这些疾病和病症的新的改善的或更有益的方法可以1￡和巨大数量的病人和/或降^f氐目前的与这些疾病和病症有关的巨大的医疗成本。例如，希望开发容易、便宜和/或省时的诊断技术，或提供疾病发作的早期警告。另外，希望开发有效、安全、无痛以及方〗更形式的疗法，其可以用来治疗上述疾病和病症。
发明内容才艮据本发明，意外地发现，来自人或动物的生物样品中的^f氐水平AKG提示对于各种疾病和病症的更高敏感性。因此，在生物样品中发现4氐水平AKG不4又可以用于这些各种疾病和病症的it断和预后目的，而且可以用来指导这些疾病和病症的治疗性治疗或预防。根据本发明的第一个方面，提供了一种在人或动物中用于i貪断^"于与^f氐水平AKG有关的疾病和病症具有更高每文感性的方'法，该方法包4舌以下步-骤a)从所述人或动物获得生物样品；b)测量生物样品中的a-酮戊二酸(AKG)水平；以及c)将所述测得的AKG水平与正常平均AKG水平进行比專交，其中所述样品中的AKG水平低于所述正常平均水平则表明对于与4氐水平AKG有关的疾病或病症具有更高的壽文感性。根据本发明的一种具体实施方式，所述与《氐水平AKG有关的疾病或病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丟失(boneloss)或减弱有关的疾病或病症；与软骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺^干菌坤目关疾病或病症。根据本发明的一种进一步的具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包4舌动"永石更化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；骨质疏+〉；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。才艮据本发明的一种进一步的具体实施方式，生物样品是血液或尿。才艮据本发明的一种进一步的具体实施方式，在人类组中，人的AKG正常平均血'液7J^平在5-7pg/ml的范围内。根据本发明的第二个方面，提供了一种包括至少一种成员(member)的物质在用于制备用于治疗与正常平均AKG水平才目比具有^f氐水平AKG的人或动物的药物制剂或食品或饲^牛添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由ot-S同戊二酸(AKG)以及其衍生物、4戈i射物、类似物或盐组成的组。根据本发明的一种具体实施方式，提供了一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有^氐水平AKG的人或动物中治疗或子贞防与^f氐水平AKG有关的疾病和病症的药物制剂或食品或饲并牛添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由a-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。才艮据本发明的一种进一步的具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与寿欠骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤性疾病；一申经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺4干菌相关疾病或病症。根据本发明的另一种具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包4舌动"永石更化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；骨质疏*〉；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝^f更化、肝炎或肝功能衰竭；心力几梗死(心脏病发作)；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘力莫相关'淋巴纟且织'淋巴瘤。根据本发明的一种进一步的具体实施方式，所述至少一种成员选自由AKG,谷氨酰胺，谷氨酸和这些酸的药用盐，AKG的酰胺和氨基酸或二或三肽，谷氨酰胺的二或三肽和其它氨基酸，谷氨酸和其它氨基酸的二或三肽，所述二或三肽的药用盐，以及AKG的药用物理混合物(物理状态混合物)或其药用盐以及至少一种氨基酸组成的组。在本发明的一种特定的具体实施方式中，所述至少一种成员选自由鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸画AKG、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)画AKG、AKG的碱金属盐或石威土金属盐、或它们的混合物组成的组。