阳离子。用于以一种阳离子 交换另一种阳离子的方法是本领域熟知的，并且包括使微孔组合物与含有所需阳离子（通 常摩尔过量）的溶液在交换条件下相接触。典型地，交换条件包括约25°C至约100°C的温 度和约20分钟至约2小时的时间。使用水交换离子以用水合氢离子置换钠离子可需要较 多的时间，大约八至十小时。最终产物中存在的具体阳离子（或其混合物）将取决于具体 用途和所使用的特定组合物。一种具体组合物是其中A'阳离子为Na+、Ca+2、Mg2+的混合物， Ca+ 2和Mg 2+二者与H +离子的混合物的离子交换剂。
[0079] 当根据这些方法形成ZS-9时，其可按Na-ZS-9形式回收。当在pH大于9下进行 制造方法时，Na-ZS-9的钠含量为大约12至13%重量。Na-ZS-9在室温下在盐酸（HC1)浓 度超过0. 2M时不稳定，并且在过夜暴露之后将经历结构瓦解。尽管ZS-9在室温下在0. 2M HC1中稍微稳定，但在37°C下，所述材料迅速失去结晶性。在室温下，Na-ZS-9在0. 1M HC1 溶液和/或介于大约6至7的pH下稳定。在这些条件下，在过夜治疗后，Na水平从13%减 小至2%。
[0080] 可通过水洗与离子交换过程的组合或通过用水洗完成Na-ZS-9至H-ZS-9的转化， 所述离子交换过程即使用稀强酸例如〇. 1M HC1的离子交换。用水洗将减小pH值并且使显 著分率的ZS质子化，从而减低Na在ZS中的重量分率。可能需要使用较高的浓度在强酸中 进行初始离子交换，只要ZS的质子化将有效地保持pH免于降低至ZS分解的水平即可。另 外的离子交换可用在水或稀酸中洗涤以进一步降低ZS中钠的水平来完成。根据本发明制 备的ZS展现出低于12%重量的钠含量。优选地，钠含量低于9%重量；更优选地钠含量低 于6%重量；更优选地钠含量低于3%重量；更优选地钠含量在介于0. 05至3%重量的范围 内；并且最优选地为0.01重量比％或更低或尽可能低。当质子化（即低钠）时，根据这些技 术制备ZS，钾交换容量相对于未质子化的晶体减低。以此方式制备的ZS的钾交换容量大于 2. 8。在优选方面中，钾交换容量在2. 8至3. 5meq/g范围内、更优选地在3. 05至3. 35meq/ g范围内，并且最优选地为约3. 2meq/g。约3. 2meq/g的钾交换容量目标包括在不同批次的 ZS晶体之间的所测量的钾交换容量的微小波动。
[0081] 已发现当在最优结晶条件下生产的ZS晶体质子化时，质子化可导致阳离子交换 容量损失。发明人在ZS-9的制造工艺放大过程中已发现在结晶条件低于最优时，所生产的 ZS晶体的质子化导致阳离子交换容量相对于未质子化的形式增大。亚最优的结晶条件导致 在较大反应容器中维持彻底搅拌的挑战。例如，当将反应容器的尺寸从50加仑增大至125 加仑时，生产出具有结晶杂质的ZS-9晶体。然而，利用这种新方法评价质子化H-ZS-9晶体 的KEC值提供大于3. lmeq/g、更优选地在3. 2至3. 5meq/g范围内的大于预期的KEC。
[0082] 钠形式的离子交换剂例如Na-ZS-9在治疗高钾血症中有效于从患者的胃肠道去 除过量钾。当将钠形式施用至患者时，水合氢离子置换交换剂上的钠离子，从而导致患者胃 和胃肠道的pH值不合意上升。通过体外测试，在酸中耗时大约二十分钟来使钠离子交换剂 稳定。
