用于治疗高钙血症患者高钾血症的微孔硅酸锆以及用于治疗高钾血症的改进的含钙组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗高钙血症患者高钾血症的微孔硅酸锆以及用于治 疗高钾血症的改进的含钙组合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年7月11日提交的美国临时专利申请序列第61/670,415号以 及2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列第61/800, 291号的权益，这两篇临时申 请的内容以引用的方式全部并入本文中。
[0003] 发明背景
[0004] ⑴发明领域
[0005] 本发明涉及配制来从胃肠道以增高的速率去除例如钾离子或铵离子的毒素、而同 时避免去除钙的新颖微孔硅酸锆（"ZS"）组合物。本发明的优选组合物还避免某些不合意 副作用，包括颗粒潜在进入患者的血流和患者尿液pH值的潜在增大。这些组合物尤其可用 于高钾血症的治疗性治疗。还公开具有增高的纯度和钾交换容量（KEC)的微孔ZS组合物， 以及制备所述微孔ZS组合物的方法。另外，本发明涉及微孔ZS组合物从高钙血症患者去 除钙以及如钾离子或铵离子的毒素的用途。
[0006] (i)相关技术的描述
[0007] 急性高钾血症是由升高的血清钾水平所导致的严重危及生命的病状。钾是普遍存 在的离子，涉及在人体的多种过程中。其为最丰富的细胞内阳离子并且对于许多生理过程 至关重要，所述生理过程包括维持细胞膜电位、细胞容积的稳态以及动作电位的传输。其主 要膳食来源为蔬菜（番茄和马铃薯）、水果（橘、香蕉）以及肉类。血浆中的正常钾水平介 于3. 5至5. Ommol/1之间，肾脏是钾水平的主要调控体。肾脏消除钾是被动的（通过肾小 球），其中在近端小管和髓袢升支中主动再吸收。在远端小管和集合管中主动排泄钾，这两 个过程均由醛固酮控制。
[0008] 增加的细胞外钾水平导致细胞膜电位去极化。这种去极化使一些电压门控的钠通 道开放，但不足以生成动作电位。一段短的时间段后，开放的钠通道失活并且变得难控制， 从而使生成动作电位的阈值增大。这导致神经肌肉、心脏以及胃肠器官系统受损，并且这种 受损造成高钾血症的可见症状。最关注的是对心脏系统的作用，其中心脏传导的受损可导 致致命性心律失常，如心搏停止或心室纤维性颤动。由于造成致命性心律失常的潜力，高钾 血症代表必须立即纠正的急性代谢紧急情况。
[0009] 当血清钾过度产生（经口摄入、组织分解）时，高钾血症可形成。高钾血症的 最常见病因是无效清除，其可为激素性的（如在醛固酮不足中）、药理性的（用ACE抑制 剂或血管紧张素受体封闭剂治疗）或更常见地是由于肾功能降低或晚期心力衰竭。高 钾血症的最常见病因是肾功能不全，并且肾衰竭的程度与血清钾（S-K)水平之间存在密 切相关性。另外，许多不同的常用药物引起高钾血症，如ACE抑制剂、血管紧张素受体封 闭剂、保钾利尿剂（例如阿米洛利（amiloride))、NSAID(如布洛芬（ibuprofen)、萘普生 (naproxen)、塞来考昔（celecoxib))、肝素以及某些细胞毒性和/或抗生素药物（如环孢 霉素（cyclosporin)和三甲氧节二氨喃啶（trimethoprim))。最后，|3受体封闭剂地高辛 (digoxin)或琥珀酰胆碱是高钾血症的其他熟知病因。另外，晚期程度的充血性心脏病、大 面积受伤、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，如代谢性酸中毒一般，其最通常作为糖尿病性 酮症酸中毒的一部分。
[0010] 高钾血症的症状有些非特异性，并且通常包括不适、心悸以及肌无力或心律失常 体征，如心悸、心动过缓-心动过速或晕眩/昏厥。然而，高钾血症通常在医学病症的常规 血液筛检测试期间被检测到或在已形成严重并发症如心律失常或突然死亡之后被检测到。 诊断通过S-K测量值明显确立。
[0011] 治疗取决于S-K水平。在较轻度情况下（S-K介于5-6. 5_〇1/1)之间，用结合钾 的树脂（Kayexa丨ate16)进行急性治疗组合膳食建议（低钾饮食）和药物治疗（如果用引 起高钾血症的药物进行治疗）的可能的调整是护理标准；如果S-K高于6. 5mmol/l或如果 存在心律失常，则要求进行紧急降低钾并且用医疗设备进行密切监测。典型地，使用以下治 疗：
[0012] ? Kayexalate'，一种结合肠内的钾并且因此增加粪便排泄，从而降低S-K水平的 树脂。然而，由于已示出Kayexalate?引起肠梗阻和潜在的破裂。另外，在治疗同时需要诱 发腹泻。这些因素均降低用KayexalateK:治疗的适合性。