才艮据本发明的一种进一步的具体实施方式，给予人或动物的AKG量是治疗有效量。在特定的具体实施方式中，治疗有效量在1至1000、10至400、或10至100mg/kg体重/天的间隔内。冲艮据本发明的进一步方面，提供了一种用于在与正常平均AKG7K平相比具有^f氐7R平AKG的人或动物中治疗或子贞防与^f氐水平AKG有关的疾病和病症的方法，该方法包纟舌给予需要上述治疗或予贞防的受治疗者有效量的选自由ot-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代i射物、类似物或盐组成的组中的至少一种成员。冲艮据本发明的一种具体实施方式，所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、4氐密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与專欠骨损伤有关的疾病或病症；肺瘤性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺杆菌相关疾病或病症。根据另一个方面，本发明包括一种提高生命质量的方法，该方法包括以下步-骤a)测量生物样品中的a-酮戊二酸(AKG)水平；b)用AKG补充低水平的AKG以使所述AKG水平正常化。下面，将更详细地描述本发明的这些和其它方面以及具体实施方式。发明详述本发明是基于本发明人了解并认识到，oc-酮戊二酸(AKG)水平会影响人或动物的一般健康状态。由本发明人进行的研究已揭示了，在受治疗者血液中低水平的AKG表明对于各种疾病和病症的更高壽丈感性。因此，发现生物样品中的〗氐水平AKG不^又可以用于i貪断和预后目的，而且可以用来指导这些疾病和病症的治疗'I"生治疗或预防。因此，根据本发明的不同方面，提供了用于在人或动物中i貪断对于各种疾病和病症具有更高敏感性的方法，AKG以及其衍生物、代谢物、类似物或盐在用于制备用于体内治疗性治疗或预防各种疾病的药物制剂或食品或饲料添加剂中的新应用，以及治疗或预防人或动物中的各种疾病和病症的方法。在本说明书中，除非另有说明，"一个"或"一种"是指"一个或多个(一种或多种)"。对于本发明来说，各种语法形式的术语"治疗或预防"是指在人或动物中预防、治愈、逆转、减弱、减轻、改善、阻止、使降到最低限度、抑制、或停止与低水平AKG有关的疾病/多种疾病或疾病/多种疾病的有害岁丈应。根据本发明的第一个方面，提供了用于在人或动物中诊断对于与l氐水平AKG有关的疾病和病症具有更高4丈感'1"生的方法，该方法包4舌以下步驶《a)/人所述人或动物获得生物样品；b)测量生物才羊品中的AKG水平；以及c)将所述测得的AKG水平与正常平均AKG水平进行比举交，其中在所述样品中AKG的水平低于平均水平则表明对于与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高的每丈感4生。所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症，如动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症，尤其是骨质疏+>;与l欠骨损伤有关的疾病或病症以及与它有关疾病如癌症和肺瘤生长；神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森、亨廷顿、克-雅病(Creutzweld-Jakob)、BSE;肾衰竭；肝病如肝石更化、肝炎或肝功能衰竭；心脏病如心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；与幽门螺杆菌的致病菌一朱感染有关的疾病或病症，尤其是胃肠道疾病，其包4舌这才羊的疾病如胃炎、胃和十二指肠溃疡、消^b性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。对于本发明来i兌，术语"试-验组"是指用才艮据本发明的方法i貪断的组。对于本发明来说，术语"正常平均AKG水平"是指在来自照组的生物样品(如血液样品)中确定的AKG的基线或平均水平。就具体参数如性别、年龄等而言，对照组优选匹配于试验组。利用本^支术领域众所周知的标准分析方法来确定在本发明的方法中用作比较水平的正常平均AKG水平。当然此值将根据例如生物才羊品的种类和受治疗者组而变〗匕。在人类症且中，AKG的正常平均血液水平通常在5-7(ig/ml的范围内，^f旦当然会随年龄、性别、体重等而变化。对于本发明来说，术语"低水平AKG，，是指AKG的水平低于只寸照纟且的正常平均AKG7jc平。用本发明的方法可以诊断许多不同种类的动物，但用于诊断的优选动物是人或商业上有价值的动物或家畜。人所述人或动物获得生物样品的步骤包括纟是供用本^支术领域熟知的标准方法获4寻的生物才羊品的过禾呈。该生物才羊品可以是，例如，血液、血浆、尿、阴道分泌物、目艮泪、组织、血清、粪便、痰、脑脊液以及来自细力包溶力包产物的上清液。优选;也，生物冲羊品为血液或尿。在本发明的方法中才企观'J和测量的物质可以是取自人或动物的生物样品中的任何天然存在的AKG形式。此方法包括测量oc-酮戊二酸、a-酮戊二酸盐以及其它形式的AKG。测量生物样品中的AKG水平的步骤利用本
