专利名称：硫酸钙基植入型局部释药体系及制备方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种硫酸钙基植入型局部释药体系及制备方法。
背景技术：
药物局部释放体系具有毒性小、药效长等特点。目前国内、外植入载体材料多以聚合物为主，例如聚乳酸及其共聚物、聚己内酯、聚乙烯醇和各种天然大分子等，也可用生物无机材料如磷酸钙等，负载的药物有抗癌药、抗生素及蛋白质药物等。例如聚酸酐负载卡氮介的植入材料在美国已通过FDA审查，用于脑胶质瘤的治疗。无机材料负载的抗癌药可用于骨癌手术后的填充材料，同时起到骨修复和局部药物释放的双重功能。用甲基丙烯酸甲酯(PMMA)负载的抗生素链球在国外已用于骨髓炎的治疗，但PMMA在体内不能降解，因此需二次手术取出。采用磷酸钙为载体其降解速度较慢，采用硫酸钙为载体虽然降解速度提高，但载体材料在使用中有脱落现象，会造成释药速度的不稳定。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提出一种新的硫酸钙基植入型局部释药体系及制备方法。具体技术如下本发明的硫酸钙基植入型局部释药体系，组分和含量如下硫酸钙10份，聚合物1～5份，分散剂0～0.1份，药物 1～5份；所述的聚合物为天然生物可降解聚合物、合成的有机生物材料或骨水泥材料的一种或几种的混合。
所述的天然生物可降解聚合物是明胶、壳聚糖、海藻酸盐、胶原、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物；合成的有机生物材料是聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙醇酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯及共聚物、聚酸酐、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇、聚羟基丁酸酯及共聚物、聚酸酐。
所述的分散剂是十二烷基磺酸钠、硬脂酸甘油酯或失水山梨醇单油酸酯(span)系列表面活性剂。
所述的药物为抗炎类药物、抗癌类药物、骨形态发生蛋白生长因子或蛋白质药物，该植入物可用于骨髓炎或骨癌术后局部给药，也可用做骨缺损治疗中的骨修复材料。
所述的抗炎类药物是白霉素、庆大霉素或甲硝唑；抗癌类药物是阿霉素、喜树碱或紫杉醇羟基磷灰石。
本发明的一种硫酸钙基植入型局部释药体系的制备方法，采用通常的浇注法或压铸法制备。
通常的浇注法是将硫酸钙与聚合物、药物和分散剂充分混合，然后加入生理盐水，硫酸钙与水的重量比为9∶1～1∶9，优选硫酸钙与水的重量比为7∶3～3∶7。混合3～10分钟即可。然后将混合物压入或注入膜具，待试样成型后取出，在真空干燥箱中干燥，制得的试样为柱状、片状等形状。
压铸法为将上述充分混合的材料放入模具中，采用压片机加压压铸法制成一定形状的植入材料。
本发明的试样可以采用核一壳结构，即在含药量少的外层包裹含药量高的内核。
首先取大量的药物例如庆大霉素与硫酸钙和聚乙二醇充分混合后，在压片机上成型，得到高含药量的小柱状或片状试样。取少量的药物例如庆大霉素与硫酸钙和聚乙二醇充分混合，然后将其与高含药量的小试样作为核一起放入膜具中，在压片机上成型，得到大柱状或片状植入试样。该植入试样具有核壳结构，核中庆大霉素含量高，而壳中庆大霉素含量相对低。核壳中所载药物的浓度不同，以控制药物的释放速度。
本发明的硫酸钙基植入型局部释药体系及制备方法，优点是克服了硫酸钙材料降解不稳定而引起的释药速度不稳定，效果是能够控制局部释放速度，治疗慢性骨髓炎和骨癌等。
具体实施例方式
实例1 硫酸钙/聚乙烯醇/甲硝唑体系取10份硫酸钙，加入3份的甲硝唑并混合均匀，然后加入硫酸钙重量1.5的聚乙烯醇生理盐水溶液，并充分搅拌，待硫酸钙初凝时，将其注入模具，硫酸钙充分凝结后出模，在40℃下真空干燥，得到柱状或片状植入试样。上述载体中的聚合物可换成壳聚糖或海藻酸钠。
实例2 硫酸钙/羧甲基纤维素(CMC)/抗生素体系取2份CMC溶解在生理盐水中，制成溶液，然后加入4份的硫酸庆大霉素，混合均匀后减压干燥，浓缩后将其与10份的硫酸钙充分混合，然后将混合物放入模具中，在压片机上成型，得到柱状或片状试样。也可将2份CMC、4份的硫酸庆大霉素和10份的硫酸钙直接混合均匀，然后将混合物放入模具中，在压片机上成型，得到柱状或片状植入试样。上述载体中的聚合物可换成聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇，硫酸庆大霉素可换成妥布酶素或白霉素等。
实例3 硫酸钙/明胶/阿霉素体系将2份明胶溶解在生理盐水中，制成溶液，然后加入0.02份的分散剂十二烷基磺酸钠，3份的阿霉素，并充分混匀和减压浓缩，然后加入10份的硫酸钙充分混匀，最后将其浇注在摸具中，待充分凝结后取出试样，并干燥至恒重。上述载体中的聚合物可换成聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或羧甲基纤维素；抗癌药物阿霉素可换成喜树碱或紫杉醇；上述十二烷基磺酸钠可换成硬脂酸甘油酯或span系列表面活性剂。
