专利名称：可注射的骨空隙填充物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生物可降解的纤维蛋白基组合物(下文中也被称为"骨空隙填充组
合物"或"骨空隙填充物")，用于注射入由骨质疏松、手术、骨囊肿，肿瘤摘除或者骨外 伤等原因导致的骨缺损或骨空隙。
背景技术：
文献中提到了几种可注射的骨空隙填充物例子。WO 95/21634披露了一种用作骨组织 的再吸收替代物的生物材料。这种组合物是可注射的并且包含含有羧甲基纤维素的液相中的 磷酸钙微粒。美国专利6,287,341详细描述了一种修复骨缺损的方法，其中将两种磷酸钙和缓 冲液混合在一起形成一种糊状或粘性物质用于缺损处。此粘性物会通过化学反应在缺损处变 硬。WO 00/07639披露了一种注射入骨缺损的钙胶粘剂。这种胶粘剂基于磷酸二氢钙一水合 物和f3-磷酸三钙，还可能包含一种生物高分子聚合物。注射磷酸钙之后需要定型。美国专利 2004048947详细介绍了一种注射组合物，用于骨矿物质替代材料，它具有在手术过程中活体 体液中体内变硬的能力。美国专利2004101960详细介绍了一种注射的骨替代材料，它包含在 组合物内的活细胞混合物，该组合物含有一种软基或者包含一种定型材料的组合物。这个专 利中所列举的软性物质包括骨胶原凝胶、明胶、藻酸盐、琼脂糖、多糖、水凝胶、粘性聚合 物。此专利中也提到了可以使用商品纤维蛋白胶，诸如TissuCol (Baxter)或者Beriplast (Aveiitis)，但它们只作为次要选择。近来已经有很多注射的骨空隙填充物取得510 (k)。这 些填充物中，Jax-TCP (Smith & Nephew)和Tricos T (Baxter)在用作粘合剂的生物胶中释放 磷酸钙颗粒。目前的用于填补骨空隙的实践方法是要么用骨移植(自体的或者同种异体移植)， 诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨胶粘剂的骨移植替代物，要么用可注射的钙盐空隙填充 物。自体移植是这类应用的"黄金标准"选择，但有捐赠组织限制、外伤、感染和病态等的 问题存在。同种异基因移植还面临着其他附加的问题，包括传播疾病和排异反应的危险。自 体移植和同种异体移植都因为二次重塑而显示了生物的和机械的特性丧失。正是因为这些限 制，促使人们产生了对骨移植替代材料的兴趣(Parikh S. N., 2002, J. Postgrad. Med. 48:142-148)。
6
聚甲基丙烯酸甲酯是一种不可再吸收的聚合材料。在其聚合过程中，未反应的单体、 催化剂和低分子量的低聚物被捕获入聚合物。这些化合物有可能滤出该材料，导致局部细胞 毒素和免疫反应。聚甲基丙烯酸甲酯聚合过程具有很高的放热性，这可能导致热坏死。这种 放热性也会限制聚甲基丙烯酸甲酯与药剂和化疗剂结合的能力。聚甲基丙烯酸甲酯从骨缺损 处泄漏可能会导致非常严重的并发症，包括对周边组织收縮(需要进一步的手术)以及/或者 栓塞。如上所述，现有技术中有许多基于钙盐的"可注射的空隙填充物"。然而可模塑糊 剂也是在这个主题下得来的。胶粘剂和糊剂需要通过外科手术放入缺损处。实践中，这需要 缺损部位通过外科手术暴露出来。不幸的是，缺损越大，手术的创口也会越大(美国专利 2005136038)。另一个主要的由钙盐导致的并发症是需要将其体内定型。这通常需要通过化 学反应来达到。因此任何生理上和药理上的与填充物的结合，诸如细胞和药剂，都可能被破 坏。此外，如果填充物过于具有"流动性"，它可能从缺损处渗出到周边空间，导致组织收 縮。缺损渗漏入最邻近的关节会潜在地损伤关节功能。钙盐组合物经皮肤释放的所需条件已经在WO 95/21634中被详细阐释了。这些材料 必须是可灭菌的，无体内毒性，流变学上也必须是允许注射的，必须容易使用，也必须有坚 固的矿化端面。因此，对于一种新型的可注射的骨缺陷填充物的需求非常迫切。这种新型材料可灭 菌，低毒性，低渗漏性，生物可降解，可注射并且容易使用。因此，提供一种新型的可注射的骨空隙填充剂是本发明的一个目标，它可以被注射 入诸如由骨质疏松症、手术、骨囊肿、肿瘤摘除或者外伤性骨损伤所导致的骨缺损中。