技术领域：
熟知的用于测量样品中AKG的标准冲企测技术来进行。这样的技术可以包括酶法(酶促法)和HPLC法。然而，对于本领域技术人员来说显而用于测量AKG的酶法，还称作"分光光度法(光谱测定法)"，可以尤其包纟舌以下步骤a)混合工作溶液(包含緩沖剂、铵离子、以及NADH)与生物样品或预处理形式的生物样品，如收集自离心血液样品的血浆；b)进^f亍最初的分光p及收读凄丈；c)力口入酶，优选谷氨酸脱氢酶；以及d)温育以引起显色反应；以及e)在温育10分钟以后，进4于显色反应的第二次分光读^:。样品中AKG的量与第一次和第二次读凄t之间的吸光度降^f氐成正比。通过^f吏用标准曲线来计算AKG浓度。用于测量AKG的具体酶法的更详细的描述在Bergmeyer等人，2-Oxoglutarate,UVspectrometricdetermination,in:methodsofEnzymaticanalyses,2nded.(BergmeyerH.U.ed.)AcademicPress,NewYork,NY,1974;以及Lambert,B.etal,TV旨.132,3383-3386,2002中描述。用于测量AKG的HPLC法可以尤其包4"舌以下步骤a)对生物样品进行去蛋白作用；b)离心所述去蛋白的样品；c)衍生化经离心的样品；以及d)将衍生的样品施加于HPLC(高性能液相层析)柱上。用于测量AKG的具体HPLC法的更详细的描述在Kristensen，etal，勘/w.尸/z戸'o/.」m>w.淑r.86,1-7，2002中描述。另夕卜，用于测量AKG的其它方法在本领域中是已知的。例如，JP04349899描述了一种用于测量才羊品中AKG的方法。根据本发明的第二个方面，提供了一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于治疗与正常平均AKG水平相比具有^f氐水平AKG的人或动物的药物制剂或食品或飼料添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由ot-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的纟且。在一种进一步的具体实施方式中，提供了一种包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有^f氐水平药物制剂或食品或饲冲牛添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由(x-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症，如动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症，尤其是骨质疏A^;与寿欠骨损伤有关的疾病或病症以及与它有关疾病如癌症和月中瘤生长；4申经系统疾病，^口阿尔茨海,默、帕金才架、亨廷顿、克-雅病(Creutzweld-Jakob)、BSE;肾衰竭；肝病如肝硬—化、肝炎或肝功能衰竭；心脏病如心月几梗死；卒中；不良伤口愈合；与幽门螺杆菌的致病菌4朱感染相关的疾病或病症，尤其是胃肠道疾病，其包括这样的疾病如胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关'淋巴组织淋巴瘤。在本领域中已知，AKG可以用于各种各样的治疗或预防各种疾病的方法(参见下述参考文献)，^f旦在现有4支术中还没有4皮露具体i也治疗已一皮_珍断为具有〗氐水平AKG的人或动物。WO2005/123056描述了AKG例如ot-酮戊二酸钠在治疗增加血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯，以降低动脉硬化、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡的危险中的应用。WO03/043626描述了AKG在用于治疗与骨丢失或减弱有关的病症或多种病症，尤其是骨质疏松的方法中的应用。PCT/SE2006/050479描述了AKG在用于治疗、减轻和预防与專欠骨损伤有关的病症以及与它有关的疼痛、或预防关节病和类风湿性关节炎以及与它有关的疼痛中的应用。WO06/075924描述了AKG在用于治疗或预防胂瘤性疾病的方法中的应用。WO2006/016828描述了AKG或其盐在用于加强、支持神经细胞和神经系统的功能，以及预防例如阿尔茨海默病、帕金森、亨廷顿、克-雅病、BSE中的应用。WO03/055508描述了一种包括AKG的组合物，该组合物可用于治疗例如肾衰竭(急性和慢性肾衰竭，ACF和CRF)。Riedel，E.