用于治疗中枢神经病症的藁本内酯衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗中枢神经病症的藁本内酯衍生物的制作方法用于治疗中枢神经病症的藁本内酯衍生物本发明涉及用于治疗与受损的神经传递相关的病症的、如下文所定义的通式I的有机化合物，含有此类化合物的膳食和药物组合物以及它们的用途。众所周知，受损的神经传递(例如，低神经递质水平)与精神疾病(例如抑郁和广泛性焦虑症(GAD))以及增加的对压力的敏感性相关。增加脑中神经递质水平以及由此增加其传递的化合物因此展示出抗抑郁性质以及对多种其它精神病症的有益作用(Neurotransmitters.DrugsandBrainfirndtion,R.A.Webster(ed)，JohnWiley&Sons,NewYork，2001,p.187-211,289-452,477-498)。主要的神经递质是5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素(noradrenaline,也作norepinephrine)、乙酰胆碱、谷氨酸盐、，氨基丁酸以及神经肽类。神经传递的增加是这样实现的通过对神经递质再摄取进前突触神经端的抑制，增加突触间隙中神经递质的浓度，由此使得神经传递得以增加或延长，或者通过抑制降解性酶(例如一元胺氧化酶A和B)来阻止神经递质的分解代谢。三环类抗抑郁化合物(TCAs)，例如，丙咪嗪、阿密曲替林和氯米帕明(clomipramine)例如能抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。它们被广泛认为是属于可获得的最有效的抗抑郁剂，但是它们具有很多缺点，因为它们还会与大量的脑受体发生相互作用，例如，与类胆碱受体发生相互作用。最重要地，TCAs过度服用时经常显示急性心脏毒性，因而它们并不安全。另一类抗抑郁药是所谓的SSRIs(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)，其包括氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)，它们能阻断5-羟色胺转运蛋白(SERT)--种高亲和性的氯化钠依赖性神经递质转运蛋白，其通过摄取5-羟色胺来终止血清素激活的神经传递。已经证明，它们在对抑郁和焦虑的治疗中有效，并且通常比TCAs更好地被耐受。典型地，这些药剂以低剂量开始，并可被增加直到它们达到治疗水平。常见副作用是恶心。其它可能的副作用包括食欲减少、口干、出汗、感染、便秘、呵欠、震颤、嗜睡和性机能障碍。此外，能通过抑制一元胺氧化酶(MAOs)A和B来更广泛地抑制神经递质分解代谢的化合物显示出抗抑郁作用。MAOs能催化含氨基的神经递质(例如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺)的氧化。此外，神经传递的调节剂对精神和认知功能产生多效作用。这些功能明显不同于所报道的具有抗氧化剂功能的食品/植物组成成分(通过降低氧化胁迫来施加神经保护作用)的那些作用。此外，患者通常遭受广泛性焦虑综合征(GAD，作为抑郁的共存疾病或者其本身单独存在)。GAD是高流行的焦虑病况，其是初级保健中的慢性病(患者中的10%)(Wittchenetal，2005A^/wp^cAo/^arm.15:357-376)。患者会向其初级保健医师诉说多种生理症状。GAD特征在于慢性紧张以及焦虑性的烦恼和紧张(>6个月)，这是无力并且无法控制的，其伴随有特征性的过度警觉综合征(包括坐立不安、肌肉紧张和睡眠问题)。如果未受治疗的话，GAD会成为慢性的、起伏性的过程，并且趋向于随着年龄变得更为严重。GAD患者遭受亚综合征性的抑郁，并且在所有焦虑症和抑郁症引起的直接和间接健康经济负担中占最大比率。尽管GAD发生率高，但是少有病患得以诊断、处方给药，或者获得精神病治疗安排——协助患者认识和监测的简单诊断工具是人们需要的。