发明内容
本发明涉及一种微多孔的、可注射的、可完全再吸收的、基于纤维蛋白的骨空隙填 充物组合物，它可以再吸收，在康复过程中可以被骨替代。本申请的骨空隙填充物呈现了一 些特性，诸如弹性体上可见的机械特性和比单独的纤维蛋白的更好的机械稳定性。按照本发 明，通过调节上述的骨空隙填充组合物中所含的颗粒种类和含量以及增塑剂，上述骨空隙填 充组合物的许多特性可以高效地被精细调整。本发明的一个方面涉及一种用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系，其包含 含有纤维蛋白原的组分(a); 含有凝血酶的组分(b);含有至少一种增塑剂的组分(C);以及
含有颗粒的组分(d)，该颗粒的直径约为200iim以下。
根据本发明的一个实施方式，如上所述的多组分体系的组分(a)至(d)各自以溶液 形式存在，其中，至少组分(a)相间隔地与组分(b)分离。如上所述的用于可注射骨空隙填充物的多组分体系可以进一步包括适合于例如增 加、加强、支撑、修复、再造、愈合或填充骨质的任何其他组分，比如骨诱导试剂、生长因 子、化学治疗的或者药物学的试剂、生物活性试剂、硬化剂和/或粘附剂、以及矿物添加剂。 这些化合物可以被包含在根据本发明的多组分体系的任何多组分体系组分(a)至(d)中， 或者可以作为额外的组分被包含。根据本发明的一个实施例，如上所述多组分体系的纤维蛋白原组分(a)可以进一步 包含一种或多种细胞外基质蛋白质，例如粘连蛋白、细胞相关蛋白质、其他血浆来源的蛋白 质例如凝血因子XIII (FXIII)和蛋白酶、以及蛋白酶抑制剂，及其混合物。根据本发明的纤 维蛋白原溶液也可以包括任何呈现有技术状态、而被包含在用于科学的和/或可在市场上买到 的纤维蛋白原组合物中的添加剂，例如商品化的纤维蛋白原溶液。术语"纤维蛋白原"不但包括纤维蛋白原本身，而且包括任何凝结形成性物质，比 如凝结形成性的纤维蛋白原衍生物，例如"血纤维蛋白1"。在所述多组分体系的纤维蛋白原组分(a)中，纤维蛋白原的含量范围例如为约10 至约200 mg/ml，比如约30至约150 mg/ml、或约75至约115 mg/ml。根据本发明的多组分体系的凝血酶组分(b)可以进一步包含额外的本技术领域已知 的化合物、以及组分(c)和(d)之一或者两者，特别是增塑剂组分(c)。关于使用的凝血 酶含量，没有具体限制。在本发明的一个实施例中，在所述凝血酶组分(b)中凝血酶的含量 应如此其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/ml，比如约30IU/ml。
术语"凝血酶"不但包括凝血酶本身，而且包括任何用于组分(a)的凝胶化诱导性 的或者凝结诱导性的试剂，例如生理学可接受的碱性缓冲液体系。在此使用的术语"增塑剂"，包括任何对修改最后的凝结组合物的性质比如粘度、 弹性或者机械稳定性有修饰作用的合适物质。在本发明的一个实施方式中，如上所述的多组 分体系的合适的增塑剂有着很低的摩尔渗透压浓度，并且允许纤维蛋白组合以适当的程度发 生。本发明的一个实施例中，根据本发明的多组分体系的合适的增塑剂包含至少一种可 生物降解的水溶性有机化合物。
8
