具有改善的溶解度的新型快速溶解颗粒制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新型快速溶解颗粒制剂，其特征在于在口腔中的快速溶解。具体地，本 发明涉及新型快速溶解颗粒制剂，其特征在于在口服给药之后在20秒内快速溶解在口腔 中，而没有留下任何异物的感觉和残留感觉。
[0002] 更具体地，本发明涉及新型快速溶解颗粒制剂，所述颗粒制剂包含活性成分以及 满足特殊要求的快速溶解载体，其中，促进了活性成分的溶解和吸收，并且颗粒制剂产生清 爽的感觉而没有在口腔中留下异物的感觉和残留感觉。
【背景技术】
[0003] 用于口服给药的最普遍的制剂是片剂和胶囊。然而，在患者具有吞咽困难或如果 需要不服用水来给药的情况下，可以考虑在口腔中快速溶解和/或崩解的制剂。在口腔中 的这些快速溶解和/或崩解制剂的实例包括0DT(口腔崩解片剂）或0ST(口腔条技术（oral strip technologies))。然而，在口腔中，完全崩解和溶解口腔快速崩解片剂通常需要至少 30秒。特别地，在崩解完成之前，口腔快速崩解片剂引起患者在口腔中感到异物的严重感 觉。患者可以不用水来服用口腔快速崩解片剂，但基本上没有增强片剂的给药方便。如果 口腔快速崩解片剂的活性成分具有苦味，另外的技术应当应用于掩盖苦味。通过在膜状条 中负载活性成分来生产口腔条制剂（Oral Strip formulation) (0ST)。条制剂已用作漱口 水等，但从根本上限制了其中负载的活性成分的量。此外，形成膜的粘性聚合物对于患者引 起不便，这是由于在口腔中它们的异物的感觉和残留感觉。
[0004] 另一方面，已经存在包含草药或植物提取物的常规的颗粒制剂。然而，由于在给药 之前，大多数的这些常规的颗粒制剂溶解或悬浮在饮料或水中，因此它们基本上不分类为 可以不用水服用的制剂。如果不用水而服用需要与饮料或水混合用来给药的颗粒制剂，在 口腔中会严重留下异物的感觉和残留感觉，不可避免地导致服药依从性的劣化。
[0005] 例如，美国专利公开号2011/0027377公开了颗粒制剂，其是通过分类为生物制药 分类系统（BCS)的II类或IV类的难溶性药物的颗粒化来生产，以实现药物的增加的溶解 度。通过使麦芽糖糊精和具有特定分子量的聚乙二醇以及活性成分混合，利用螺杆挤出机 挤出混合物，以及粒化挤出物，生产这种制剂。颗粒具有100至2, 500 ym的尺寸。将颗粒 制剂溶解在水中并给予动物。可替换地，压缩颗粒制剂以生产片剂或填充在胶囊中。也就 是说，难以将颗粒制剂看作独立的制剂。没有发现关于用于增强给药方便的方法的公开。
[0006] 美国专利公开号2011/0117193公开了用于治疗暴露于HIV/AIDS的儿童的抗逆转 录病毒药物的快速溶解颗粒制剂。使用糖精作为甜味剂以及Ludiflash、交联羧甲基纤维素 钠和Kollidon作为崩解剂来生产快速溶解颗粒制剂。此专利出版物描述了作为最终剂型 来给药的颗粒在水中的悬浮液，但没有公开可以不用水服用的颗粒制剂。
[0007] 韩国未审查专利公开号10-2007-0062978公开了通过熔融挤出制造的包含对乙 酰氨基酚、NSAID和糖醇的颗粒。具体地，通过包括以下的方法生产颗粒：将醇、对乙酰氨 基酚和NSAID盐可选地与可以存在于颗粒组分中的其他赋形剂进行干共混；在挤出机中在 100至165°C的温度下加热混合物以使糖醇完全熔化；从而使熔融糖醇与非熔融NSAID盐、 对乙酰氨基酚和其他可选的赋形剂混合；将熔融体倾注在冷却的不锈钢盘或冷却的移动带 (在10°C下）上以使得熔融体冷却；使熔融混合物凝固；以及研磨固体物质。然而，此专利 出版物公开了使用颗粒作为用于生产片剂的中间体，但没有公开使用颗粒作为最终制剂的 任何技术理念。需要特别考虑关于在高温下使糖醇熔化、使熔融糖醇与活性成分混合、以及 冷却混合物的过程中所涉及的高生产成本和设备。
[0008] 韩国未审查专利公开号10-2009-0086469公开了用于缬更昔洛韦的粉末制剂。这 种制剂包括缬更昔洛韦、聚乙烯吡咯酮、富马酸、苯甲酸钠、糖精和甘露醇。在给药之前，制 剂还混合有特定溶液。因此，最终剂型不是颗粒制剂而是液体制剂。
[0009] 美国专利号5, 169,643公开了含硫代氨基甲酸酯的颗粒制剂以及美国专利号 5, 532, 209公开了含敌稗的颗粒制剂。这些颗粒制剂没有考虑快速溶解和给药方便，这是因 为它们不适用于用来给予人类的药物。
[0010] 如从以上现有技术出版物显而易见的是，已经进行了多种尝试以开发快速溶解制 剂，然而，没有任何尝试已成功开发没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉，实现增强 的给药方便的最终剂量制剂。
【发明内容】
[0011] 技术问题
[0012] 因此，本发明的一个目的是提供用于口服给药的制剂，所述制剂在口腔中快速溶 解，可以不用水服用并且以颗粒作为最终剂型的形式来给予。具体地，本发明的一个目的是 提供新型快速溶解颗粒制剂，所述颗粒制剂在口服给药之后在20秒内快速溶解在口腔中， 没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉，并且赋予有清爽的感觉。此外，本发明的一个 目的是提供新型快速溶解颗粒制剂，所述颗粒制剂通过使活性成分与满足特殊要求的糖混 合并且使混合物粒化来生产，其中，促进了活性成分的溶解和吸收，并且在口腔中没有留下 异物的感觉且没有留下残留感觉。
[0013] 技术方案
[0014] 为了实现本发明的以上目的，提供了如下技术方案。