即使有特定的诊断，医师仍需要有效的GAD症状治疗。SSRIs(例如帕罗西汀)对GAD治疗有效(Stocchietal.,2003/P"c/n'a^y63(3):250-258)。此外，全身性评估和有安慰剂对照的RCTs(随机临床试验)表明，一些SSRIs(依地普仑(escitalopram)、帕罗西汀和舍曲林)、SNRI(选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂)文拉法辛(venlafaxine)、一些苯并二氮类(阿普唑仑和地西泮)、三环类抗抑郁剂丙咪嗪和5-HT,A部分激动剂丁螺环酮(biispirone)都在急性治疗中有用。通常，治疗的效果经常较为缓和，并且当治疗期停止症状就会复发。因此，用比SSRIs具有更少副作用并且能够长期使用的化合物进行连续的长期治疗或预防可能比药物治疗更为有利。人们需要治疗或预防精神疾病和/或病症、并且不显示出已知抗抑郁剂的负面副作用的化合物。很多患者对与使用己知药物相关的副作用最小化、并具有额外临床益处的替代性疗法感兴趣。严重的抑郁是长期持续的复发性疾病，对其的诊断通常较差。此外，很多患者遭受温和或中等严重程度的抑郁。因此，人们对于开发可用于治疗或在风险人群中预防精神疾病/病症(例如抑郁和情绪不良)发展以及用于稳定情绪的化合物以及药物和/或膳食组合物的兴趣日益增加。己知不平衡的情绪与受损的(即，降低的)神经传递相关，这还导致对压力的敏感性增加。因此，情绪受神经递质生物合成、神经递质加工、神经递质储藏、神经递质释放、神经递质再摄取和神经递质受体结合的影响，尤其当5-羟色胺是神经递质时。不平衡的情绪可在动物(包括人)中表现为紧张、悲伤、忧愁/不满、易怒和烦躁不安，和/或行为、感情和思考过程的失调。因此，还需要能使得情绪调和或回复常态以及获得感情平衡以应对日常生活压力以及保持生理和精神正常的化合物。情绪病症和工作压力还导致持续的睡眠病症、(失眠)延迟的睡眠启动以及低睡眠质量、昼夜节律(所谓的生物节律)失调。这些病况通常是慢性的，并且长期持续。此外，远距飞行(飞行时差)以及倒班工作(shift-work)导致的昼夜节律失控可导致相似的症状和痛苦。因此，用膳食补充剂进行治疗，以缓和和预防与睡眠病症相关的症状，以及维持正常的昼夜节律(动物或人习惯的那样)和/或以缓和和预防与失调的昼夜节律相关的症状(例如认知功能和记忆力受损以及精神和生理上的疲劳，多梦)能够改善总体生活质量并有益于人的生机精力。发明描述令人吃惊地，我们发现，下文所定义的通式I的化合物是有效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂并且是一元胺A和B的抑制剂。因此，它们与目前商业化的抗抑郁药，例如，SSRIs(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)、SNRIs(选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和三环类胺具有相似的性质。本发明尤其涉及通式I的化合物作为情绪平衡剂和压力减轻剂，用于精神良好状态以及用于协助降低情绪振荡的风险，用于协助保持积极情绪以及用于支持认知健康，用于使睡眠模式(所谓的睡眠体系)复常，縮短睡眠启动的时间，一般性地协助促进和保持良好的睡眠质量的用途，还涉及含有它们的(膳食)组合物和强化食品/饲料/饮料，以及它们的用途。这些化合物，尤其是藁本内酯(ligustilide)、3n-丁基苯酞、川芎酽内酯(senkyunolide)A、川芎酽内酯B、川芎酽内酯C、蛇床酞内酯(cnidilide)，优选用于恢复和保持人的昼夜节律(生物节律)、用于缓和和/或预防人中与失调的昼夜节律(生物节律)相关的症状。此外，本发明的化合物具有兽用用途，包括预防农场动物在大规模禽畜词养中和/或转移到屠宰场期间的压力；用于预防农场动物在转移到屠宰场期间的肉质损失；用于预防禽类中的掉毛和自相残杀；以及用于降低宠物的压力。