[0013] ?胰岛素IV(+葡萄糖来预防低血糖症），其使钾移动至细胞中并且从血液移走。
[0014] ?钙补充。钙不会减低S-K，但其减小心肌兴奋性并且因此使心肌稳定，从而降低 心律失常的风险。
[0015]?碳酸氢盐。碳酸氢根离子将刺激K+交换Na+，因此引起对钠-钾ATP酶的刺激。
[0016] ?透析（在重症病例中）。
[0017] 实际上增大钾从身体的消除的唯一商业药理学模式是Kayexalate";然而，由于 需要诱发腹泻，Kayexalate?不能在慢性基础上施用，并且甚至是在急性环境中，由于伴随 诱发腹泻的需要组合仅边际功效与恶臭气味和味道，因此降低了其有用性。
[0018] 美国专利号6, 579, 460、6, 099, 737以及6, 332, 985描述了使用ZS或硅酸钛微孔 离子交换剂来从血液或透析液去除毒性阳离子或阴离子，各专利全部并入本文中。微孔离 子交换剂的另外实例可见美国专利号6, 814, 871、5, 891，417以及5, 888, 472,各专利全部 并入本文中。
[0019] 在2012年2月10日提交的美国专利申请号13/371，080('080申请）中（其内容 并入本文中），本发明人公开了当在治疗高钾血症中体内利用来去除钾时，已知的ZS组合 物可展现出不合意作用。具体来说，施用ZS分子筛组合物与以下相关联：发生混合型白细 胞炎症、极微的急性膀胱炎症，和在动物研宄中在肾盂和尿液中观察到未鉴别出的晶体，以 及尿液pH值的增大。另外，已知的ZS组合物具有结晶杂质和不理想地低的阳离子交换容量 方面的问题。'080申请公开新颖ZS分子筛来解决与现有高钾血症治疗相关联的问题，和利 用这些新颖组合物来治疗高钾血症的新颖方法。在美国临时专利申请号61/658117( '117 申请）中（其内容并入本文中），本发明人公开了新颖ZS产品和其制造方法。
[0020] 本发明人现已发现用'080和'117申请中公开的ZS组合物治疗高钾血症伴随显 著量的钙从患者体内抽取出。
[0021] 发明实施方案概述
[0022] ZS和锗酸锆分子筛具有由Zr(W面体单元以及至少一种Si02四面体单元和Ge02 四面体单元组成的微孔结构。这些分子筛具有以下经验式：
[0023] ApMxZivxSinG eyOm (I)
[0024] 其中A为可交换阳离子，其选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、 水合氢离子或其混合物；M为至少一种骨架金属，其选自以下各物组成的组：铪（4+)、锡 (4+)、铌（5+)、钛（4+)、铈（4+)、锗（4+)、镨（4+)以及铽（4+) ;"p"的值为约 1 至约 20 ;"x" 的值为〇至小于1 ;"n"的值为约0至约12 ;"y"的值为0至约12 ;"m"的值为约3至约36 ; 并且l<n+y< 12。锗可取代硅、锆或其组合。由于组合物基本上不溶于体液（在中性或 碱性pH下）中，其可经口摄取以便去除胃肠系统中的毒素。本发明的组合物包含高水平的 隹?，其允许组合物在不从患者体内抽取妈或不从患者体内抽取不合意量的妈的情况下治疗 高钾血症。优选地，ZS组合物包含范围为1至lOOppm、优选地1至30ppm并且更优选地介 于5与25ppm之间的钙水平。本发明的组合物优选地具有足以避免从患者体内吸收显著量 的钙、而同时维持高钾交换容量的钙含量。
[0025] 不受任何具体机制理论约束，将妈吸收到ZS组合物上允许从患者体内去除过量 钾，而不会抽取钙。因此，任何二价阳离子可吸收到ZS组合物上，以减轻钙与组合物的相互 作用和吸收。因而，在一个实施方案中，钙可由任何二价阳离子取代。在一个实施方案中， 二价阳离子可选自周期表的第2族中可见的任何元素或碱土金属。在另一实施方案中，二 价阳离子优选地选自钙或镁。二价阳离子所存在的量将效于减轻钙从患有高钾血症的患者 抽取。在一个实施方案中，单一类型的二价阳离子或各种类型的二价阳离子的混合物可吸 收到ZS组合物上。在一个实施方案中，ZS组合物可包含高水平的镁。ZS组合物包含范围 为1至lOOppm、优选地1至30ppm并且更优选地5至25ppm的水平的镁。在另一实施方案 中，ZS组合物可包含镁与钙二者的混合物，其中钙与镁的比率在1:10至10:1、优选地1:5 至5:1、更优选地1:2至2:1范围内。本领域的技术人员应理解钙与镁的比率可调整至任何 水平，以最优化钙从高钾血症患者的抽取，而同时具有最优的钾交换率。