等人(iVep/zraw,74:pp261-265,1996)描述了将AKG给予营养不良的血液透析患者。DE19929993Al描述了AKG在用于治疗肝病的方法中的应用。Kjellman等人(」""T7zomc5W^，63(6):1625-331997)描述了在血液中加入cx-酮戊二酸盐可以改善心脏4f4專期间的心脏^f呆护。Woollard等人(9(3):218-22，1978)描述了在患有卒中的患者中鸟氨酸oc-酮戊二酸盐(OAKG)的受控试验。Coudray-Lucas等人(CirtCareMed,28(6):1772-6,2000)描述了鸟氨酸OC-酮戊二酸盐可改善严重烧伤患者的伤口愈合。SE0602446-7描述了AKG在用于体内治疗性治疗或预防与幽门螺杆菌的致病菌纟朱感染相关的疾病，尤其是胃肠道疾病，其包括这样的疾病如胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤中的应用。WO2005/002567描述了AKG在用于改善氨基酸吸收的方法；以及在脊推动物中用于降低葡萄糖吸收的方法中的应用。US5646187描述了AKG在用于治疗危急患者的方法中的应用，用于改善蛋白质合成能力、保持能量水平、维持瘦体重以及用于改善骨骼肌中的谷氨酰胺含量。本发明的药物制剂和食品或饲料添加剂包括选自由AKG以及其衍生物、代谢物、类似物或盐以及它们的混合物组成的组中的至少一种成员。优选的是AKG的衍生物、代谢物、类似物或盐，其产生和基本形式(basicform)的AKG相同或类々乂的功能或治疗步丈应。本文中的术语"衍生物"是指直接或通过修饰或部分取代衍生自AKG的化学物质。本文中的术语"代谢物"是指这样的化合物，其是AKG的分解或降解产物。本文中的术语"类似物"是指这样的化合物，其结构上4皮此类似，但不一定是异构体。类似物具有类似的功能4旦结构或进化起源不同。本发明的a-酮戊二酸的药用盐可以是a-酮戊二酸的任何单价金属盐如钠盐、钾盐，或a-酮戊二酸的任何二价金属盐如锶盐、钙盐或镁盐。作为本发明的优选具体实施方式，可以使用a-酮戊二酸的石威金属盐或》咸土金属盐，并且最优选地4吏用a-酮戊二酸钠。与a-酮戊二酸形成酰胺的一部分的氨基酸、或与谷氨酰胺或谷氨酸形成二肽的一部分的氨基酸、或与谷氨酰胺和/或谷氨酸形成三肽的一部分的氨基酸可以是作为成分存在于天然肽中的任何氨基酸。这同才羊适用于OC-酮戊二酸或其盐与至少一种氨基酸的药用物理混合物。优选地，氨基酸或多种氨基酸选自由精氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、异亮氨酸以及赖氨酸组成的《且。^尤选^f吏用所述氨基酸的L-构型。oc-酮戊二酸与氨基酸或二或三肽的酰胺的实例包括但不限于oc-酮戊二酸与氨基酸的酰胺，其中氨基酸选自由谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸以及亮氨酸组成的组；以及a-酮戊二酸与谷氨酰胺以及任何谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的二肽以及与谷氨酸和任何精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸以及亮氨酸的二肽的酰胺。谷氨酰胺和谷氨酸与其它氨基酸的二肽和三肽的实例包括以上连同oc-酮戊二酸与二或三肽的酰胺所提及的那些实例。a-酮戊二酸或其盐与至少一种氨基酸的物理混合物的实例包括但不限于选自由a-酮戊二酸以及其钠盐、钾盐、4丐盐和4美盐组成的组中的至少一种成员与任何谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸和脯氨酸以及所述氨基酸任何组合的物理混合物。a-酮戊二酸或其盐与氨基酸或所述物理混合物的氨基酸的摩尔比率通常在1:0.01至1:2，优选在1:0.1至1:1.5,并且最优选在1:0.2至1:1.0的限度内。本发明的食品或祠料添加剂以及药物制剂可以给予包括哺乳动物和鸟类的脊推动物，如啮齿动物(小鼠、大鼠、豚鼠、或兔)；鸟(火鸡、母鸡或小鸡)；其它农场动物(奶牛、马、猪或小猪)；宠物(狗、猫、以及其它宠物)；以及人类。虽然用本发明的制剂可以治疗许多动物，但用于治疗的优选动物是人或具有商业价值的动物禾。家畜。可以以不同的方式进行给药，其取决于要治疗的脊推动物的物种、需要所述治疗的脊推动物的状况、以及要治疗的具体适应证。如上文所揭示的，可以作为肠外、直肠或口"良食品或飼冲+添加剂来给予。肠外载体包括氯化钠溶液、林格右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸招4木氏或固定油。.在一种具体实施方式中，可以作为食品或饲并牛添加剂进^亍纟会予，如々大食添加物和具有固体食品和々欠料形式的成分。进一步的具体实施方式可以是在悬浮液或溶液中，如下文进一步描述的饮料。