根据本发明，该需求通过通式I的已知化合物来实现<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，W是氢或羟基；并且满足如果W是羟基，那么f是丁基或丁酰基，以及，如果R1是氢，那么W则是丁基；或者，W和W—起是任选被羟基、甲基或3-(a，(3-二甲基丙烯酰氧)基取代的1-亚丙基或者l-亚丁基；虚线是任选的键；X是任选被取代的脂肪族C4残基，其选自XI、X2、X3、X4和X5构成的组；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，如果式(I)中的虚线不存在的话，X是X2、X3或X5;如果虚线在上式(I)中代表键的话，那么X是X1、X4或X5;RS和W互相独立地是氢或羟基；以及，RS是羟基或丁酰基。因此，在上式(I)的化合物中，XI可被一个(如果RS和W中的一个是羟基的话)或两个羟基(如果RS和W都是羟基的话)取代。上文所述的通式I的化合物作为5-羟色胺再摄取抑制剂发挥作用，由此延长5-羟色胺可被神经传递利用的时间。这导致产生情绪平衡和压力减轻作用。用于本发明的化合物选自苯酞衍生物构成的组，其指根据IUPACRuleC-473的2-羟甲基苯甲酸的经取代内酯。该类化合物基于1(3H)-异苯并呋喃酮C8H602。用于本发明的目的的优选化合物选自(E)-川芎酽内酯E、川芎酽内酯C、川芎酽内酯B、3-丁基-4，5,6，7-四氢-3，6,7-三羟基-l(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、川芎醇(chuangxinol)、藁本内酯醇(ligus鍾ol)、川芎,内酯F、3-羟基-川尊酽内酯A、当归酰川芎酽内酯F、川考酽内酯M、3-羟基-8-氧代-川芎酽内酯A、藁本内酯、6,7-二氢-(6S，7R)-二羟基藁本内酯、3a，4-二氢-3-(3-甲基亚丁基)-l(3H)-异苯并呋喃酮、瑟丹酸内酯(sedanolide)和蛇床酞内酯及其混合物构成的组。优选实施方式列于表1中。表l:根据本发明使用的优选化合物的列表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>最优选使用的化合物选自藁本内酯、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、瑟丹酸内酯、川芎『内酯A、川芎,内酯B和川芎1T内酯C及其混合物构成的组。因此，在一个方面，本发明涉及下述通式I的化合物，其中，X和R1-RS的定义如上文所述，优选地，涉及选自(E)-川芎酽内酯E、川芎酽内酯C、川芎酽内酯B、3-丁基-4,5,6,7-四氢-3,6，7-三羟基-l(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、川芎醇、藁本内酯醇、川芎酽内酯F、3-羟基-川芎酽内酯A、当归酰川芎酽内酯F、川芎酽内酯M、3-羟基-8-氧代-川芎酽内酯A、藁本内酯、6,7-二氢-(6S,7R)-二羟基藁本内酯、3a，4-二氢-3-(3-甲基亚丁基)-l(3H)-异苯并呋喃酮、瑟丹酸内酯和蛇床酞内酯及其混合物构成的组的化合物。更优选地，化合物选自藁本内酯、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、瑟丹酸内酯、川芎f内酯A、川考酽内酯B和川芎酽内酯C及其混合物构成的组，其用于治疗与受损或降低的神经传递相关的病症，或者用于制造可用于治疗与受损的神经传递相关的病症的组合物。因此，在一个方面，本发明涉及如上文定义的通式I的化合物的用途，优选地，表1所列出的化合物的用途，更优选地，藁本内酯、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、瑟丹酸内酯、川芎酽内酯A、川芎酽内酯B和川芎酽内酯C及其混合物的用途，所述用途是在动物(包括人)中用作为情绪平衡剂和/或压力减轻剂。