璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦 酉支注射液半成品； 7) 取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121°C条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使值大于8. 0，得唑来膦酸注射液成品。
[0029] 实验结果分析： 此处方筛选实验，以原料药粒度及醋酸钠用量为变量，分别取中粉，细粉，最细粉三个 水平的原料药粒度和〇. 〇〇1Μ，0. 002M和0. 004M的醋酸钠浓度考察处方的可行性，实验中 发现，当原料药粒度为细粉和最细粉时，在相同搅拌速度下，溶解时间明显缩短，由中粉溶 解所需的约10分钟左右，缩短为约6分钟和约4分钟，考虑到由细粉粉碎至最细粉需要耗 费较多的能量，但是从溶解时间看，溶解度增加并不明显，故选择将原料药粉碎至细粉。当 醋酸钠浓度为〇. 001M时，调整pH值所需0. 1M醋酸钠水溶液较多，而当醋酸钠浓度升高至 0. 002M或0. 004M后，所需0. 1M醋酸钠水溶液适当，从节约物料的角度考虑，故选择0. 002M 醋酸钠为最终的浓度。综上，选择原料药粉碎至细粉，醋酸钠浓度为〇. 001M的处方一为最 优处方。
[0030] 将处方一进行推广，降低原料药浓度为0. 8mg/ml和0. 05mg/ml，得到另外两个规 格的注射液，三个规格注射液的处方如下：
[0031] 实验二低温实验 分别取三个规格注射液溶液适量，分别于2~8°C放置2天，再在40°C放置2天，如此 循环三次，取样检测可见异物，判断是否有原料药析出。经检测，此三个规格的注射液，经过 三个循环的低温试验，均未见可见异物异常。
[0032] 实验三6个月加速稳定性实验 分别取4ml :4mg，5ml :4mg，100ml :5mg三个规格唑来膦酸注射液及市售三个规格注射 液六组样品分别编号A-F分别置40°C ±2°C，75% ±5% RH条件下存储6个月，分别于0 月，1月，2月，3月，6月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示： 表6三个规格唑来膦酸注射液与市售注射液加速稳定性比较
[0033] 由上表数据可以看出，依本发明所述处方和工艺制备的三个规格唑来膦酸注射 液，在40°C ±2°C，75% ±5%RH加速条件下，6个月存储后，其含量，有关物质均有所变化， 但是含量均超过99. 6%，咪唑乙酸含量均小于0. 045%，总杂质均低于0. 1%，可见异物均 合格；与之相对应，市售三个规格唑来膦酸注射液经过加速6个月存储后，其含量，咪唑乙 酸含量以及总杂质含量均发生较大程度的变化。
[0034] 基于如上分析，依本发明所述处方和工艺制备的三个规格唑来膦酸注射液在加速 条件下，存储6个月后的数据显示，其稳定性优于市售注射液，尤其是咪唑乙酸的含量得到 有效控制，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
【具体实施方式】
[0035] 通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域 的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本 发明的保护范围之内。
[0036] 实施例1 4ml :4mg规格唑来膦酸注射液的制备（单位：g) 处方：
[0037] 制备方法如下： 1) 取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸钠水溶液调节pH值 至6. 0-6. 5,得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦 酉支注射液半成品； 7) 取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121°C条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使Η)值大于8. Ο，得唑来膦酸注射液成品。
[0038] 实施例2 5ml :4mg规格唑来膦酸注射液的制备（单位：g) 处方：
[0039] 制备方法如下：
1) 取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸钠水溶液调节pH值 至6. 0-6. 5,得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦 酉支注射液半成品； 7) 取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121°C条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使值大于8. 0，得唑来膦酸注射液成品。
[0040] 实施例3 100ml :5mg规格唑来膦酸注射液的制备（单位：g) 处方：
[0041] 制备方法如下：
1) 取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸钠水溶液调节pH值 至6. 0-6. 5,得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦 酉支注射液半成品； 7) 取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121°C条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使值大于8. 0，得唑来膦酸注射液成品。
【主权项】
1. 一种含有挫来麟酸的注射用组合物，W挫来麟酸为主药成分，由渗透压调节剂，pH 调节剂，注射用水组成，经过如下步骤进一步制备成注射剂： 1) 取挫来麟酸原料药，粉碎，备用； 2) 取总体积80%的注射用水，依次溶解抑调节剂，渗透压调节剂； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得挫来麟酸原料药粉末，揽拌，使溶解，得含药溶 液①； 4) 取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节抑值，得含药溶液②； 5) 取步骤4)所得含药溶液②，W0. 2%活性炭吸附热源，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中棚娃玻璃注射剂瓶中，加塞，扎侣盖，得挫来麟 酸注射液半成品； 7) 取步骤6)所得挫来麟酸注射液半成品，在12rC条件下，W流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使F0值大于8. 0,得挫来麟酸注射液成品； 其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油，抑调节剂为醋酸钢，所述抑值为6. 0-6. 5。2. 如权利要求1所述一种含有挫来麟酸的注射用组合物，其特征在于所述粉碎的操 作，为将原料药粉碎至细粉。3. 如权利要求2所述一种含有挫来麟酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处 方组成如下： 〇4. 如权利要求3所述一种含有挫来麟酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处 方组成如下：〇5. 如权利要求4所述一种含有挫来麟酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处 方组成如下：ο6. 如权利要求4所述一种含有挫来麟酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处 方组成如下：〇7.如权利要求1-6所述一种含有挫来麟酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物 可W通过如下步骤制备成注射液： 1) 取挫来麟酸原料药，粉碎至细粉，备用； 2)取总体积80%的注射用水，依次溶解醋酸钢，甘油； 3) 取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得挫来麟酸原料药粉末，揽拌，使溶解，得含药溶 液①； 4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，W 0. 1Μ醋酸钢水溶液调节pH值 至6.0-6. 5,得含药溶液②； 5)取步骤4)所得含药溶液②，W 0. 2%活性炭吸附热源，并过滤，得含药溶液③； 6) 取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中棚娃玻璃注射剂瓶中，加塞，扎侣盖，得挫来麟 酸注射液半成品； 7)取步骤6)所得挫来麟酸注射液半成品，在12rC条件下，W流通蒸汽灭菌法，灭菌， 使F0值大于8. 0,得挫来麟酸注射液成品。
【专利摘要】本发明申请提供一种处方和工艺简单，稳定性和重现性更好的含有唑来膦酸的注射用组合物。并给出制备工艺将其制备成注射液。从而达到显著增强唑来膦酸注射液存储稳定性的目的。该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。
【IPC分类】A61P35/00, A61K47/12, A61K47/10, A61K31/675, A61P35/04, A61K9/08
【公开号】CN105232451
【申请号】CN201510624755
【发明人】董贵雨
【申请人】董贵雨
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年9月27日