专利名称：一种使盐酸氨溴索颗粒剂稳定的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体的说，是一种稀化粘痰祛痰药-盐酸氨溴索的颗粒剂。
背景技术：
盐酸氨溴索化学名为反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐。其制备方法参见GB1991，2239242。具有如下结构 盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。
盐酸氨溴索是目前临床上作用最强的祛痰药之一，适用于急慢性支气管炎、喘息性支气管炎、支气管哮喘和慢性肺部炎症痰液粘稠不易咳出或干咳无痰的患者，亦可用于新生儿呼吸窘迫综合症，临床疗效十分肯定，且盐酸氨溴索使用安全，耐受性好，重复使用无药物蓄积。
目前，已上市的有盐酸氨溴索片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、缓释胶囊等等。
由于在盐酸氨溴索分子中存在伯氨，所以在与大量的单糖或二糖特别是乳糖混合时，发生化学掇应形成棕色结块。众所周知乳糖在许多药物剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂中都是常用的作填充剂的化合物，具有良好的流动性和可压性。所以，如果在药物组合物处方中不使用单糖和二糖尤其是乳糖，会给大规模的工业化生产带来诸多不便，且影响药品的质量。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种使盐酸氨溴索颗粒剂稳定的药用组合物。使其在与单糖或二糖特别是乳糖混合时，也能有很好的稳定性。
本发明的一种使盐酸氨溴索颗粒剂稳定的药用组合物，是由活性成分盐酸氨溴索、稳定剂及药用上可接受的可溶性辅料组成。其中活性成分盐酸氨溴索稳定剂其他辅料的重量比为1∶0.01-1∶15-50。最佳的重量比为1∶0.05-0.2∶15-30。稳定剂是亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。最优的稳定剂是焦亚硫酸钠、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。药用上可接受的可溶性辅料是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一种或几种的组合物。可将此组合物制成颗粒剂用本发明方法制备的盐酸氨溴索颗粒剂药用组合物，以处方1为例，与未加入稳定剂的盐酸氨溴索颗粒剂的药用组合物有关物质比较。
色谱条件0.01mol/L磷酸氢二铵(调节PH＝7.0)∶乙腈＝40∶60ODS C18色谱柱流速1min/L柱温30℃测定结果如下
试验结果表明，加入稳定剂的组合物中盐酸氨溴索颗粒剂的稳定性明显优于未加稳定剂的药物组合物。
本发明的组合物制成的剂型与现有的剂型相比具有以下优点(1)简单有效地解决了盐酸氨溴索与单糖或多糖尤其是乳糖混合发生化学掇应形成棕色结块的不稳定现象。使样品的外观及贮存时间得到了明显的改善。
(2)采用本发明操作简便，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
具体实例如下实例1盐酸氨溴索0.3g葡萄糖3.5g甘露醇5.5g阿斯巴甜 0.2g焦亚硫酸钠0.005g香精 0.05g实例2盐酸氨溴索0.3g乳糖 4.5g蔗糖 5.0g阿斯巴甜 0.1g硫脲 0.01g香精 0.1g实例3盐酸氨溴索0.3g葡萄糖1.7g甘露醇4.6g阿斯巴甜 0.1g亚硫酸氢钠(钾)0.03g香精 0.05g
实例4盐酸氨溴索0.3g乳糖 2.7g甘露醇1.6g甜菊甙0.1g半胱胺酸 0.01g香精 0.05g实例5盐酸氨溴索0.3g葡萄糖9.0g甜菊甙0.2g亚硫酸钠(钾) 0.05g焦亚硫酸钠0.05g香精 0.1g实例6盐酸氨溴索0.3g甘露醇9.4g阿司巴甜 0.2g焦亚硫酸钠0.003g香精 0.1g
1-6实施例的制备工艺将主药与辅料分别过100目筛。先将辅料充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥，20目筛整粒，筛出细粉，包装。
尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。
权利要求
1.一种使盐酸氨溴索颗粒剂稳定的药用组合物，其特征在于是由活性成分盐酸氨溴索、稳定剂及药用上可接受的可溶性辅料组成。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于活性成分盐酸氨溴索稳定剂其他辅料的重量比为1∶0.01-1∶15-50。
3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于活性成分盐酸氨溴索稳定剂其他辅料的重量比为1∶0.05-0.2∶15-30。
4.根据权利要求1-3所述的药用组合物，其特征在于所述的稳定剂是亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。
5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述的稳定剂是焦亚硫酸钠、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于药用上可接受的可溶性辅料是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一种或几种的组合物。
7.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于可将此组合物制成颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种使盐酸氨溴索颗粒剂稳定的药用组合物，由活性成分盐酸氨溴索、稳定剂及药用上可接受的可溶性辅料组成。其中活性成分盐酸氨溴索稳定剂药用上可接受的可溶性辅料重量比为1∶0.01－1∶15－50，最佳的重量比1∶0.05－0.2∶15－30。本发明制备的药物组合物，解决了盐酸氨溴索与单糖或多糖尤其是乳糖混合，发生化学掇应形成棕色结块的不稳定现象。并且操作简便，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。
文档编号A61K9/16GK1836654SQ20051001324
公开日2006年9月27日 申请日期2005年3月25日 优先权日2005年3月25日
发明者任晓文, 马晋, 李洪起, 连潇嫣, 徐为人 申请人:天津药物研究院