动物尤其是人、宠物和伴侣动物(优选地，猫和狗)、农场动物(优选地，禽类、牛、绵羊、山羊和猪)以及用于皮毛工业的动物，例如水貂、狐狸和野兔，以及用于水产业的动物，例如，鱼，例如鲑鱼和鳟鱼，以及甲壳类，例如虾。在本发明的一种优选实施方式中，本发明的化合物用于在大规模禽畜饲养中、转移到屠宰场期间在宠物和农场动物中预防压力，和/或在转移到屠宰场期间用于预防所述农场动物的肉质损失以及产奶或产奶损失。在本发明的另一实施方式中，本发明的化合物用于预防禽类的掉毛和自相残杀，和/或用于预防其伴随的和一般性的产蛋和肉质损失。在本发明的另一优选实施方式中，本发明的化合物用于保持人的昼夜节律，用于缓和和/或用于预防人中与失调的昼夜节律相关的症状。因此，情绪得以稳定，感情平衡得以达到能应付日常生活压力以及保持生理和心理表现的程度。此外，与失调的昼夜节律相关的症状(例如认知功能和记忆力的受损以及精神和生理疲劳)得以缓和/或被预防，使得总体生活质量改善，被施用化合物的人还从生机精力的保持得益。此外，远距飞行(飞行时差)以及倒班工作诱导的昼夜节律失控以及与其相关的症状得以缓和和/或被预防。因此，通过向包括人的动物施用上文定义的通式I的化合物，能预防可能表现为紧张、悲伤、忧愁/不满和易怒、烦躁不安和/或行为、感情和思考过程失调的不平衡的情绪。在另一方面，本发明涉及上文定义的通式I的化合物用于治疗与受损或降低的神经传递相关的病症，或者用于生产用于治疗与受损的神经传递相关的病症的组合物，特别是用于生产抗抑郁剂、强制-强迫行为的降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂和/或失眠缓和剂，以及用作为情绪平衡剂，用作为情绪/活力改善剂，用作为压力减轻剂，用作为病况改善剂和/或用作为紧张、悲伤、忧愁/不满和易怒和烦躁不安降低剂。在还一个方面，本发明涉及组合物，特别是含有上文定义的通式I的至少一种化合物的膳食组合物，以及含有上文定义的通式I的至少一种化合物以及传统药物载体的药物组合物，其用于治疗与受损的神经传递相关的病症。此外，本发明涉及在动物(包括人)中治疗与受损的神经传递相关的病症的方法，所述方法包括(a)制备包含式I化合物的组合物，以及(b)将有效剂量的所述组合物施用给需要其的动物，包括人。此外，本发明涉及在动物(包括人)中平衡情绪和/或减轻压力的方法，所述方法包括将有效剂量的上文定义的通式I化合物施用给需要其的动物，包括人。本发明上下文中的"动物"包括人，并且包括哺乳动物、鱼和鸟。优选的"动物"是人、宠物或伴侣动物、农场动物、用于皮毛工业和水产业的动物。更优选的"动物"是人、宠物和农场动物。宠物的例子是狗、猫、鸟、鱼缸鱼类、豚鼠、(长耳大野)兔、野兔和雪貂。农场动物的例子是鱼(例如鲑鱼和鳟鱼)，水产动物(例如虾)，猪，马，反刍动物(牛、绵羊、山羊)和禽类(例如，鹅、鸡、肉鸡、产蛋鸡、鹌鹑、鸭和火鸡)。用于皮毛工业的动物的例子是水貂、狐狸和野兔。在本发明的一种优选的实施方式中，施用上文定义的通式I的化合物，以预防农场动物在大规模禽畜饲养中、转移到屠宰场期间的压力，和/或用于预防所述农场动物在转移到屠宰场期间的肉质损失。所述农场动物尤其是禽类(例如，鹅、鸡、肉鸡、产蛋鸡、鹌鹑、鸭和火鸡)、牛、绵羊、山羊和猪。在本发明的另一优选实施方式中，上文定义的通式I的化合物被施用给宠物动物，用于降低压力状况下展现的压力、紧张和攻击性以及强迫行为，所述压力状况例如，主人的分离、改变或丢失，假日分离以及饲养在所谓的"动物酒店"、饲养在动物保护所期间，以及密集饲养和繁育的其它状况下。在本发明的另一优选实施方式中，上文定义的通式I的化合物被施用给禽类(例如，鹅、鸡、肉鸡、产蛋鸡、鹌鹑、鸭和火鸡)，用于预防掉毛和自相残杀，这会导致，例如，肉质和产蛋损失。在本发明的还一优选的实施方式中，上文定义的通式I的化合物被施用给人，用于保持人的昼夜节律，用于在人中缓和和/或预防失调的昼夜节律相关的症状。