[0026] 在一个实施方案中，组合物展现出大于3微米的中值粒度，并且组合物中小于7% 的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，组合物中小于5%的颗粒具有小于3微米的直径； 更优选地，组合物中小于4%的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于3%的 颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于2%的颗粒具有小于3微米的直径； 更优选地，组合物中小于1 %的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于0. 5% 的颗粒具有小于3微米的直径。最优选地，没有颗粒或仅微量具有小于3微米的直径。
[0027] 中值和平均粒度优选地大于3微米，并且对于某些应用来说，达到大约1，000微米 的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中值粒度的范围为5至1000微米、更优选地10至600微 米、更优选地15至200微米，并且最优选地20至100微米。
[0028] 在一个实施方案中，展现出以上所述的中值粒度和具有小于3微米的直径的颗粒 在组合物中的分率的组合物还展现出低于12%重量的钠含量。优选地，钠含量低于9%重 量；更优选地，钠含量低于6 %重量；更优选地，钠含量低于3 %重量；更优选地，钠含量在介 于0.05至3%重量的范围内；并且最优选地为0.01重量比％或更低或尽可能低。
[0029] 在一个实施方案中，本发明涉及一种药品，其包含胶囊、粉末或片剂形式的组合 物。在本发明的另一实施方案中，所述药品以足以维持减低的血清钾水平的单个单位剂量 形式包装在试剂盒中。剂量可在每天大约1-60克或其中的任何整数或整数区间范围内。所 述剂量可为1. 25-20克ZS、优选地2. 5-15克ZS、更优选地5-10克ZS的单个胶囊、片剂或 包装的粉末形式。在另一实施方案中，ZS可为大约1.25-45克胶囊、片剂或粉末包装的单 一单位剂量。在另一实施方案中，所述产品可每天消耗一次、每天消耗三次、每两天消耗一 次、或每周消耗一次。
[0030] 在一个实施方案中，提供一种具有增高的阳离子交换容量、尤其是钾交换容量的 分子筛。增高的阳离子交换容量通过专用工艺和反应器构造达成，所述专用工艺和反应器 构造使晶体提升并且更彻底地悬浮在反应中。在本发明的实施方案中，ZS-9晶体具有大于 2. 5meq/g、更优选地大于3. 5meq/g、更优选地大于4. Omeq/g、更优选地介于4. 3与4. 8meq/ g之间、甚至更优选地介于4. 4与4. 7meq/g之间并且最优选地大约4. 5meq/g的钾交换容 量。根据以下实施例13制备具有在3. 7-3. 9范围内的钾交换容量的ZS-9晶体。在本发明 的实施方案中，改进的ZS-9晶体组合物（即，其中主要结晶形式为ZS-9的组合物）具有大 于2. 5meq/g、更优选地介于2. 7与3. 7meq/g之间、更优选地介于3. 05与3. 35meq/g之间 的钾交换容量。钾交换容量为3. lmeq/g的ZS-9晶体已在商业规模上进行制造并且取得所 需的临床成果。预期钾交换容量为3. 2meq/g的ZS-9晶体也将取得所需的临床成果并且 提供改进的给药形式。可以±15%、更优选地±10%并且最优选地±5%的公差实现3. 1 和3. 2meq/g的目标。需要更高容量形式的ZS-9,但其难以在商业规模上进行生产。所述 更高容量形式的ZS-9具有大于3. 5meq/g、更优选地大于4. Omeq/g、更优选地介于4. 3与 4. 8meq/g之间、甚至更优选地介于4. 4与4. 7meq/g之间、并且最优选地大约4. 5meq/g的增 高的交换容量。钾交换容量在3. 7至3. 9meq/g范围内的ZS-9晶体。
[0031] 本发明的组合物可用于治疗肾病（例如慢性或急性）或肾病的症状，如高钾血症 (例如慢性或急性），包括将组合物施用至有需要的患者。所施用的剂量可根据治疗是针对 慢性高钾血症还是急性高钾血症而变化。用于治疗急性高钾血症的剂量高于用于治疗慢性 高钾血症的剂量。对于治疗急性高钾血症来说，剂量范围优选地为大约0. 7至1，500mg/Kg/ 天、更优选地大约500至1，000mg/Kg/天并且最优选地为大约700mg/Kg/天。取决于钾交 换容量，用于在人患者中治疗急性高钾血症的典型日剂量范围将为每天大约50mg至60g、 更优选地每天大约lmg至30g、更优选地每天3至9g并且最优选地每天大约3g。对于治疗 慢性高钾血症来说，剂量范围优选地为〇. 25至100mg/Kg/天、更优选地10至70mg/Kg/天 并且最优选地为大约50mg/Kg/天。用于在人患者中治疗慢性高钾血症的典型日剂量范围 将为每天大约〇. 020至10g、更优选地每天0. 1至lg，并且最