一种含有唑来膦酸的注射用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有唑来膦酸的注射用组合物及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤骨转移是晚期恶性肿瘤最为常见的并发症之，多见于乳腺癌、前列腺癌 等。恶性肿瘤骨转移的主要机制在于红骨髓血供丰富，有利于肿瘤细胞到达局部，并产生粘 附分子，与骨小梁和骨基质相结合，产生骨吸收因子促使破骨细胞的活化，引起骨吸收，弓丨 起骨相关事件如疼痛加重、高钙血症、长骨的病理性骨折或骨盆骨折，脊髓压迫导致瘫痪。 骨转移也是导致癌症患者死亡的常见原因之一。由于加速的骨质溶解和炎症反应是骨相关 事件发生和发展的关键因素，因此双膦酸盐类药物作为破骨细胞活性的抑制剂，通过抑制 骨矿化或骨吸收的作用，在缓解骨痛等方面发挥作用，并且能够产生一定的抗炎作用。
[0003] 骨质疏松作为最常见的代谢性骨病，会使骨变脆变弱，进而提高骨折，特别是椎 骨、髂骨、腕骨、盆骨和上臂的骨折风险。美国国家卫生研究所估计，每2个50岁以上妇女中 就将有1人在其余生中至少遭遇1次骨质疏松性骨折，由此大大提高损伤率、致残率甚至死 亡率。据推算，绝经后骨质疏松症在全球影响到2亿人。不但如此，骨质疏松症也是影响老 年男子健康的高发疾病，估计约有五分之一的50岁以上男子至少经历1次骨质疏松骨折， 且骨折后死亡率比女性还高。尽管骨质疏松后果严重，但其可以用双膦酸盐类药物等疗法 给予治疗，由此有效减少骨质疏松性骨折的风险。双膦酸盐类药物能通过改变破骨细胞活 性及其功能而抑制骨再吸收提高骨矿物密度，从而预防骨质疏松。
[0004] 无论是恶性肿瘤骨转移还是骨质疏松，均可应用双膦酸盐药物给予治疗。双磷酸 盐自20世纪80年代被开发以来，已成功地用于骨钙代谢疾病和一些骨相关疾病的治疗，目 前已开发了 3代，在其临床应用中，发现双磷酸盐主要的不良反应除胃肠道症状外，还可引 起骨的过度抑制作用，引起低钙血症。
[0005] 唑来膦酸为瑞士诺华公司研发的含氮杂环双膦酸盐，为第3代双膦酸盐类药物， 体内外的试验显示，唑来膦酸是迄今为止药理活性最强的双膦酸盐类药物。该药物于2000 年10月首次上市，用于治疗恶性肿瘤骨转移。2007年8月，FDA又批准了唑来膦酸的新的 适应症，用于治疗绝经后妇女和处在骨折风险中的男子骨质疏松症。
[0006] 唑来膦酸（Zoledronic acid)，化学名称为1-羟基_2_(咪唑-l_yl)-亚乙基_1， 1-二磷酸，结构式如下式所示：
[0007] 诺华公司在唑来膦酸注射液产品说明书中公开了其处方，如下：
[0008] 对上述处方制备的唑来膦酸注射液进行研究发现：在生产过程中，易产生降解产 物咪唑乙酸及其他杂质，且随着存储时间的延长，降解产物咪唑乙酸又有进一步降解为咪 唑和乙酸的现象。此种降解，严重影响药物的稳定性，故应尽可能的将其降到最低水平。
[0009] 中国专利201310709854. 2提供了一种唑来膦酸注射液及其制备方法，通过在唑 来膦酸注射液处方中添加唑来膦酸的降解产物咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种，来达到 稳定注射液的目的。但向注射液中添加杂质，无疑对注射液的安全性提出了挑战。
【发明内容】
[0010] 针对上述现有技术的缺陷，发明人经过深入研究，得到一种处方和工艺简单，稳定 性和重现性更好的含有唑来膦酸的注射用组合物。并给出制备工艺将其制备成注射液。从 而达到显著增强唑来膦酸注射液存储稳定性的目的。
[0011] 该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。
[0012] 本发明所述组合物以唑来膦酸为主药成分，由渗透压调节剂，pH调节剂，注射用水 组成。可经过如下步骤进一步制备成注射剂： 1) 取唑来膦酸原料药，粉碎，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解pH调节剂，渗透压调节剂； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦 酉支注射液半成品； 7) 取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121°C条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使值大于8. 0，得唑来膦酸注射液成品。
[0013] 其特征在于，所述pH调节剂为醋酸钠，所述pH值为6. 0-6. 5。
[0014] 进一步的，所述粉碎的操作，为将原料药粉碎至细粉，即所得粉末能全部通过80 目筛，并含能通过100目筛不少于95%的粉末。
[0015] 所述渗透压调节剂为甘油，同时甘油可以起到稳定剂的作用，避免在长期存放过 程中，原料药的析出等原因引起的可见异物不合格。
[0016] 本专利所述注射液处方如下：
[0017] 制备方法如下： 1) 取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸钠水溶液调节pH值 至6. 0-6. 5,得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦 酉支注射液半成品； 7) 取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121°C条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使值大于8. 0，得唑来膦酸注射液成品。
[0018] 本专利所述注射液进一步优选的处方如下：
[0019] 制备方法如下： 1) 取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸钠水溶液调节pH值 至6. 0-6. 5,得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦 酉支注射液半成品； 7) 取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121°C条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使值大于8. 0，得唑来膦酸注射液成品。
[0020] 本发明为增加唑来膦酸注射液在长期存储过程中的稳定性，降低原料药唑来膦酸 在存储过程中降解，生成咪唑乙酸，咪唑乙酸进一步降解生成咪唑和乙酸。通过在注射液中 添加醋酸钠，醋酸钠在酸性PH6. 0-6. 5环境下，解离为乙酸和钠离子，游离的乙酸，有效抑 制了咪唑乙酸的降解，进而抑制唑来膦酸的降解。
[0021] 同时，由于唑来膦酸水溶性较差，配制成注射液后，在长期存储过程过，原料药容 易析出，生成不溶性微粒，造成可见异物不合格，通过在注射液中应用结晶抑制剂甘油，有 效地解决了这一问题。同时甘油作为小分子，还起到渗透压调节的作用。
[0022] 所得唑来膦酸注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、 生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。通过如下实验进一步说明本发明专利申请。
[0023] 实验一：处方筛选 根据本发明专利申请的设计初衷，即向唑来膦酸注射液中加入醋酸钠，以在维持注射 液pH值的同时，增强溶液的存储稳定性。加入甘油，在维持溶液渗透压的同时，抑制原料药 结晶析出，形成不溶性颗粒。
[0024] 据此甘油浓度设定为4. 95%，用以提供绝大部分渗透压。唑来膦酸及醋酸钠用以 提供其余部分的渗透压，维持溶液等渗或偏高渗。
[0025] 同时原料药唑来膦酸水溶性一般，需以减小粒径的方式增加其在水溶液中的溶解 度。
[0026] 为了增加病人的顺应性，在保证注射液稳定性的前体下，尽量减小对注射部位的 刺激，同时考虑醋酸钠溶液的缓冲范围，将注射液pH值设定为6. 0-6. 5。
[0027] 通过如下处方及工艺对注射液处方进行筛选： 表1唑来膦酸注射液处方筛选
[0028] 制备工艺： 1) 取唑来膦酸原料药，分别粉碎至中粉，细粉，最细粉，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解处方量醋酸钠，甘油； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸钠水溶液调节pH值 至6. 0-6. 5,得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