专利名称：：治疗脂肪团的方法治疗脂肪团的方法优先权本申请要求享有申请系列号为60/775690的申请的优先权，上述申请已经在2006年2月22日向美国专利商标局^是出申i青。政府支持本发明得到了国家健康协会(theNationalInstitutesofHealth)的M01RR10710号拨款的部分支持。美国政府享有本发明的某些纟又利。
背景技术：
：皮肤的造窝(dimpling)或者大腿以及臀部的"气垫现象(mattressphenomenon)"通常指的是脂肪团。这种症状4艮普遍，并且出现在不同的健康个体之中，与男性相比，这种症状更加频繁的折磨着女性。目前存在大量的非处方局部治疗，用来消除脂肪团。已经i正实这些产品以及其他的非处方局部治疗剂无效、成本高，并且事实上乂人未经过安慰剂对照临床研究。近来对局部一见黄醇以及含有咖啡因和螺克吉宁的视黄醇进行的随机化安慰剂对照试验同样证明，其未能表现出消除脂肪团的价值。如果需要在脂肪团的治疗上:f又得成功，那么则需要对该种症状进行明确的基础病理生理学定义。对该症状的定义仅仅记载于1999年由Rosenbaum等人对脂肪团进行的形态学以及生物化学调查中(参见Rosenbaum,M.Prieto,V"Hellmer,J.，Boschmann，M.,Krueger,J.,Leibel,R丄.,Ship，A.G.于1998年在Plastic&ReconstSurgIOI(7):1934-9中发表的文章AnExr>loratorvInvestigationoftheMorphologyandBiochemistryofCellulite《只于月旨肪团进4亍6^;开j态学以及生物化学探测性调查》)。七位i"建康的成人调查对象中，五位女性两位男性，其中四位感染了上述症状而三^f立没有感染上述症状，他们接受了大腿部的超声波检查、体内皮下脂肪组织代谢的区域性检测、以及经过局部麻醉后进行的大腿部全厚度楔形活体组织才企查。脂肪团的存在#1定义为明显的后外侧大腿处皮月夫的造窝现象。在皮肤的至少3厘米直径的任何连续区域内不存在明显的造窝现象则意p未着没有感染症状。对所有感染了症状的个体进行研究，包括其大腿部分中感染的以及未感染的区域。对所述楔形活体组织的显微镜4企查以及大腿部分的体内声谱仪4全查均显现出在感染症状的对象体内，内在的脂肪组织发生散射状的挤出并且到达支持带皮肤，而在未感染的对象体内没有观察到这种现象。上述研究还表明，在女性中，在皮肤的正下方具有不规则的散射类型以及不连续的结締组织，而在男性中，同样的结締组织层是平滑以及连续的。与未感染的个体相比，受到感染的个体中的这种结締组织层更加不规则以及不连续。在受感染个体与未受感染个体的皮下脂肪组织形态、脂肪分解应答、或者区域血流量方面没有^见察到显著的差别。这项研究表明，在皮肤结締组织的结构特;f正上存在两性异形性(sexualdimorphism),女'f生更倾向于在皮月夫内形成脂肪组织的不失见则4齐出，这种4齐出^皮定义为脂肪团。这项研究得出的结论是没有明显的证据表明脂肪组织生理学、血流量或者脂肪组织生物化学在脂肪团的病因学中起到任何主要的作用，^f旦是女性大l逸以及臀部上的结締组织的结构强调了在小的皮下脂肪组织沉积上的差异。这一结论在Pierard等人的论文中得到了证实，Pierard等人对39个尸体解剖样本进行了显凝:4竟下的4企查(参见Pierard-Franchimont,C.,PierardG.E.,Henry,F.,Vroome,V.&Cauwenbergh，G.等人于2000年在Amer.J.Clin.Dermatology《美国临床皮肤病学杂志》，1(6):369-74中发表的文章△Randomized,Placebo-ControlledTrialofTopicalRetinolintheTreatmentofCellulite《在对脂肪团的治疗过程中进4亍的局部^L黄醇随才几化、安慰剂对照试-验》)。4也们使用的对照组是由四^立成年女性以及十一位成年男性组成的，所述的只于照组不存在明显的脂肪团。他们声称皮月夫真皮分界面的结块外^见(lumpyaspect)似乎表现出在所述大腿以及#爭部部位具有一种与性别相关写关的特性(女性)。