[0015] 提供了快速溶解颗粒制剂，所述快速溶解颗粒制剂通过活性成分和选自由糖和糖 醇组成的组的至少一种快速溶解载体的颗粒化来生产，并且在口服给药之后快速溶解在口 腔中。
[0016] 在给药之后，在20秒内，颗粒制剂溶解在口腔中。
[0017]糖和糖醇是木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇（isomalt)、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制 糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇（阿糖醇）、半乳糖醇、乳 糖醇、麦芽三糖醇（maltotritol)、以及它们的混合物。
[0018] 基于总制剂，颗粒制剂分别以40wt%~99. 995wt%和0? 005wt%~60wt%的量包 含快速溶解载体和活性成分。
[0019] 颗粒制剂是即使当没有用水服用时也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感 觉的最终剂型。
[0020] 提供了包括包含在单剂量包装单元中的颗粒制剂的医疗产品。
[0021] 此外，提供了通过活性成分和快速溶解在口腔中的至少一种快速溶解载体的颗粒 化生产的快速溶解颗粒制剂。在给药之后，在20秒内，颗粒制剂溶解在口腔中。
[0022] 即使当没有用水服用时，颗粒制剂也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感 觉。
[0023] 快速溶解载体满足以下要求：
[0024] (1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；
[0025] (2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及
[0026] (3)瞬时溶解度是最大溶解度的90%或更小。
[0027] 此外，快速溶解载体是糖或糖醇。糖和糖醇是木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨 糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半 乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。
[0028] 糖和糖醇具有低于-4. Okcal/g的溶解热。
[0029] 糖和糖醇选自由以下组成的组：木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖 醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖 醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。
[0030] 糖醇可以是木糖醇。
[0031] 即使当没有用水服用时，颗粒制剂也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感 觉。
[0032] 提供了包括包含在单剂量包装单元中的颗粒制剂的医疗产品。
[0033] 此外，提供了根据以上的颗粒制剂的制备方法，所述方法包括：
[0034] (1)使活性成分与选自糖和糖醇的快速溶解载体混合；
[0035] (2)通过将药用粘合剂溶解在溶剂中来提供粘合溶液（binding solution);
[0036] (3)通过将（2)的溶液喷射至（1)的混合物形成颗粒；
[0037] (4)通过使（3)的所得产物与药用赋形剂混合来获得颗粒制剂。
[0038] 另外，所述方法包括：
[0039](1)通过将活性成分和药用粘合剂溶解或分散在溶剂中制备粘合溶液：
[0040] (2)通过将（1)的粘合溶液喷射至选自糖和糖醇的快速溶解载体来形成颗粒制 剂；
[0041] (3)通过使（2)的所得产物与药用赋形剂混合来获得最终颗粒制剂。
[0042] 在以上方法中使用的快速溶解载体满足以下要求：
[0043](1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；
[0044] (2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及
[0045] (3)瞬时溶解度是最大溶解度的90%或更小。
[0046] 此外，快速溶解载体是糖或糖醇。糖和糖醇是木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨 糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半 乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。
[0047] 糖和糖醇具有低于-4. Okcal/g的溶解热。
[0048] 糖醇可以是木糖醇。
[0049] 最后，提供了可以用于生产医疗产品的颗粒的制备方法，所述方法包括使用满足 以下要求的糖或糖醇。
[0050] (1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；
[0051] ⑵在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及
[0052] (3)瞬时溶