此外，形式可以是月交嚢剂或片剂，如可p且嚼的或可;容的，例如，泡腾片剂，以及散剂和本领域技术人员已知的其它干形式，如小丸、樣t丸、以及晶4立。还可以对食品和饲料添加剂进行乳化。然后活性治疗组分或多种活性治疗组分可以与赋形剂进行混合，这些赋形剂是药学上可接受的并且与活性组分是相容的。适宜的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等以及它们的组合。此外，如果需要，该组合物可以包含少量的辅助物质如湿润或乳化剂、纟爰沖剂，其可以增强活性组分的效力。可以提供不同形式的口月l食品或饲料添加剂，如固体食品、液体或冷冻干燥的或以其它方式干燥的剂型。它可以包括各种緩沖剂(例如，Tris-HCL、乙酸盐、磷酸盐)的稀释剂、pH和离子强度添加剂如白蛋白或明月交以防止吸收到表面、去污剂(例如，吐温20、吐温80、泊洛沙姆F68、胆汁酸盐)、增溶剂(例如，甘油、聚乙蹄甘油)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚辟b酸钠)、防腐剂(例如，石克柳汞、苯曱醇、对羟基苯曱酸酯类)、填充物质或渗透改进剂(例如，乳糖、甘露醇)、聚合物如聚乙二醇共价连接于组合物，与金属离子的络合作用，或该物质加入或加到聚合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等)的颗粒制剂，或加到脂质体、微乳、胶束、单室或多室小泡、红细胞影、或原生质球。在一种具体实施方式中，按照根据本发明的任何方法，以饮料形式、或其干组合物的形式给予食品或饲并牛添加剂。该饮料包含有效量的活性组分或其多种活性组分，连同营养学上可4妄受的水溶性载体，如矿物、维生素、石友水化合物、脂肪以及蛋白质。如果以干形式提供饮料，则以干形式提供所有这些组分。提供的准备好消费的饮料进一步包含水。最终饮料溶液还可以具有受控渗透性和酸性，例如，作为根据上述段落的一般建议的緩冲溶液。pH优选在约2-5，并且尤其是在约2-4的范围内，以防止细菌和真菌生长。还可以4吏用灭菌^L并+，其中pH为约6-8。可以单独或连同一种或多种治疗有效组分(组合物)一起来提供饮料。才艮据一种进一步的具体实施方式，本发明的用于口服的药物制剂可以具有以下形式片剂、锭剂、胶嚢剂、散剂、含水或油性悬浮液、糖浆剂、酏剂、水溶液等，其包含活性组分或多种活性组分，所述活性组分与药用载体和添加剂混合，如可用于本发明4皮露的方法和应用中的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂以及载体。口月艮的盐形式的a-酮戊二酸2-可以被吸收到肠和胃上皮(Kristensen，NB.，a/，^w/w.P/z戸'o/.7Vw&.86，1-7，2002;Lambert,B.，Wa/，/iVw化132,3383-3386，2002),其中借助于特定的共專争运体(Buddington,R.K.,Wa/,Cow/flfna^/ve5/oc/;ew/5t/^cmdP/7jw'o/ogy,PartA.138/2,215-220,2004)。另夕卜，如在本文中所^f吏用的"药用载体"是本领域一支术人员熟知的并且可以包括但不限于0.01-0.05M磷酸盐緩冲液或0.8%盐水。另外，这样的药用载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液、以及乳浊液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、以及可注射有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳浊液或悬浮液，其包括盐水和緩冲介质。肠外载体包括氯化钠溶液、林才各右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸格林氏或固定油。还可以存在防腐剂和其它添加剂，如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。对于本发明来"i兌，术语"治疗有效量"是指对于给定病症和给药方案可以提供治疗效应的量。这是预定量的活性物质，其用来连同需要的添加剂和稀释剂(即，载体、或给药载体)一起产生所期望的治疗效应。另夕卜，它是指这样的量，在主体(宿主，host)的活性和应答方面，其足以降低并且最优选防止临床上严重的缺陷。可替换地，治疗有效量足以在主体中引起临床上重要状况的改善。如本领域技术人员所明了的，化合物的量可以随它的特定活性而变化。适宜剂量可以包含预定量的活性组分(组合物)，其用于连同所需要的稀释剂(即，载体、或添加剂)来产生所期望的治疗效应。另外，要给予的剂量将随要使用的有效成分或多种有效成分、要治疗的病症、待治疗患者的年龄、性别、体重等而变化，但通常在1至1000mg/kg体重/天，或10至400mg/kg体重/天，优选在10至100mg/kg体重/天的范围内。图1示出了在实施例2中检查的患者中各种疾病和病症的疾病频率(以％计)与AKG血液水平的关系。