[0083] 对于体内去除钾离子来说，水合氢离子形式通常具有与钠形式等效的功效，而同 时避免钠形式的与患者身体pH变化相关的一些缺点。例如氢化形式具有避免施用后钠在 身体内过量释放的优点。这可减轻由过量的钠水平导致的水肿，尤其是当用来治疗急性病 状时。另外，施用水合氢离子形式以治疗慢性病状的患者将受益于较低的钠水平，尤其是对 于有充血性心力衰竭风险的患者来说。另外，相信水合氢离子形式将具有避免患者尿液的 pH值不合意增大的作用。
[0084] 本发明人已发现缺少添加的钙的ZS组合物可用来从患者抽取过量的钙，这使得 这些组合物可用于在高钙血症患者中治疗高钾血症以及用于治疗高钙血症。根据以上方法 制备的组合物的钙含量典型地极低，即低于lppm。本发明人已发现用这些组合物治疗高钾 血症还与从患者体内去除显著量的钙相关联。因此，这些组合物尤其可用于治疗高钙血症 患者或患有尚钟血症的尚妈血症患者。
[0085] 本发明的组合物通过用钙预加载上述ZS组合物来制备。用钙预加载组合物产生 在施用至患者时将不会吸收钙的组合物。
[0086] 用钙（和/或镁）预加载ZS通过使ZS与钙或镁离子的稀溶液相接触来完成，所 述稀溶液优选地具有范围为约10-100ppm的妈或镁浓度。预加载步骤可与如上所述交换水 合氢离子与钠离子的步骤同时完成。或者，预加载步骤可通过使ZS晶体在其任一制造阶段 与含有妈或镁的溶液接触而完成。优选地，ZS组合物包含范围为1至lOOppm、优选地1至 30ppm并且更优选地介于5与25ppm的妈或镁水平。
[0087]本发明的组合物还可通过根据以上所述的方法用镁离子的稀溶液或钙与镁二者 的混合物预加载ZS来制备。优选地，镁浓度在约10-100ppm、优选地l-30ppm并且更优选 地5-25ppm范围内。用钙与镁二者的混合物预加载的ZS组合物的钙与镁的比率在1:10至 10:1、优选地1:5至5:1或更优选地1:2至2:1范围内，其中钙与镁二者的最终浓度不超过 以下范围：l〇-l〇〇ppm、优选地l-30ppm、更优选地5-125ppm。不管所使用的二价阳离子如 何，预加载的ZS不影响组合物的钾交换浓度。本领域的技术人员应能够确定二价阳离子的 适当浓度，以使得ZS的钾交换率不受影响。
[0088] ZS的预加载不会导致钾吸收容量降低，并且因此不会损害这些组合物在治疗高钾 血症中的用途。相信由于其大小，二价阳离子如钙或镁离子不会完全穿透到ZS的孔中。而 是，所加载的二价阳离子仅保持在ZS的表面上。添加的二价阳离子产生不从患者的身体吸 收钙并且因此优选临床用于治疗高钾血症的组合物。
[0089] 在另一实施方案中，质子化的ZS可与羟基加载的阴离子交换剂如氧化锆（0H-Z0) 联合，这有助于去除钠、钾、铵、氢以及磷酸根。不受理论约束，从质子化的ZS释放的氢和从 0H-Z0释放的氢氧根结合形成水，因此减少"反离子"的浓度，所述反离子减小其他离子的结 合。阳离子和阴离子交换剂的结合容量应通过将其一起施用而增大。这种形式的ZS可用 于治疗许多不同类型的疾病。在一个实施方案中，使用组合物来从患有肾衰竭的患者去除 钠、钾、铵、氢以及磷酸根。
[0090] ZS-9晶体具有宽的粒度分布。从理论上来说，直径小于3微米的小颗粒可潜在地 吸收到患者的血流中，从而导致不合意作用，如颗粒积聚在患者的泌尿道和尤其患者的肾 脏中。可商购的ZS是按以下这种方式制造：低于1微米的一些颗粒被滤出。然而，已发现 小颗粒保留在滤饼中，并且直径小于3微米的颗粒的消除要求使用另外的筛分技术。