将显樣i4竟下7见察到的这种气垫现象(mattressphenomenon)认定为脂肪团，并且呈现出焦点扩大的纤维石更4b链(fibroscleroticstrands)，对所述的皮下组织进4亍了分割。4也们4#测这样的结构可能表示的是维持由脂肪的堆积而引起的真皮压力的反应性过程。在由Querleux等人进4亍的更晚一些的研究当中，4十对性别以及脂肪团的出现利用体内核磁共振造影以及光谱对皮下脂肪组织进《亍了解剖学以及生理学研究(参见Querleux，B.,Cornmon,C.,Jolivet,O.，Bittoun,J.于2002年5月发表于SkinResearchAndTech《皮肤研究和^支术》8(2):118-124中的文章AnatomvandPhysiologyofSubcutaneousAdiposeTissuebvinvivoMagneticResonanceImagingandSpectroscopy:RelationshipwithsexandPresenceofCellulite《通过体内核磁共振造影以及光谱对皮下月旨肪组织进行的解剖学以及生理学研究与性別的关联以及脂肪团的出现》)。这些作者得出的结论是在患有脂肪团的女性当中，对纤维性间隔网络进行的3D重建在垂直于皮肤表面的方向上表;见出更高百分含量的间隔(septae)。直到今天仍然没有针对脂肪团的有效的治疗方法。本发明的目的在于4是供这样的方法，用于进行脂肪团的治疗。
发明内容本发明涉及到下列发现胶原酶注射剂能够有效的溶解人体脂肪团的骨胶原间隔网络(septanetwork),从而治疗脂肪团并且重现光滑的皮肤外观。本发明涉及对需要接受治疗的患者进4亍脂肪团的治疗，包括向患者注射有效剂量的纯化的胶原酶，所述的纯化的胶原酶被制成用于治疗脂肪团的药剂形式。所述的胶原酶优选是经过纯化的，并且本质上不含有其〗也的酶类，例如蛋白酶和成透明质酸酶。具体实施方式本发明涉及到下列发现胶原酶注射剂能够有效的溶解人体脂肪团的骨胶原间隔网络(septanetwork),/人而治疗脂肪团并且重现光滑的皮肤外观。本发明涉及对需要接受治疗的患者进4亍脂肪团的治疗，包括向患者的大腿和/或,&部注射有效剂量的"交原酶。本发明还涉及胶原酶在制备药剂中的用途，其中所述的药剂用于治疗脂肪团。胶原酶注射剂已经^皮提i义用来治疗某些疾病，例如杜普Y尹特<仑氏病(Dupuytren，sdisease),粘连性关节嚢炎，以及〉泉尼尔氏病(Peyronie'sdisease)。这些疾病都与骨股原鞘(collagencord)或者骨股原斑(collagenplaque)有关(参见Wegman，Thomas丄.的美国专利No5589171，该专利的申请日为1996年12月31日；美国专利No6086872,i亥专利的申i青曰为2000年7月11曰；美国专利No6022539，该专利的申i青日为2000年2月8日，未结案专利一粘连性关节嚢炎，上述文献的全部内容在此引入作为参考)。胶原酶注射剂也被提议用来治疗脂肪团，前提是与透明质酸酶、从哺乳动物睾丸中制备得到的一种可溶性酶产品进行组合使用(参见Pinelle,SheldonR.的美国专利No4645668,该专利的申请日为1985年3月27日)。上述专利7>开了一种用于治疗脂肪团的实施例，使用少剂量的胶原酶(100单位)与透明质西臾酶(150单位)一同施用，并且仫f叉针对女性患者。在上述注射剂出现之后，在脂肪团的治疗方面没有进一步的细节上的改进。已经i正明，4吏用纯化的溶组织才麦菌月交原酶进行病火土内(intralesional)注射具有临床学安全性，并且在一土普^f尹特^f仑氏病的临床试验中能够有效的纠正手部的弯曲椿缩畸形。除此之夕卜，<吏用纯化的;容组织才发菌月交原酶进4亍嚢夕卜(extracapsular)注射也表现出临床学安全性，并且在治疗粘连性关节嚢炎(冻结肩)的临床试-验中能够有效的进4亍还原，上述注射剂也一皮其他人用于进行派尼尔氏病的临床试验，所述的派尼尔氏病是阴茎的螓缩畸形。本发明的发明人Badalamente博士所发表的关于杜普伊特伦氏病的论文构成了本发明的基本原理(参见Starkweather,K.,La加ga，S.,Hurst,LC.,Badalamenta，M.A.,Guilak,F.,Sampson,S.P.,Dowd，A.,Wisch,D.