在此使用的术语"可生物降解的水溶性有机物"也包括了所有可以在生物环境中被 降解、并且至少能比如在约10至约40°C下充分溶于水的化合物。所述增塑剂选自由水溶性造影剂、聚乙二醇、多价醇类如甘油、 一糖、二糖、三糖 和多糖及其混合物所构成的组。在本发明的一个实施例中，根据本发明的多组分体系的合适造影剂含有至少一种含 碘的有机化合物。在本发明的另一个实施例中，可以使用含有稀土元素比如钆的有机化合物。
在此使用的术语"含碘的有机化合物"，包括所有含有至少一种物理地或化学地例 如共价法或配位法粘结的碘原子和/或碘离子的化合物。相同的限定将必要的变更施加于上述 含有稀土元素的有机化合物。造影剂的例子是、但不限于，泛影酯(葡甲胺)、碘地醇(iodecol)、碘克沙醇(iodixanol)、 碘拉醇(iofratol)、碘古酰胺(iogulamide)、碘海醇(iohexol)、碘美普尔(iomeprol)、 碘帕醇(iopamidol)、碘普罗胺(iopromide)、碘曲仑(iotrol)、碘佛醇(ioversol)、碘格 利酸(ioxaglate)和甲泛葡胺及其混合物。根据本发明的一个实施例，组分(c)中增塑剂的含量在最终的凝结组合物中是约10 至约80% w/v，比如约15至约60% w/v或者约20至约40% w/v。术语"颗粒"包括任何类型的颗粒形状或者本技术领域己知的形式，例如球形的、 有角的或中空的形状。在本发明的一种实施方式中，根据本发明的多组分体系中的颗粒是生物可降解并且/ 或者生物相容的、无毒性、不溶于水、无机的和/或有机的颗粒。颗粒包括，例如，选自由钙 盐、聚合物、生物可降解或者生物相容的玻璃和陶瓷及其任意组合的组的物质，其中，所述 钙盐比如是磷酸三钙、a磷酸三钙、e-磷酸三钙、磷酸钙、多形体磷酸钙、羟基磷灰石、碳 酸钙、硫酸钙；所述聚合物比如是聚交酯(polyactide)、聚乙交酯纤维(polyglycolide)、 聚己内酯(polycaprolactone)、聚三亚甲基碳酸酯(polytrimethylene carbonate)、聚乙二醇 及其随机或按序的共聚物。在一个实施例中，颗粒选自由磷酸三钙、a麟酸三钙、e-磷酸三 钙和磷酸钙所构成的组，具有在约1.5至约2约范围内的Ca/P比率。本发明的含有钙盐的颗 粒进一步包括在组分(d)的含义内待用的所有本技术领域已知的商品化的化合物和/或混合 物。根据另一个实施例，多组分体系中所述含有钙盐的颗粒的直径小于约100um，例如小于 约50pm。在本发明的一个特定实施例中，颗粒在组分(d)中的含量相对于最终的凝结组合 物为约1至约50 % w/w，比如约10至约45% w/w、或者约30到40% w/w。
根据本发明的一个实施方式，在如上所述多组分体系中，组分(a)中纤维蛋白原的 含量为约10至约200mg/ml;组分(b)中凝血酶的含量应如此其在最终的凝结组合物中是 至少约1 IU/mL;组分(c)中所含增塑剂的含量应如此其在最终的凝结组合物中为约10 至约80。/。w/v;并且组分(d)中颗粒的含量相对于最终的凝结组合物为约1至约50Ww/w。
根据在本发明的特定例子，在如上所述多组分体系中，组分(a)中纤维蛋白原的含 量为约75至约115mg/ml;组分(b)中凝血酶的含量应如此其在最终的凝结组合物中是至 少约25 IU/mL至约50 IU/ml;组分(c)中所含增塑剂的含量应如此其在最终的凝结组合 物中为约30至约50y。w/v;并且组分(d)中颗粒的含量相对于最终的凝结组合物为约30至 约40% w/w。在本发明的另一个实施方式中，用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系含有
含有纤维蛋白原的组分(a);
含有凝血酶的组分(b);
含有至少一种增塑剂的组分(c);以及
含有颗粒的组分(d)，该颗粒直径为约200 um以下；
其中组分(a)至(d)中一种以上或者全部以固态形式存在。