术语"通式I的化合物"还包括含有通式I所包括的化合物的植物的任何材料或提取物，优选地，其含量为基于植物材料或提取物的总重而言，至少50重量％，更优选70-90重量％，最优选至少90重量％的量。用于本发明上下文中的术语"植物的材料"和"植物材料"表示植物的任何部分。可使用本领域己知的方法，从多种植物，例如j"ge/z'cflg/做ca、Jwge//cflacw/z7o&a、J"ge/Zcaw'we"^、爿"ge/Zcaet/aAwn'cae、々/麵w'wewse、丄Zgus/z'cw附wa〃z'c/n7、Zz/gx^ricwwc/ma/wio"g、CVn'fi^wmoj^c/wa/e、rox6wrg/n'朋wm、Me,涵am朋A'c固、Zomat<mtofr，.、tSct^e〃an'a6m'ca/e肌、、C5pop朋axc/^.ram'讓、Cewo/op/n'簡ofe肌c/幽m、Cori'awcrwms油V柳m和A7aMmw7做s来分离上文定义的根据式I并且根据本发明使用的化合物(见，例如，BeckJ.etal19957Va^ra/尸radwcte58(7):1047-1055)。因此，这些植物的任何材料、提取物或油树脂(oleoresin)或者含有通式I包括的特定化合物的任何其它植物材料或提取物，尤其是其含量为基于植物材料或提取物的总重而言，至少50重量％，更优选70-90重量％，最优选至少90重量％的量的那些，也被"式I化合物"这种表达所包括。本文中使用的化合物还可以是合成来源的。因此"式I化合物"既表示"天然的"(分离的)也表示"合成的"(制造的)式I化合物。在这种情况下顺式(Z)和反式(E)异构体都包括在内。可通过对々z'讓gmveo/e朋的种子提取物进行蒸馏和分馏，或者通过超临界流体C02提取以及如果需要的话接着进行蒸馏，来获得3-n-丁基苯酞、川弯,内酯A、川芎『内酯B和川芎酽内酯C。超临界流体提取/蒸馏是用于提取提取川芎(Ligusticum)的优选方法。除了式I的纯化合物之外，尤其优选的还有植物材料和植物提取物，其含有至少50重量％,更优选70-90重量％，最优选至少90重量％的这些化合物(基于植物材料或提取物的总重)。整株植物或其部分(例如叶、根或种子)的提取物是可商业获得的，或者可根据本领域公知的方法使用溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、正己烷、亚甲基氯)或者使用超临界流体(例如二氧化碳(纯的或与其它溶剂(例如醇)的混合物)或氧化二氮)来获得。可通过蒸馏和分馏，优选在低压下，从提取物获得单种化合物或者或多或少纯的混合物。或者，可通过本领域公知的方法来合成式I的纯化合物，它们可以以任何想要的量被混合到一起。在本发明的一种优选实施方式中，通式I的化合物以川芎蒸馏物的形式施用，或者作为与川芎蒸馏物的混合物(作为一种组分)施用，所述混合物含有下述五种苯酞3-n-丁基苯酞，3-n-亚丁基苯酞，川芎1T内酯A，瑟丹酸内酯，和Z-藁本内酯。优选地，该蒸馏物/混合物含有至少40重量％，优选至少55%，更优选至少65%，最优选至少85重量％的这五种苯酞(总共)(基于蒸馏物/混合物的总重)。在蒸馏物/混合物中，优选地，Z-藁本内酯的量为至少30至60重量％的范围内的量；更优选地，至少40重量％，进一步更优选地，至少50重量％;优选地，川芎酽内酯A的量为10-40重量％范围内的量；优选地，至少10重量％，更优选至少20重量％，以及进一步更优选地，至少30重量％;优选地，瑟丹酸内酯的量为大约0.1至8重量％范围内的量；优选地，至少0.5重量％，更优选至少1.0重量％，以及进一步更优选地，至少3重量％;以及优选地，3-n-丁基苯酞的量为大约0.1至少5重量％范围内的量；优选地，至少0.5重量％，更优选至少2重量％，以及进一步更优选地，至少3重量％;所有的量都基于蒸馏物/混合物的总重。