实施例以下实施例是用来说明本发明。然而，应当明了，本发明的范围并不限于在这些实施例中描述的具体条件和细节，而是应当4又由权利要求所限定。实施例1-膳食AKG对老年大鼠存活的影响本实3全的目的是研究老年大鼠的AKG血液水平与存活之间的关系。从兰德大学的细胞和有机生物学系(DepartmentofCell&OrganismsBiologyinLundUniversity)卩逸才几选才奪的40只其斤-道鼠(Sprague-Dawley)(2-3岁)用于本实-睑。将这些大鼠分为4组，每组10只大鼠，两个对照组和两个实验组。给予对照组I标准食物、H20、NaCl(1.17g)、葡萄净唐以及蔗^唐；给予对照组II标准食物、H20、NaCl(11.7g)、葡萄^唐以及蔗冲唐；症会予实-睑组I标准食物、H20、Na2AKG*2H20(2.28g)、葡萄糖以及濕糖；以及给予实验组II标准食物、H20、Na2AKG*2H20(22.8g)、葡萄糖以及嚴^f唐。这些中的不同组分和用量以及pH示于表1中。用0.01MNaOH滴定混合物以4交正pH。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在实—验开始时，^v所有大鼠获取血液样品并估计血液AKG水平。实-睑时间为8周并且监测参量如AKG血液水平和存活。潜果表2示出了在实验开始和结束时，试验大鼠的血液AKG水平和存活。在表中，当pO.05时，不同平均结果4皮认为具有统计学差异。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>对老年大鼠(超过24个月)的该研究表明，血液AKG水平低于O.ljug/ml的大鼠具有猝死的倾向。口月良AKG可以^f吏AKG血液水平恢复到大约l吗/ml的水平。在实验组中大鼠的存活率显著改善。在口服给予AKG钠盐以后，它们的AKG血液水平提高到0.5pg/ml以上，并且具有最初低水平(低于0.1|ug/ml)血液AKG的大鼠在整个实验之后仍然存活。因此，研究表明，监测AKG血液水平可以具有i貪断〗介值，并且给予AKG来4是高血液中的4氐水平AKG可以具有治疗Y介值。实施例2-AKG血液水平以及其与各种疾病的关系本实验的目的是研究在人的不同年龄组中AKG血液水平与各种疾病之间的关系。因此，本研究的终点是测量AKG血液水平并JU吏它与健康状况有关，例如，胆固醇水平(LDL)、骨质疏、关节炎、癌症、神经病症、肾功能、肝功能、心"几梗死、卒中、伤口愈合、与幽门螺杆菌移植相关的胃炎、以及其它系统性疾病。本研究i殳计为随才几、双盲、1个月研究，在GeneralMedicineOutpatientDepartmentoftheInstituteofAgriculturalMedicine(IAM)(Lublin,波兰)进行。随机分配研究群体以测量在首次就it期间的AKG血液水平。患者招募自在GeneralMedicineDepartmentoftheInstituteofAgriculturalMedicine寻求首次就诊的整个群体。筛选了23位患者用于该研究。其中，11位患者为女性而124立患者为男性，年龄为12-88岁。程序(方案)4f到Institute'sReviewBoard和地方4仑理委员会的认可。所有患者给出他们的知情同意。血浆AKG是通过Bergmeyer和Bernt的方法(Bergmeyeretal,2-Oxoglutarate，UVspectrometricdetermination,in:methodsofEnzymaticanalyses,2nded.(BergmeyerH.U.ed.)AcademicPress,NewYork,NY,1974)力口以测定，其中稍估爻改进。在0.5ml工4乍〉容液中进4亍测定，其中工作-容液由100mmol/1石粦酸盐乡爰冲液(pH7.6)、4mmol/1氯化铵、以及50|amol/lNADH纟且成。向工作溶液中力口入适量的包含1-10nmolAKG的血浆。在340nm处获得最初吸收读婆t(吸光读凄t，absorbancereading)。在最-刀吸4丈读凄t以后，在每个试管中加入约6单位(在10|iL的容积中)牛GDH(G2501;Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)。在温育10分4中以后，在340nm处获得第二吸收读数。样品中的AKG量与第一次和第二次读凄欠之间的吸光度降低成正比。通过使用标准曲线来计算AKG浓度。在24小时周期中，血'液中的AKG水平并没有显示出4壬4可显著的变化。由同一医生才企查所有患者，通过研究就i貪期间的相应的基本体检、生命体征、血液学、生物化学、以及基本尿分析来诊断疾病。用4个等级来评估疾病的严重性(-)没有疾病体征；(+)温和的疾病体征；(++)中等的疾病体征；以及(+++)严重的疾病体4正。潜果在血液取样后的就诊时没有记录到不良事件。