根据本发明的多组分体系可以含有溶液形式的组分、或固体分散体系例如冻干粉形 式的组分，或者其任意组合。另外，在所述多组分体系中的组分可以存在于适合存放、运输 或者使用所述多组分体系的容器中。根据本发明的多组分体系可用的容器不限于任何方式， 而且容器不限于任何尺寸、材料或形状，例如药水瓶或注射器。此外，所述多组分体系的组分可以例如被包含在不同的容器中，或者可以以任何组 合存在于同一容器中，例如作为组合的组分(b)和(c)存在于一个容器内，以及作为组合 的组分(a)和(d)各自在不同的容器内。根据本发明，容器可以例如包含一种以上固体组分、以及通过所述容器内的分隔手 段与所述组分相分离的溶剂，其中通过破坏或者除去所述分隔手段，可以制备出一种以上各 自组分的溶液。本发明的多组分体系中组分(a)至(d)可以作为备用的混合物存在。
此外，在一种以上容器内存在的所述组分(a)至(d)也可以是含有如上所述多组分 体系的试剂盒的一部分。该试剂盒可以进一步包含任何可用于本发明的多组分体系的额外化 合物，例如助剂、缓冲盐或缓冲溶液。如上所述的试剂盒也可以包含用于混合组分的手段， 例如注射器、Luer针接头(Luer adapter)、试管、额外的容器等。
本发明的另一个方面涉及一种可注射骨空隙填充组合物，其含有含有纤维蛋白的组分(a); 含有凝血酶的组分(b); 含有至少一种增塑剂的组分(C);以及
含有颗粒的组分(d)，该颗粒直径为约200um以下。
根据本发明的一个实施例，可注射的骨空隙填充物组合物是例如通过将所述组分多 组分体系混合一起并且/或者均化所述组分，由如上所述的多组分体系制备出来的。可注射的 骨空隙填充组合物的制备可以在任何适合的温度比如约18至约37 °C下进行，例如在25 °C 下进行。此外，如上所述的可注射骨空隙填充组合物的多组分体系可以进一步包括适合于例 如增加、加强、支撑、修复、再造、愈合或填充骨的任何其他组分，比如骨诱导试剂、生长 因子、化学治疗的或者药物学的试剂、生物活性试剂、硬化剂和/或粘附剂、以及矿物添加剂。 这些化合物和/或试剂可以被以化学方法附着于基，被吸附在微粒组分上、例如被吸附在含钙 颗粒上，被截留在纤维蛋白基中，或者作为游离分子/药物颗粒例如粉末被包含。
根据本发明的可注射骨空隙填充组合物中组分(b)至(d)与上述表征的多组分体 系所限定的组分(b)至(d)相同。术语"纤维蛋白"不仅指的是完全地凝结的纤维蛋白，而且还包括纤维蛋白和纤维 蛋白原的任何混合物，该混合物可以在通过使用凝血酶由纤维蛋白原形成纤维蛋白的期间出 现。因此，该术语包括任何比率的纤维蛋白原/纤维蛋白以及任何可以想象的等级的凝胶化和 /或凝结，只要其对最终的被注入到骨的未矿化部分或空心部分的组合物没有负面影响。本发 明的可注射骨增加组合物中的纤维蛋白组分(a)进一步包括纤维蛋白，仅有少量的纤维蛋白 原或者在所述纤维蛋白中根本没有纤维蛋白原。另外，术语"纤维蛋白"进一步包括任何呈 局部地或者完全地胶凝或者凝结形式的如上所述组分(a)。根据本发明的一个实施例，在如上所述的可注射骨空隙填充组合物中，所述纤维蛋 白组分(a)的含量在最终的凝结组合物中为约5至约100 mg/ml，比如约15至65 mg/ml， 或者约30至65 mg/ml。根据另一个实施例，在本发明的可注射骨空隙填充组合物中，所述纤维蛋白组分(a) 中纤维蛋白的含量在最终的凝结组合物中为约5至约100mg/ml;所述组分(b)中凝血酶的 含量为在最终的凝结组合物中至少约1 IU/mL;所述组分(c)中所含增塑剂的含量为在最终 的凝结组合物中约10至约80% w/v;并且组分(d)中颗粒的含量相对于最终的凝结组合物 为约1至约50%w/w。
11