于1996年发表于J.HandSurg.《手4卩夕卜，f牛手术杂志》21A:490-95中的文章CollagenaseintheTreatmentofDupuytren，sDisease:AninvitroStudy《使用胶原酶治疗杜普^f尹净争寸仑氏病一项体夕卜研究》;Badalamente,M.A.，Hurst,L.C.于1996年发表于J.Drug-Delivery《药物车lr送杂志》3(1):35-40中的文章EnzymeInjectionasaNon-operativeTreatmentforDupuvtren，sDisease《-使用酶注射剂对片土普<尹#^仑氏病进4亍的内其斤克氏疗法》;Hurst,L.C"Badalamente,M.A.(净寺邀作者)于1999年发表于HandClinics《手部临床学》，G.M.Rayan(编辑).W.B.Saunders15(1)，97-107中的文章Non-operativeTreatmentforDupuvtren，sDisease《乂十4土普^f尹净争〗仑氏病进4亍^内其斤克氏疗法》;Hurst,L.C.,Badalamente,M.A.(特邀编辑&作者)于2000年发表的文章Dupuvtren，sDisease《杜普^f尹特4仑氏病》,R.Tubinana,R.Tubiana,C丄eclercq,L.C.Hurst，M.A.Badalamente(纟扁l尋)，MartinDunitz出片反3土，{仑享文；Badalamente,M.A.,Hurst,L.C.于2000年发表于J.HandSurg.《手部外科手术杂志》25A(4):629-36中的文章EnzymeInjectionasaNon-operativeTreatmentforDumiytren，sDisease《<吏用酶注射剂刮1土普^f尹4寺《仑氏病进4亍的内斯克氏疗法》;Badalamente,M.A.,Hurst,L.C.,Hentz，V.R.于2002年发表于J.HandSurg.《手部外科手术杂志》27A(5):788-98中的文章CollagenasaClinicalTarget:Non-operativeTreatmentforDupuvtren，sDisease《以骨月交原作为临床目标7十杜普4尹4争<仑氏病进行的内斯克氏疗法》)。在杜普伊特4仑氏病中，特歹朱病症的纤维鞘通常点缀有脂肪组织的间隔样的排列。这种现象在临床上表现为不同大小的气垫状的"结块"，在杜普伊特伦氏病中，被称之为节结。针对杜普伊特伦氏病的二期试-险以及三期试-验得出了相一致的临床发现，即经过注射纯化的溶组织梭菌胶原酶之后，当受到延伸方向的压力时，不仅仅是所述的月交原鞘发生消溶以及断裂，纤维-脂肪节结也发生溶解以及无害的再吸收。因此，将胶原酶经皮下注射至脂肪团区域内被推定为是安全的，并且能够有效的治疗这种症状，重现大腿和/或臀部皮肤的光滑外^见。胶原酶是一种具有消化骨胶原的特异性能力的酶类。胶原酶的一种优选的形式来自于溶组织;陵状芽孢杆菌的发酵，并且之后使用色谱技术进行纯化，例如参见申请日为2006年1月20日的系歹'J号为No.60763470的美国申请中^>开的内容(AttorneyDocketNumber40243001US)，上述中i青的全部内容在》匕引入4乍为参考。由溶组织梭状芽孢杆菌自然生产的胶原酶一旦经过纯化，当使用电泳SDS(十二万及石黄酸钠)凝月交进行电泳时，一寻呈现出两个截然不同的峰。上述两个截然不同的峰4皮称之为月交原酶I以及胶原酶II。无菌冻干形式的胶原酶粉末是可以商业购买获得的，且具有每毫克50单位的最小4企测量(minimumassay)。所述的才企测量可以依据批次的不同在高于上述数值的相当范围内，但是当与一种药物可接受性载体一同用来制备用于治疗的目标浓度时，在确定所述粉末重量的时候需要将其考虑在内，其中所述的药物可4妄受性载体例如是普通盐水。将所述的胶原酶置于药物可4妄受性液体载体中进行应用，所述的药物可4妻受性液体载体对于所述胶原酶而言是惰性的。载体的例子是普通盐水，液态氯化钠/氯化钙H冲液，液态右旋;瞎苷溶液，液态羟乙基淀4分溶液。