表3示出了不同疾病的频率和血'液中AKGK平之间的关系。估计了以下疾病和病症胆固醇/LDL水平(LD)、骨质疏松(Os)、关节炎(Ar)、癌症(Ca)、神经病症(Ne)、肾衰竭(Ki)、肝功能不良(Li)、心肌梗死(Ha)、卒中(Str)、伤口愈合(W)、幽门螺杆菌相关胃炎(HP)、以及与AKG不相关的其它疾病。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>图1示出了各种疾病和病症的疾病频率(以％计)与AKG血-液水平的关系。为了进行统计分析，将患者分成以下组，其中考虑到4也们的AKG血液7j^平<2pg/ml;2-5|ag/ml;以及>5^g/ml。卡方(chisquare)表明，基于水平p〈0.000,考虑到疾病和病症的频率，所有组是不同的。本研究试^验了不同性别和年龄的人的血液AKG水平和^也们对不同疾病的敏感性之间的相关性。研究表明，具有低AKG血液水平的人易患各种疾病和病症。<氐于2.5pg/ml的血液AKGK平(与年龄无关)与患有多种病症的患者有关，如幽门螺杆菌相关胃炎、心脏病、高K平LDL、关节炎，而4氐于1(xg/ml的AKG血'液7jc平另外与骨质疏木>、癌症以及不良伤口愈合有关。因此，表明，监测人类的AKG血液水平可以具有诊断价值，以及给予AKG来^是高血液中的4氐水平AKG可以具有治疗<介值。权利要求1.用于在人或动物中诊断对于与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高敏感性的方法，所述方法包括以下步骤a)从所述人或动物获得生物样品；b)测量所述生物样品中的α-酮戊二酸(AKG)水平；以及c)对所述测得的AKG水平和正常平均AKG水平进行比较，其中，所述样品中的AKG水平低于所述正常平均水平则表明对于与低水平AKG有关的疾病或病症具有更高的敏感性。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与專欠骨损伤有关的疾病或病症；肺瘤性疾病；—申经系纟充疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺坤干菌相关疾病或病症。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述与低水平AKG有关的疾病或病症包4舌动力永石更4匕、冠心病、心力衰竭以及心脏死亡；骨质發u+〉；关节病和类风湿性关节炎；肿瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是血液或尿。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在人中，在人类的一《且中AKG的正常平均血液水平在5~7pg/ml的范围内。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，测量所述生物样品中的所述AKG水平的步骤是利用酶法或HPLC法来进4亍的。7.—种包括至少一种成员的物质在用于制备用于治疗与正常平均AKG7K平相比具有^f氐水平AKG的人或动物的药物制剂或食品或饲并牛添加剂中的应用，其中所述至少一种成员选自由ot-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。8.—种包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有^f氐水平AKG的人或动物中治疗或予贞防与低水平AKG有关的疾病和病症的药物制剂或食品或飼泮十添加剂中的应用，所述至少一种成员选自由a-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。9.根据权利要求7-8中任一项所述的应用，其中，所述与低水平AKG有关的疾病和病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、4氐密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与專欠骨损伤有关的疾病或病症；月中瘤'性疾病；神经系统疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺冲干菌相关疾病或病症。10.根据权利要求7-8中任一项所述的应用，其中，所述与{氐水平AKG有关的疾病和病症包纟舌动乐:M更〗匕、冠心病、心力衰竭和心脏死亡；骨质疏术>;关节病和类风湿性关节炎；肺瘤'性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃瘙、消化性溃疡、胃癌、以及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。11.