根据本发明，如上所述的可注射骨空隙填充组合物呈胶凝或者凝结状态，并且其粘 度适合于注入到骨的未矿化部分或空心部分，并且可以适用于预凝结液体状态、凝胶状态或 者凝结状态。在此使用的术语"凝胶"是指任何与初始状态相比粘度提高的状态。这可以在由纤 维蛋白原形成纤维蛋白时，或者在至少一种固相与至少一种液相精细分散的体系例如胶体中 观察到。另外，术语"凝胶"包括所有本技术领域已知的凝胶化状态。术语"凝结"是指，例如，含有纤维蛋白的凝胶，并且包括任何种类的本技术领域 已知的凝聚状态。根据本发明，可注射的组合物的粘度取决于应用，即，待治疗的骨疾病，并且在本 领域技术人员的常识范围内调节。例如，用于填充骨囊肿的可注射组合物包含较低的纤维蛋 白含量和/或较低的含有钙盐的颗粒含量。用于代替骨未矿化部分的可注射的组合物包含较高 的纤维蛋白含量和/或较高的含有钙盐的颗粒含量。按照本发明的一个实施例，骨空隙填充物 的粘度为约100 mPas至约1000 Pas。本发明的另一个方面涉及一种填充患有骨疾病的病人体内骨空隙的方法，包括将上 述可注射的骨空隙填充组合物注射入骨的未矿化部分或者空心部分。在此使用的术语"病人"，是指患有骨疾病的个体，并且包括哺乳动物特别是人类。
如上所述填充骨空隙的方法不局限于某一治疗模式，并且包括任何种类的注射技术， 例如经皮注射。根据本发明的特定例子，如上所述用于增加骨的方法是经皮椎骨的增加，并 且包括椎体成形术和椎体后凸成形术。此外，根据本发明的填充骨空隙的方法可以用于加强、支撑、修复、再造、愈合或 者增加骨质例如患有包括外伤或骨折在内的骨疾病的人类骨质。另一个应用领域举例来说是 脊髓融合。这样的骨疾病例子是例如任何类型骨的骨质疏松症、骨质疏松引起的骨折、外伤性 骨折或者良性的和恶性的骨病变、以及手术引起的缺损。根据本发明的可注射的骨空隙填充物在满足了所有用于治疗骨缺损或空隙的组合物 的要求。这种骨空隙填充物可灭菌，容易使用并且流体学上允许注射。令人惊奇的是，如果 钙盐被用于组合物的特定组分，就有可能构成一个坚固的矿化端面，而这种矿化端面在治愈 如上所述的骨病的过程中十分有益。此外，本发明的骨空隙填充物完全再吸收并且在治愈的 过程中被骨替代。上述的骨空隙填充物有益地显示出没有放热性，并且显示出机械性诸如比 单独的纤维蛋白好的通常弹性体所具有的机械特性。在本申请保护的范围内，所有必要的特性，比如粘度、机械稳定度、再吸收度、等等，都能够通过调整如上所述的骨空隙填充组合 物组分中颗粒和增塑剂的种类和含量而有效地被精细调整。
图l:对包含30%增塑剂碘克沙醇和75 IU/ml凝血酶的组合物进行流变学分析。增加组 合物中的磷酸钙的效果显而易见，复合物粘度在线性刻度上标示。
图2:作为增加浓度增塑剂和/或微粒含量的结果的复合物粘度差异。
图3:根据本发明将可注射填充物释放入兔子的长骨空隙。插入导管填补空隙。此程序
后，导管很容易被取出。
具体实施例方式
以下用实施例进一步阐明本发明，但并不是对本发明作任何限制。
实施例
实施例l:包含纤维蛋白，丙三醇和磷酸钙的骨空隙填充组合物的制备 材料
纤维蛋白封闭剂溶液冻干的纤维蛋白原粉末，用抑酶肽溶液重组至总的可凝蛋白质浓度
为91 mg/ml
碘克沙醇 5-[乙酰基-[3 -[乙酰基-[3,5 -二 (2,3 -二羟丙基氨基甲酰基)-2,4，6 -
三碘-苯基]-氨基]-2-羟丙基]-氨基]-N,N，-二 (2,3 -二羟丙基)-2,4,6 -三碘苯-1，3 -二羰基酰胺(dicarboxamide)
碘海醇 5-(乙酰基-(2,3-二羟丙基)氨基)-N，N，-二 (2，3-二羟基丙基)
-2,4，6 -三碘苯-1,3 -二羰基酰胺
颗粒 磷酸三钙颗粒(TCP) ， 35um，球形(PlasmaBiotal，德比郡，英
国)
凝血酶500 IU/ml冻干凝血酶粉末，用5 mL的凝血酶缓冲液重组至500 IU/ml的浓
度