用作注射剂的纯化的月交原酶的一种形式由两种〗效生4勿月交原酶组成，它们被称为"胶原酶ABCI"以及"胶原酶ABCII"。上述两种胶原酶都是从溶组织4麦状芽孢杆菌细菌的发酵过#呈中一皮分离以及纯化出来的，并且属于相同的金属蛋白酶。胶原酶ABCI是一条单独的多肽链，所述的多肽链由大约1000个已知序列的氨基酸构成。已经^L察到，其具有115kiloDalton(千道尔顿，kD)的分子量，5.63-5.68范围之内的等电点(pl)以及1.480的消光系凄史。通过它对于合成底物的活性行为可以确定，胶原酶ABCI是现有技术文献中所称的I类溶组织梭状芽孢杆菌胶原酶。胶原酶ABCII也是是一条单独的多肽链，所述的多肽《连由大约1000个推导序列的氨基酸构成。已经，见察到，其具有110kD的分子量，5.46-5.57范围之内的等电点以及1.576的消光系凄史。胶原酶ABCII在功能上属于现有技术文献中所称的H类溶《且织梭状芽孢杆菌胶原酶。所述的药用物质中可以含有以1:1的质量比混合的月交原酶ABC-I以及胶原酶ABC-n,其具有1.528的消光系数。为了保持活性，两种胶原酶均需要紧密结合锌并且疏松结合钙。力交原酶ABCI与月交原酶ABCII不存在免疫学上的交叉反应性，并且对于所有类型的骨胶原均具有非常宽泛的水解反应性。尽管每种胶原酶表现出不同的特异性，但它们共同对骨胶原产生协同活性。用于注射剂的冻干型胶原酶是作为冻干型组合物来制备的纯化的溶组织4炎菌胶原酶，并且每1000ABC单位的胶原酶活性中可以含有大约0.1毫克的USP等级的一7jc合乳糖。一种优选的"交原酶组合物包4舌胶原酶I以及力交原酶II的》'昆合物，两者的质量比大约为1:1，并且具有大约500SRC单4立/毫克至大约15000SRC单位/毫克的特异性活性，优选具有至少大约700SRC单位/毫克的特异性活性，更优选具有至少大约1000SRC单位/毫克的特异性活性，甚至更优选具有至少大约1500SRC单位/毫克的特异性活性。在25。C、pH7.4的条件下，一个SRC单位每分钟能够溶解的鼠尾胶原的量等价于茚三酮反应材料中的1纳摩的亮氨酸。也可以使用ABC单位对胶原酶进4亍描述。对月交原酶的效^介^r测(potencyassay)是以pH7.2、37。C以及20-24小时的条件下未变性骨胶原(来自于牛跟腱)的消化程度为依据的。通过与茚三酮进4亍反应，乂人而测定断裂的肽4建的凄t量。减去溶解消化对照组释放的氨基基团。一个净余(net)的胶原酶ABC单位每分钟将溶解的茚三酮反应原料等价于1.09纳摩的亮氨酸。一个SRC单位约等于6.3个ABC单^立。所述的力交原酶优选存在于一种药物可4妄受性液体载体中经由注射进行施用。优选的，所述的载体不与所述的胶原酶发生相互反应，或者使所述的胶原酶失去活性。载体的例子是普通盐水，液态氯化钠/氯化钙緩冲液(含有0.9%的氯化钠以及2毫摩的氯化4丐)。例如，在冻干形式的组合物中，每1000ABC单位中可以含有0.1毫克的一水合乳糖。下面所使用的每个玻璃瓶中含有5150ABC单4立的月交原酶。根据本发明，将存在于液体载体中的月交原酶注射至患者的后外侧大腿处的脂肪团区域内。所使用的胶原酶的剂量以及浓度是有效溶解(lyse)以及消溶(dissolve)所述脂肪团中的月交原间隔网络的剂量以及浓度。所述的注射剂是无菌的，并且不会超过1.0毫升。将上述全部的剂量通过五个不同的点注射至所述的后外侧大月逸内，在上述区域中大腿的脂肪团造窝现象最为明显。其目标在于确保所述胶原酶形成良好的分配。患者优选依靠相反侧边的大腿卧床〗木息大约一^卜时，优选休息两个小时或者更长时间。在其他的实施方式中，可以局部施用所述的月交原酶，例^口，经由透皮贴剂或者局部乳霜或者局部药膏在脂肪团区域进4亍施用，或者可以经由才直入的方式进4亍施用，例如，《爰个曼(overtime)释放胶原酶的微胶嚢或者微球体。在一种实施方式中，所述的患者的特征在于在其后外侧大腿处具有一个至少10x10厘米区域的脂肪团。本发明能够达到下述改进使后外侧大腿处所具有的一个至少10xiO厘米区J或的脂肪团重现正常以及光滑的皮肤外观。