实例4 硫酸钙/羧甲基纤维素(CMC)/聚乙二醇(PEG)/骨形态发生蛋白体系取2份CMC与2份骨形态发生蛋白充分混合，然后加入3份的PEG，混匀后再研磨，然后加入10份的硫酸钙并混合均匀，然后将混合物倒入膜具中，在压片机上成型，得到柱状或片状植入试样。上述羧甲基纤维素可换成羟丙基纤维素、羟丙基淀粉或微晶淀粉。
实例5 硫酸钙/庆大霉素核壳结构将6份庆大霉素与10份硫酸钙、1份聚乙二醇充分混合后，在在压片机上成型，得到小柱状或片状试样。将2份庆大霉素与10份硫酸钙、1份聚乙二醇充分混合，然后将其与高含量庆大霉素试样作为核放入膜具中，在压片机上成型，得到大柱状或片状植入试样。该植入试样具有核壳结构，核中庆大霉素含量高，而壳中庆大霉素含量相对低。上述药物庆大霉素可换成其它抗炎药或抗癌药；聚乙二醇可换成羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或微晶淀粉。
实例6 硫酸钙/聚乳酸(PLA)/抗生素体系将1份PLA溶解在氯仿中，制成溶液，然后加入0.03份的分散剂十二烷基磺酸钠、10份的硫酸钙，混合均匀后进行真空干燥。将干燥后的混合物粉碎，过80目筛。取10份上述粉体与3份的硫酸庆大霉素混合均匀后，放入膜具中，在压片机上成型，得到柱状或片状植入试样。上述十二烷基磺酸钠可换成硬脂酸甘油酯或span系列表面活性剂；硫酸庆大霉素可换成妥布酶素或白霉素等；聚乳酸可换成聚乙醇酸或乳酸-乙醇酸共聚物。
实例7 硫酸钙/、聚己内酯(PCL)、/抗生素体系将1份PCL溶解在氯仿中，制成溶液，然后加入0.02份的分散剂例如硬脂酸单甘油酯、10份的硫酸钙，5份的硫酸庆大霉素，混合均匀后进行真空干燥。将干燥后的混合物粉碎，过80目筛，放入膜具中，在压片机上成型，得到柱状或片状植入试样。上述硬脂酸甘油酯可换成十二烷基磺酸钠或span系列表面活性剂；硫酸庆大霉素可换成妥布酶素或白霉素等；聚己内酯可换成聚羟基丁酸酯及其共聚物(PHBV)。
实例8取硫酸钙3份与骨水10份、抗炎药物庆大霉素3份、十二烷基磺酸钠0.03份充分混合，可构成部分被吸收的骨水泥。其中的抗炎药物还可以是妥布酶素或白霉素等；也可以换成阿霉素等抗癌药物。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种硫酸钙基植入型局部释药体系，其特征是按重量比计组分和含量如下硫酸钙10份，聚合物1~5份，分散剂0~1份，药物 1~5份；所述的聚合物为天然生物可降解聚合物、合成的有机生物材料或骨水泥材料的一种或几种的混合。
2.如权利要求1所述的一种硫酸钙基植入型局部释药体系，其特征是所述的天然生物可降解聚合物是明胶、壳聚糖、海藻酸盐、胶原、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物；合成的有机生物材料是聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙醇酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯及其共聚物、聚酸酐、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇。
3.如权利要求1所述的一种硫酸钙基植入型局部释药体系，其特征是所述的分散剂是十二烷基磺酸钠、硬脂酸甘油酯或失水山梨醇单油酸酯系列表面活性剂。
4.如权利要求1所述的一种硫酸钙基植入型局部释药体系，其特征是所述的药物为抗炎类药物、抗癌类药物、骨形态发生蛋白生长因子或蛋白质药物。
5.如权利要求4所述的一种硫酸钙基植入型局部释药体系，其特征是所述的抗炎类药物是白霉素、庆大霉素或甲硝唑；抗癌类药物是阿霉素、喜树碱或紫杉醇。
6.如权利要求1所述的一种硫酸钙基植入型局部释药体系的制备方法，采用通常的浇注法；其特征是将硫酸钙与聚合物、药物和分散剂充分混合，然后加入生理盐水，硫酸钙与水的重量比为9∶1～1∶9，混合3~10分钟即可。
7.如权利要求6所述的一种硫酸钙基植入型局部释药体系的制备方法，其特征是所述的硫酸钙与水的重量比为7∶3～3∶7。
8.如权利要求1所述的一种硫酸钙基植入型局部释药体系，剂型植入材料中的药物是制成核-壳结构，在含药量少的外层包裹含药量高的内核。
全文摘要
本发明涉及一种硫酸钙基植入型局部释药体系及制备方法。提出一种新的硫酸钙基植入型局部释药体系及制备方法。本发明按重量比计组分和含量是硫酸钙10份，聚合物1~5份，分散剂0~0.1份，药物1~5份；将硫酸钙与聚合物、药物和分散剂充分混合，然后加入生理盐水，硫酸钙与水的重量比为9∶1~1∶9，优选硫酸钙与水的重量比为7∶3~3∶7。混合3~10分钟即可。然后将混合物压入或注入膜具，待试样成型后取出，在真空干燥箱中干燥，制得的试样为柱状、片状等形状。克服了硫酸钙材料降解不稳定而引起的释药速度不稳定，效果是能够控制局部释放速度，治疗慢性骨髓炎和骨癌等。
文档编号A61K47/02GK1686557SQ20051001325
公开日2005年10月26日 申请日期2005年3月29日 优先权日2005年3月29日
发明者高建平, 游秀东, 霍书娟, 刘宇 申请人:天津大学