根据权利要求7-10中任一项所述的应用，其中，所述至少一种成员选自由AKG，谷氨酰胺，谷氨酸和这些酸的药用盐，AKG和氨基酸或二或三肽的酰胺，谷氨酰胺和其它氨基酸的二或三肽，谷氨酸和其它氨基酸的二或三肽，所述二或三肽的药用盐，以及AKG或其药用盐和至少一种氨基酸的药用物理混合物组成的组。12.根据权利要求7所述的应用，其中，所述至少一种成员选自由鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸-AKG、脱乙酰壳多糖-AKG、或它们的混合物组成的组。13.根据权利要求7所述的应用，其中，所述至少一种成员选自由AKG的;咸金属盐或》威土金属盐、或它们的混合物纟且成的纟且。14.根据权利要求7-13中任一项所述的应用，其中，给予人或动物的AKG量是治疗有效量。15.才艮据4又利要求14所述的应用，其中，所述治疗有效量在1至1000mg/kg体重/天的间隔内。16.4艮据4又利要求15所述的应用，其中，所述治疗有效量在10至400mg/kg体重/天的间隔内。17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述治疗有效量在10至100mg/kg体重/天的间隔内。18.用于在与正常平均AKG水平相比具有^f氐7jc平AKG的人或动物中治疗或预防与^氐7K平AKG有关的疾病和病症的方法，所述方法包括纟合予需要上述治疗或预防的受治疗者有效量的选自由oc-酮戊二酸(AKG)以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组中的至少一种成员。19.根据权利要求18所述的方法，其中，与低水平AKG有关的疾病和病症包括与增加的血浆水平的胆固醇、低密度脂质和甘油酯有关的疾病或病症；与骨丢失或减弱有关的疾病或病症；与專欠骨损伤有关的疾病或病症；肿瘤'性疾病；神经系乡克疾病；肾衰竭；肝病；心脏病；卒中；不良伤口愈合；以及胃肠道的幽门螺^干菌相关疾病或病症。20.根据权利要求18所述的方法，其中，与低水平AKG有关的疾病,口病症包4舌动月永石更4匕、冠心病、心力衰竭禾口心脏死亡；骨质疏爭〉；关节病和类风湿性关节炎；l中瘤性疾病和癌症；肾衰竭；肝硬化、肝炎或肝功能衰竭；心肌梗死；卒中；不良伤口愈合；幽门螺杆菌相关胃炎、胃和十二指肠溃疡、消化性溃瘙、胃癌、以及胃粘力莫相关'淋巴组织'淋巴瘤。21.#>据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中，所述至少一种成员选自由AKG,谷氨酰胺，谷氨酸和这些酸的药用盐，AKG和氨基酸或二或三肽的酰胺，谷氨酰胺和其它氨基酸的二或三肽，谷氨酸和其它氨基酸的二或三肽，所述二或三肽的药用盐，以及AKG或其药用盐和至少一种氨基酸的药用物理混合物组成的组。22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中，所述至少一种成员选自由鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸-AKG、脱乙酰壳多糖-AKG、或它们的混合物组成的纟且。23.才艮寺居斥又利要求18-21中4壬一项所述的方法，其中，所述至少一种成员选自由AKG的石咸金属盐或碱土金属盐、或它们的混合物组成的组。24.根据权利要求18-23中任一项所述的方法，其中，给予人或动物的AKG量是治疗有效量。25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述治疗有效量在1至1000mg/kg体重/天的间隔内。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述治疗有效量在10至400mg/kg体重/天的间隔内。27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述治疗有效量在10至100mg/kg体重/天的间隔内。28.用于增加生命质量的方法，包括以下步-骤a)测量生物样品中的ot-酮戊二酸(AKG)水平；以及b)用AKG补充低水平的AKG以4吏所述AKG水平正常化。全文摘要本发明涉及一种用于在人或动物中诊断对与低水平AKG有关的疾病和病症具有更高敏感性的方法，该方法包括以下步骤a)从所述人或动物获得生物样品；b)测量生物样品中的α-酮戊二酸(AKG)水平；以及c)将所述测得的AKG水平与正常平均AKG水平进行比较，其中在所述样品中的AKG水平低于平均水平则表明对于各种疾病的更高敏感性。另外，本发明涉及包括至少一种成员的物质在用于制备用于在与正常平均AKG水平相比具有低水平AKG的人或动物中治疗或预防与低水平AKG有关的疾病和病症的药物制剂或食品或饲料添加剂中的应用，所述成员选自由AKG以及其衍生物、代谢物、类似物或盐组成的组。文档编号A61K31/12GK101371142SQ200780002626公开日2009年2月18日申请日期2007年1月18日优先权日2006年1月19日发明者斯特凡·皮尔齐诺斯基申请人:安特瑞斯公司