根据本发明的膳食组合物还可含有保护性胶体、粘合剂、膜形成剂、包裹剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包覆物、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填料、共化合物(co-compounds)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、味道遮蔽剂、增重剂、胶凝剂(jellyfyingagents)、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。术语"膳食组合物"涵盖任何类型的营养品，例如(强化)食品/词料和饮料，其还包括临床营养品，以及膳食补充剂。除了可药用载体以及至少一种通式I的化合物(X、W-RS的定义和优选的那些如上文所给出)之外，根据本发明的药物组合物还可含有传统的药物添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，这包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶质、木质素磺酸盐、云母、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、增香剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填料等。载体材料可以是适于口服/非肠道/可注射施用的有机或无机的惰性载体材料。根据本发明的膳食和药物组合物可以是适于施用给动物机体(包括人体)的任何盖仑剂形式，尤其是传统用于口服的任何形式，例如固体形式，例如食品或饲料(的添加剂/补充剂)、食品或饲料预混合料、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒、糖衣丸、胶囊和泡腾制剂，例如粉末和片剂，或者是液体形式的，例如溶液、乳液或悬浮液，例如饮料、糊状物或油状悬浮液。糊状物可被填装进硬壳或软壳胶囊。其它应用形式的例子是用于经皮、非肠道或可注射施用的形式。膳食和药物组合物可以是受控(延迟)释放的制剂形式。食品的例子是乳制品，例如酸奶。强化食品的例子是谷物条、烘焙产品，例如蛋糕和饼干。饮料包括无酒精饮品和酒精饮品以及待加入饮用水的液体制剂以及液体食品。无酒精饮品例如是软饮、运动饮料、果汁、柠檬水、水类饮品(例如，具有低热量的基于水的饮品)茶和基于乳的饮品。液体食品是例如汤和乳制品(例如，牛奶什锦早餐饮品)。x、w和pe的定义以及优选级如上文所给出的通式I的化合物可用于制造用于治疗与受损的或降低的神经传递相关的病症的药剂。在本发明的上下文中，"治疗"还包括辅助治疗以及预防。"预防"可以是对初次发作的预防(原发性预防)和复发的预防(继发性预防)。因此，本发明还涉及在动物(包括人)中预防与受损的神经传递相关的病症的方法，所述方法包括向需要其的动物(包括人)施用有效剂量的通式i的化合物，其中x、W和ie的定义以及优选级如上文所给出。在这方面，有效剂量的通式i的化合物(其中x、R^nf的定义以及优选级如上文所给出)可尤其用于保持精神良好状态，用于保持平衡的认知功能，用于协助降低情绪振荡的风险，用于协助保持积极情绪，以及用于支持认知健康，用于使睡眠模式(所谓的睡眠体系)复常，縮短睡眠启动的时间，一般性地协助促进和保持良好的睡眠质量，使一个人的昼夜节律(生物节律)复常，这意味着将人的生物节律恢复为他正常的、健康的那样。在本发明的上下文中，术语"病症"还包括疾病。用于治疗与受损的神经传递相关的病症的药物和膳食组合物包括它们作为抗抑郁剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂和强制-强迫行为降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂和/或失眠缓和剂、昼夜节律(生物节律)复常剂的用途。