凝血酶缓冲液 40 mM的CaCl2水溶液在凝血酶稀释缓冲液(40 mM的CaCl2双蒸水溶液)中制备40%增塑剂(丙三醇) 和10 IU/ml凝血酶溶液。然后将溶液均质化。将溶液离心以除去气泡，并且通过0.22um滤 纸过滤灭菌。将纤维蛋白原与凝血酶/增塑剂以1:1的比率混合(因此，在胶凝的凝结物中增 塑剂的浓度减半)。为此，将2mL的丙三醇/凝血酶溶液转移至5mL注射器。将2mL的纤 维蛋白原(91 mg/ml)转移至相分离的5mL注射器。将颗粒(大约2jam)以最终的凝结物体积的重量百分数(w/v)计并入。称取这些物质，并且放入另一个5mL注射器。将包含颗粒和凝血酶的注射器经由Luer针接头相连接，并且通过将内容物彻底地从
注射器转移至注射器，而使凝血酶/CA和颗粒均质化。包含凝血酶/丙三醇/颗粒和纤维蛋白原的注射器经由Luer针接头连接，并且使内容物 均质化。材料保持液体大约1分钟，在该期间可以将其注入到缺损处，或者可选地在几分钟 后可以将其作为预形成的凝胶释药。
实施例2:包含纤维蛋白、造影剂和磷酸钙的骨空隙填充组合物的制备在凝血酶稀释缓冲液(40 mM的CaCl2双蒸水溶液)中制备80%或者60%的增塑剂 (造影剂碘克沙醇或碘海醇)和75IU/ml凝血酶溶液。然后将溶液均质化。将溶液离心以除 去气泡，并且通过0.22 um滤纸过滤灭菌。将纤维蛋白原与凝血酶/造影剂(CA)以l:l的比 率混合(因此，在胶凝的凝结物中CA浓度减半至40或30。/。)。为此，将2 mL的凝血酶/ 造影剂溶液转移至5 mL注射器。将2 mL的纤维蛋白原(91 mg/ml)转移至相分离的5 mL 注射器。将颗粒(大约2ym)以最终的凝结物体积的重量百分数(w/v)计并入。称取这些物质， 并且放入另一个5 mL注射器。将包含颗粒和凝血酶的注射器经由Luer针接头相连接，并且通过将内容物彻底地从 注射器转移至注射器，而使凝血酶/CA和颗粒均质化。包含凝血酶/CA7颗粒和纤维蛋白原的注射器经由Luer针接头连接，并且使内容物均 质化。材料保持液体大约1分钟，在该期间可以将其注入到缺损处，或者可选地在几分钟 后可以将其作为预形成的凝胶释药。具有不同浓度造影剂和TCP的各凝结物的粘度可以从图1读取。包含碘克沙醇作为 增塑剂的组合物的流变学数据以及增加的钙盐含量可以从图2中读取。
实施例3:将骨空隙填充物使用于填补兔长骨空隙
根据实施例2制备可注射的骨空隙填充物。取出兔长骨中的骨髓从而形成一个空心骨。然后将可注射的骨空隙填充物通过塑料 导管注入空心骨中。在此步骤后，塑料导管很容易就能从上述骨的空心部位被取出(参见图 3)。
实施例4:在绵羊身上进行可注射的骨空隙填充组合物的体内研究
切除胫骨骨体的中间筋膜，并且露出胫骨。将平板绘制成骨体轮廓，并且使用螺钉 将其固定到骨头上。再次移去平板，并且产生了标准化的全厚1厘米的缺损。除去该部分，
将平板复位，并且重新插入螺钉。此后，将可注射的骨质增加组合物填充入该缺损。并且通 过缝合封闭伤口。跟踪动物4、 8和12周(X射线评估)。在12周的时间点，杀死动物，并且提取胫
骨用于最终分析(ycr和组织学)。根据本发明，骨空隙填充组合物和因此产生的凝结物性质极佳。
权利要求
1. 一种用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系，其包括含有纤维蛋白原的组分(a)；含有凝血酶的组分(b)；含有至少一种增塑剂的组分(c)；以及含有直径为约200μm以下的颗粒的组分(d)。
2. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(a)至(d)以溶液形式存 在，并且至少组分(a)特别地与组分(b)相分离。
3. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述增塑剂包括至少一种生物可降解 的水溶性有机化合物。