[0091]发明人已发现筛分可用于去除直径低于3微米的颗粒并且去除所述颗粒对含有 本发明的ZS组合物的治疗性产品有益。用于颗粒筛分的许多技术可用来完成本发明的目 标，这些技术包括手工筛分、空气喷射筛分、筛选或过滤、浮动或颗粒分类的任何其他已知 手段。已经受筛分技术的ZS组合物展现出避免涉及ZS的治疗性使用的潜在并发症的所需 的粒度分布。一般来说，颗粒的粒度分布并不关键，只要去除过量的小颗粒即可。本发明 的ZS组合物展现出中值粒度大于3微米，并且组合物中小于7%的颗粒具有小于3微米的 直径。优选地，组合物中小于5%的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于 4%的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于3%的颗粒具有小于3微米的 直径；更优选地，组合物中小于2%的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于 1 %的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于0. 5%的颗粒具有小于3微米 的直径。最优选地，没有颗粒或仅微量具有小于3微米的直径。中值粒度优选地大于3微 米，并且对于某些应用来说，达到大约1，〇〇〇微米的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中值粒 度的范围为5至1000微米、更优选地10至600微米、更优选地15至200微米，并且最优选 地20至100微米。
[0092]颗粒筛分可在如上所述的离子交换过程之前、期间或之后进行，借此ZS材料的钠 含量降低至低于12%。将钠含量降低至低于3%可经数个步骤结合筛分进行，或可完全在 筛分步骤之前或之后进行。钠含量低于3%的颗粒在有或无如本文所述的粒度筛分的情况 下都可为有效的。
[0093]除了筛分或过筛，所需的粒度分布可使用粒化或其他用于生产适当尺寸的颗粒的 团聚技术来实现。
[0094]在另一实施方案中，ZS组合物可进一步包含附接至其表面上以产生接枝晶体的原 子或分子。所接枝的原子或分子优选地通过稳定的共价键附接至ZS的表面上。在一个实 施方案中，通过晶体表面上的反应活性基团如硅醇Si-0-H)，将有机硅酸盐部分接枝至 ZS组合物的表面上。这可例如通过使用非质子性溶剂来完成。在另一实施方案中，可接枝 烷氧基硅烷并且其要求使用对应的醇进行反应。鉴别表面上的游离硅醇基团可通过例如红 外光谱法进行。在另一实施方案中，如果待接枝的材料的表面上缺少活性基团，可使用酸性 来促进其形成。成功接枝之后，ZS组合物可进一步包含用放射性同位素标记组合物，所述 放射性同位素如但不限于C或Si。在替代性实施方案中，ZS组合物还可包含不可交换的离 子，如Zr、Si或0的同位素，其可用于质量平衡研宄中。
[0095]还处于本发明范围内的是，这些微孔离子交换组合物可以粉末形式使用或可通过 本领域熟知的手段形成为各种形状。这些各种形状的实例包括药片、挤出物、球形、团粒以 及不规则形状的颗粒。还预想所述各种形式可包装在多种已知的容器中。这些容器可包括 胶囊、塑料袋、小袋、小包、药囊、剂量包、小瓶、瓶或本领域的技术人员通常已知的任何其他 携载装置。