在本发明的另外一种实施方式中，可以局部施用所述的月交原酶，例如，经由透皮贴剂或者局部乳霜或者局部药膏在脂肪团区域进行施用，或者可以经由植入的方式进行施用，例如，緩慢(overtime)释放胶原酶的纟鼓胶嚢或者孩t球体，并且是在不存在氟羟脱氢皮质(甾)醇或者其他皮质类固醇的条件下施用的。当单一的治疗所产生的岁文果不够时，可以以4-6周为时间间隔重复进行相同的步骤、使用相同的胶原酶总剂量以及浓度。除了后外侧大腿之外的脂肪团区域也可能需要进行治疗，或者以4-6周为时间间隔重复进行治疗。例如，大腿的前端以及臀部也可能含有脂肪团区域。实施例方法十位患者参加了所述的研究计划，全部为女性，平均年龄41=10岁。平均体重指lt(BMI)为28。上述患者的后外侧大腿处需要包含的脂肪团的最小区域为10xIO厘米。所有患者在其后外侧大腿处具有的脂肪团区域均超过最小的10xl0厘米的区域。为上述4妻受治疗的区域进4亍基线数字照相(baselinedigitalphotograph)。以无菌的形式将10000个ABC单位(0.58毫克)通过五个点注射至所述的10x10厘米的目标脂肪团区i或内。上述注射的全部流体体积为1.0亳升。<吏用到的緩冲液是无菌的0.9%氯化钠以及2毫摩的氯化钙。所有的患者在接受注射之后的第一天、第一周、第一个月、第三个月以及第六个月内是流动的(flowed)。在4妄受治疗之后对其进4亍连续的4自照。为了达到美容学上的对称，当患者经过第一次力交原酶注射之后到达4-6周的时间间隔时，他们可以选择在相对的侧边也进行类似的"交原酶注射。通过^L觉^r查以及图〗象文件对大腿处的目标区域内的脂肪团的降解/消除的效果进行判定。在所述的10x10厘米的目标治疗区i或内，将所述的4妻受治疗的脂肪团的目标区域划分为四等份。通过对上述等份区i或的祸L觉检查对所述目标治疗区域内的脂肪团的降解/消除进行量化，例如，4/4=没有等份区域对治疗进行响应；3/4=三个等份区域对治疗进行了响应；2/4=两个等份区域对治疗进行了响应；1/4=一个等份区域对治疗进行了响应；0/4=所有等份区域对治疗进行了响应。同时需要对所述后外侧目标脂肪团区i或中仍然存在的脂肪团的实际区域的厘米数进行测量。同时也使用图像进行文件的建档。结果所有的患者在接受过胶原酶注射之后均经历了目标大腿处的脂肪团的降解。表1表示出了接受治疗的患者的大腿处的各个等份中的脂肪团的降解结果。在接受注射的区域中出现了显著的脂肪团的降解。与基线相比，在第一天里脂肪团区域降解了77%。这一结果维持了一段更长的时期。与基线相比，在一周时脂肪团区域降解了74%,在一个月时脂肪团区域降解了89%,在三个月时脂肪团区域降解了86%,而在六个月时脂肪团区域降解了76%。包括上述注射区i或内的触痛、瘢痕以及轻孩"孚肿在内的不良事件(adverseevents)分别在第10天、第18天以及第6天的处理方式中被很好的解决了。患者年性别大参数基线第一轮第一-轮第一轮第一轮第一轮#龄女性腿后一天后一周后一月后三月后六月LY37右体重指数333334343436C-009侧周长(厘米)686868686869面积(厘米)12*1412"45*55"5"8"份数442223患者年性别大参数基线第一轮第一-轮第一轮第一轮第一轮#NW龄女性腿后一天后一周后一月后三月后六月C-00152右体重指数323131313232侧周长(厘米)686664646464面积(厘米)16*122"5"05"5"份数412011患者年性别大参数基线第二轮第二-轮第二轮第二轮第二轮#龄女性腿后一天后一周后一月后三月后六月NW52左体重指lt323232323130C-001侧周长(厘米)686869666363面积(厘米)19*1919*195*504*00份数442010患者年性别大参数基线第一轮第一-轮第一轮第一轮第一轮#龄女性腿后一天后一-周后一月后三月后六月PD44左体重指数242425242525C-004侧周长(厘米)576566635656面积(厘米)10*10004"4*34*3份数400111患者年性別大参数基线第二轮第二-轮第二-轮第二轮第二轮#龄女性腿后一天后一-周后一月后三月后六月PD44右体重指数2525252525C-004侧周长(厘米)6062626262面积(厘米)10*1001*400份数40100患者年性别大参数基线第一轮第一-轮第一轮第一轮第一轮#龄女性腿后一天后一-周后一月后三月后六月AP54右体重指数23232323失访偏C-012侧周长(厘米)56565652倚(lost面积(厘米)10"13*93"5Mtofollow份数4211up)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在接受了胶原酶注射剂的患者身上看到了其后外侧大腿处的脂肪团的降解效果的显著改进。