它们全部都可改善、增强和支持生理性的神经传递，尤其是中枢神经系统中的，因此可以缓和精神障碍。抗抑郁剂是用于治疗精神、行为和感情/情感、神经官能性、神经退行性、饮食和压力相关病症的药剂，所述病症例如单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亚慢性抑郁、精神抑郁(dysthymia)、产后抑郁、经前烦躁不安/综合征(PMS)、更年期抑郁综合征、攻击、注意力缺陷多动障碍(ADS)、社交焦虑症、季节情感症、焦虑(症)(例如广泛性焦虑症(GAD))、纤维肌痛综合征、慢性疲劳、睡眠障碍(失眠)、创伤后压力症、恐惧症、强制强迫症、多动腿综合征、神经过敏、偏头痛/原发性头痛和一般性疼痛、呕吐、易饥症、神经性食欲缺乏、暴饮暴食症、肠胃障碍、心身耗竭综合征、易怒和疲倦。抗抑郁剂还可用于(制造下述组合物，所述组合物用于)原发和继发性预防和/或治疗神经认知受损。此外，它们还可有效治疗作为慢性疾病共存病症发生的抑郁症状或与失调的神经传递相关的其它症状，所述慢性疾病例如心血管疾病、中风、癌症、Alzheimer's症、Parkinson's症等。通式I的化合物(其中X、W和W的定义以及优选级如上文所给出)以及(主要)含有它们的植物材料和植物提取物(的混合物)(尤其是其含量为基于植物材料或提取物的总重而言，至少50重量％，更优选70-90重量％，最优选至少90重量％的量的那些)和含有它们的膳食/药物组合物因此适合用于治疗动物，包括人。特别是伴侣(宠物)动物和畜禽(农场)动物可能处于需要增强或改善的神经传递的状况下。此类状况例如发生于捕获或转移之后或圈养时，当动物发展出类似的病症或者哀伤或有攻击性时，或展示出刻板行为或焦虑和强制-强迫行为时。因此，通式I的化合物(其中X、W和W的定义以及优选级如上文所给出)通常可用作为动物(包括人)的抗抑郁剂，优选用于人、伴侣(宠物)动物和农场动物。在本发明的另一实施方式中，通式I的化合物(其中X、Ri和f的定义以及优选级如上文所给出)通常可用作为情绪改善剂以及用于制造用于此类用途的组合物(植物材料/提取物；膳食/药物组合物)。"情绪改善剂"或"情绪健康推动剂"或"活力改善剂"表示，受到其治疗的人的情绪或活力得以增强，使得其自我评判增加和/或负面的思想和/或负面的紧张有所降低。其还表示，情感得以平衡和/或一般性的(尤其是精神方面的)良好状态和活力得以改善或保持，以及情绪剧变的风险被协助降低，积极情绪被协助留存。因此，通式i的化合物(其中x、w和ie的定义以及优选级如上文所给出)还通常可用作为动物(包括人)的焦虑降低剂和/或强制-强迫行为降低剂，优选用于人、宠物动物和农场动物。"焦虑降低剂"表示慢性紧张和烦恼被缓和或减轻。高度警觉综合征，包括坐立不安、肌肉紧张和睡眠问题也被减轻。社交恐惧症和其它恐惧症被解决。一般而言，社交环境会被感觉为较少威胁性。人情感上得以放松，舒适地经历、享受其它人的陪伴和接触。"弛缓剂"或"睡眠改善剂"或"失眠缓和剂"表示改善睡眠启动(縮短进入睡眠的时间，延长睡眠时间)以及协助人容易地进入睡眠，使得睡眠模式复常，或在夜间保持未失调的睡眠。其还表示校正由于飞行时差或倒班工作造成的昼夜节律相关的睡眠失调，以及预防与睡眠相关的症状或使得症状消失，所述症状即受损的认知功能和记忆力、精神和生理疲劳，多梦，以及改善总体生活质量和生机精力。此外，通式I的化合物(其中X、W和f的定义以及优选级如上文所给出)和包含有效剂量的它们的组合物可用于治疗、预防和缓和与压力相关的症状，用于治疗、预防和患者与工作繁重、劳累和/或精力耗尽相关的症状，用于增加对压力的抵抗性或耐受性，和/或用于促成和协助正常健康个体中的放松。即，此类组合物具有作为"压力减轻剂"的作用。此外，通式I的化合物(其中X、W和f的定义以及优选级如上文所给出)和包含有效剂量的它们的组合物可用于可用于治疗、预防和缓和人和动物中焦虑和强制-强迫行为。