4. 如权利要求3所述的多组分体系，其特征在于，所述增塑剂选自由造影剂、聚乙二醇、 多价醇类、甘油、 一糖、二糖、三糖和多糖及其任意组合所构成的组。
5. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述颗粒包括选自由钙盐、聚合物、 生物可降解或生物相容的玻璃和陶瓷所构成的组的物质。
6. 如权利要求5所述的多组分体系，其特征在于，所述物质选自由磷酸三钙、a-磷酸三 钙、P4粦酸三钙、磷酸钙、磷酸钙多晶体、羟磷灰石、碳酸钙、硫酸钙、聚交酯、聚乙交酯 纤维、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇及其任意组合所构成的组。
7. 如权利要求6所述的多组分体系，其特征在于，所述物质选自由磷酸三钙、a-磷酸三 钙、f34粦酸三钙和磷酸钙、及其混合物所构成的组，并且/或者其中所述颗粒的Ca/P比率为约 1.5至约2。
8. 如权利要求1所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(a)中，纤维蛋白原的含 量为约10至约200mg/ml。
9. 如权利要求1所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(b)中凝血酶的含量为其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/ml。
10. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(C)中增塑剂的含量为 其在最终的凝结组合物中为约10至约80%w/v。
11. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述组分(d)中颗粒的含量相对于 所述最终的凝结组合物为约1至约50% w/w。
12. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，组分(a)中纤维蛋白原的含量为约 10至约200mg/ml;组分(b)中凝血酶的含量为其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/mL; 组分(c)中所含增塑剂的含量为其在最终的凝结组合物中是约10至约80% w/v;并且其 中组分(d)中所述颗粒的含量相对于最终的凝结组合物为约1至约50%w/w。
13. 如权利要求l所述的多组分体系，其特征在于，所述颗粒的直径小于约100pm。
14. 如权利要求12所述的多组分体系，其特征在于，所述颗粒的直径小于约50um。
15. —种用于可注射骨空隙填充组合物的多组分体系，其包括 含有纤维蛋白原的组分(a);含有凝血酶的组分(b); 含有至少一种增塑剂的组分(C);以及含有颗粒的组分(d)，该颗粒的直径为约200ixm以下； 其中组分(a)至(d)中一种以上或者全部以固态形式存在。
16. —种可注射的骨空隙填充组合物，其包括含有纤维蛋白的组分(a);含有凝血酶的组分(b); 含有至少一种增塑剂的组分(C);以及含有颗粒的组分(d)，该颗粒的直径为约200um以下。
17. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述增塑剂包括至 少一种生物可降解的水溶性有机物。
18. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述增塑剂选自由 造影剂、聚乙二醇、多价醇类、单糖、二糖、三糖和多糖及其任意组合所构成的组。
19. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述颗粒选自由磷 酸三钙、a-磷酸三钙、e磷酸三钙、磷酸钙、多形体磷酸钙、羟基磷灰石、碳酸钙、硫酸钙、 聚交酯、聚乙交酯纤维、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇及其任意组合所构成的组。
20. 如权利要求19所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述颗粒选自由磷酸三钙、a-磷酸三钙、e麟酸三钙和磷酸钶及其混合物所构成的组，并且/或者其中所述颗粒的Ca/P比率为约1.5至约2。
21. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述组分(a)中 纤维蛋白的含量为其在最终的凝结组合物中是约5至约100mg/ml。
22. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述组分(b)中 凝血酶的含量为其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/ml。
23. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述组分(c)中 增塑剂的含量为其在最终的凝结组合物中是约10至约80% w/v。
24. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述组分(d)中 所述颗粒的含量相对于所述最终的凝结组合物为约1至约50% w/w。
25. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述组分(a)中 纤维蛋白的含量为其在最终的凝结组合物中是约5至约100mg/ml;所述组分(b)中凝血 酶的含量为其在最终的凝结组合物中是至少约1 IU/mL;所述组分(c)中所含增塑剂的含量为其在最终的凝结组合物中是约10至约80% W/V;并且所述组分(d)中颗粒的含量相对于最终的凝结组合物为约1至约50%w/w。
26. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述颗粒的直径小 于约100nm。
27. 如权利要求26所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述颗粒的直径小 于约50um。
28. 如权利要求16所述的可注射的骨空隙填充组合物，其特征在于，所述组合物呈胶凝 或者凝结物状态，并且具有适合于注入到骨的未矿化部分或空心部分的粘度。
29. —种填充患有骨疾病的病人体内骨空隙的方法，其包括将一组合物注射入骨的未矿 化的部分或者空心部分，所述组合物包括含有纤维蛋白的组分(a);含有凝血酶的组分(b); 含有增塑剂的组分(C);以及含有颗粒的组分(d)，该颗粒的直径为约200iim以下。
30.如权利要求29所述的填充骨空隙的方法，其特征在于，所述骨疾病选自由骨质疏松 症、骨质疏松导致的骨折、任何类型骨头的外伤骨折、良性的和恶性的病变以及手术产生的 缺损所构成的组。
全文摘要
本发明涉及一种生物可降解的纤维蛋白基组合物，用于注射入由骨质疏松、手术、骨囊肿，肿瘤摘除或者骨外伤等原因导致的骨缺损或骨空隙。
文档编号A61L27/22GK101454029SQ200780018881
公开日2009年6月10日 申请日期2007年4月17日 优先权日2006年5月26日
发明者安德烈亚斯·格斯尔, 梅利塔·比尔班, 海因茨·古勒, 约翰·J·巴里, 莫妮卡·曼戈尔德 申请人:巴克斯特国际公司;巴克斯特保健股份有限公司