这项研究表明，对脂肪团区域进行胶原酶注射是一种安全并且有效的方法。尽管本发明针对优选的实施方式进行了特定的表示以及描述，本领域技术人员能够明白，在不背离由后附的权利要求所限定的范围的条件下，可以对形式以及细节进4亍各种改变。权利要求1.一种对需要接受治疗的患者进行脂肪团的治疗的方法，本方法包括向所述脂肪团胶原酶间隔网络中输送有效剂量的纯化的胶原酶。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的胶原酶(梭菌肽酶A)来自于溶组织;陵状芽孢杆菌细菌。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶是单独进4亍施用的。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶是在不存在氟羟脱氢皮质甾醇或者其他皮质类固醇的条件下施用的。5.才艮据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化月交原酶是以包括至少大约700SRC单位的剂量进行注射的，进行一次或者一次以上注射。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的月交原酶是以包括至少大约1000SRC单位的剂量进行注射的，进行一次或者一次以上注射。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶是以包括至少大约1500SRC单位的剂量进行注射的，进4亍一次或者一次以上注射.8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶是以包括至少大约10000ABC单位的剂量进行注射的，进行一次或者一次以上注射。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶的注射剂量为大约1.0毫升。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶是通过多个位点进行注射的。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶是由月交原酶I以及力交原酶II组成的。12.根据权利要求9所述的方法，其中将所述的注射剂输送至以皮肤造窝现象为特征的脂肪团区域内。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述的患者是一个人类患者。14.根据权利要求1所述的方法，其中在大约4-6周之后重复进4亍上述治疗。15.根据权利要求1所述的方法，其中在接受过至少一次胶原酶的施用后的一个月时，所述的患者在脂肪团的外7见上出现了明显的^L觉上的减小。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述的纯化的胶原酶是以包括至少大约500SRC单位/毫克至15000SRC单位/毫克的剂量进行注射的，进行一次或者多次注射。全文摘要本发明涉及到一种发现即胶原酶注射剂能够有效的消溶以及溶解包括脂肪团在内的皮肤的胶原酶间隔网络。同样，本发明涉及对需要接受治疗的患者进行脂肪团的治疗，包括向皮肤内的脂肪团胶原酶间隔网络中注射或者输送有效剂量的纯化的胶原酶。本发明还涉及胶原酶在制备治疗皮肤脂肪团的药剂中的用途。文档编号A61K38/48GK101405023SQ200780009823公开日2009年4月8日申请日期2007年2月22日优先权日2006年2月22日发明者A·B·达盖姆,M·A·巴达勒门特申请人:纽约州立大学研究基金会