[0096]还预想所述各种形式可包装在多种已知的容器中。这些容器可包括胶囊、塑料袋、 小袋、小包、药囊、剂量包、小瓶、瓶或本领域的技术人员通常已知的任何其他携载装置。 [0097]本发明的微孔离子交换晶体可与其他材料组合来产生展现出所需作用的组合物。 ZS组合物可与用于治疗多种疾病的食物、药剂、装置以及组合物相组合。例如，本发明的ZS 组合物可与降低毒素的化合物如木炭组合，以加快毒素和毒物去除。在另一实施方案中，zs 晶体可作为zs-1至ZS-11中两种或更多种形式的ZS的组合存在。在一个实施方案中，ZS 的组合可包含ZS-9与ZS-11，更优选地ZS-9与ZS-7,甚至更优选地ZS-9、ZS-11以及ZS-7。 在本发明的另一实施方案中，ZS组合物可包含ZS-9的掺混物或混合物，其中所存在的ZS-9 大于至少40%、更优选地大于至少60 %、甚至更优选地大于或等于70 %，其中剩余部分可 包含其他形式的ZS晶体（即ZS-1至ZS-11)或其他无定形形式的混合物。在另一实施方 案中，ZS-9的掺混物可包含大于约50%至75%之间的ZS-9晶体以及大于约25%至约50% 的ZS-7晶体，剩余部分为其他形式的ZS晶体，其中剩余部分的ZS晶体不包括ZS-8晶体。 [0098] 如所述，这些组合物在从流体吸收各种毒素方面具有特定效用，所述流体选自体 液、透析溶液以及其混合物。如本文所用，体液将包括但不限于血液和胃肠液。体还意指任 何哺乳动物身体，包括但不限于人、牛、猪、绵羊、猴、大猩猩、马、犬等。本方法特别适于从人 体去除毒素。
[0099] 锆金属酸盐还可形成为药片或其他形状，其可经口摄取并且在离子交换剂通过肠 时拾取胃肠液中的毒素，并且最终排泄。在一个实施方案中，ZS组合物可制成包含两种或 更多种ZS的圆片、药片、粉末、医用食物、混悬粉末或层状结构。为保护离子交换剂免于胃 中的高酸含量，成形的物品可用将不溶解在胃中、但溶解在肠中的各种涂层进行包衣。在一 个实施方案中，ZS可成形为随后用肠溶涂层进行包衣的形式或包埋在用于部位特异性输送 的部位特异性片剂或胶囊中。
[0100] 如也已所述，虽然本组合物用多种可交换阳离子（"A"）合成，但优选用二级阳离 子（A'）交换所述阳离子，所述二级阳离子与血液更相容或不会不利地影响血液。出于这种 原因，优选的阳离子为钠、钙、水合氢离子以及镁。优选的组合物是含有以下的那些：钠和 钙，钠、钙以及镁，钠和水合氢离子，钠、镁以及水合氢离子，或钠、钙以及水合氢离子，钠、镁 和/或镁或钠、钙和/或镁以及水合氢离子。钠和钙和/或镁的相对量可显著变化，并且取 决于微孔组成和这些离子在血液中的浓度。如以上所讨论，当钠为可交换阳离子时，需要用 水合氢离子置换钠离子，从而降低组合物的钠含量。
[0101] 如相关美国申请13/371，080中所述的ZS晶体具有增大的阳离子交换容量或钾交 换容量，所述美国申请是以引用的方式全部并入。这些容量增大的晶体也可以根据本发明 来使用。在配制根据本发明的医药组合物中所用的剂量将根据本领域的技术人员所确定的 阳离子交换容量来调整。因此，配制中所用的晶体的量将基于这种确定而变化。由于其较 高的阳离子交换容量，可要求较少的剂量实现相同的作用。
[0102] 本发明的组合物可用于治疗与血清钾水平增高相关的疾病或病状。这些疾病可包 括例如慢性或急性肾病，慢性、急性或亚急性高钾血症。对于患有血清钾水平增高的疾病或 病状的那些患者，本发明的产品是以特定的降低钾的剂量来施用。所施用的剂量范围为大 约1. 25-15克（约18-215mg/Kg/天）、优选地大约500至1，000mg/Kg/天并且最优选地大 约10克（约140mg/Kg/天），每天三次。在另一实施方案中，组合物的总施用剂量范围可为 大约15-45克（约215-640mg/Kg/天）、优选地