本发明的另一实施方式涉及通式i的化合物(其中x、w和ie的定义以及优选级如上文所给出)和含有它们的组合物(植物材料/提取物；膳食/药物组合物)作为"病况改善剂"的用途，即，在疾病或健康个体中，作为一种手段以降低易怒和疲倦，以降低或预防或缓和生理和精神疲劳，以及以在更一般性的方面增加能量，尤其是增加脑能量产生。此外，用于一般性的认知改善，尤其是用于保持和改善注意力和专心力，记忆力和记忆容量，学习能力，语言加工，问题解决和智力功能；用于改善短期记忆力；用于增加精神敏捷性、集中的能力和精神锐度，用于增强精神警觉性；用于降低精神疲劳；用于支持认知健康，用于保持平衡的认知功能，用于调控饥饿和饱腹感以及用于调控运动活跃性。本发明不仅涉及用作为药剂，尤其是用于治疗与受损的神经传递相关的病症的药剂的通式I的化合物(其中X、W和W的定义以及优选级如上文所给出)及它们的组合物(即，(主要)含有它们的植物提取物(的混合物)；含有它们的膳食/药物组合物)，还涉及治疗此类病症的方法本身，如上文已经描述过的。在此类方法的一种尤其优选的实施方式中，病症与圈养、捕获或转移相关的宠物动物或农场动物被治疗，它们可能出现焦虑或强制-强迫行为。对于人来说，用于本发明的目的的通式I化合物(其中X、W和W的定义以及优选级如上文所给出)的合适每日剂量可以在每天每kg体重0.001mg至每kg体重大约20mg的范围内。更优选的是每kg体重大约0.01至大约10mg的每日剂量，尤其优选的是每kg体重大约0.05至5.0mg的每日剂量。含有通式I的此类化合物的植物材料或植物提取物的量可以相应地来计算。在用于人的固体剂量单位制剂中，通式I的化合物(其中X、W和R2的定义以及优选级如上文所给出)适合以每剂量单位大约0.1mg至大约1000mg的量存在，优选地，大约lmg至大约500mg。在用于人的膳食组合物，尤其是食品和饮料中，通式I的化合物(其中X、W和f的定义以及优选级如上文所给出)适合以基于食品或饮料的总重而言大约0.0001(1mg/kg)至大约5重量％(50g/kg)的量存在，优选地，大约0.001%(10mg/kg)至大约1重量％(10g/kg)，更优选地，大约O.Ol(100mg/kg)至大约0.5重量％(5g/kg)。在本发明的一种优选的实施方式中，在食品和饮品中，通式I的化合物(其中X、W和W的定义如上文所给出)的量是每份IO至30mg，例如，每kg食品或饮品120mg。对于除开人之外的动物而言，就本发明的目的而言，通式I的化合物(其中X、W和W的定义以及优选级如上文所给出)的合适每日剂量在每天每kg体重0.001mg至每kg体重大约1000mg的范围内。更优选的是每kg体重大约0.1mg至大约500mg的每日剂量，尤其优选的是每kg体重大约lmg至大约lOOmg的每日剂量。对于伴侣(宠物)动物来说，与用于人相同的每日剂量是合适的。下面将通过下述非限制性实施例来阐述本发明。实施例用于下文所述的实验中的3-n-丁基苯酞获得自AdvancedSynthesis,POBox437920，SanYsidro，CA92173。川芎f2内酯和蛇床酞内酯获得自AnalytiConDiscoveryGmbH，HermannswerderHaus17,14473Potsdam,Germany，藁本内酉旨是DSMNutritionalProductsLtd.,Kaiseraugst,Switzerland的化学家合成的。所有化合物都>95%纯。实施例1:式I化合物对5-羟色胺摄取的抑制和西酞普兰置换从R.Biakely,VanderbiltUniversity,USA获得稳定表达人5-羟色胺再摄取转运蛋白(hSERT)的HEK-293细胞。在含有10%胎牛血清、青霉素、链霉素、L-谷氨酰胺和抗生素G418的Dulbecco，sModifiedEagle's培养基(购自Bioconcept,Allschwil,Switzerland)中对细胞进行常规培养，通过胰蛋白酶化进行传代。在检验前1天，将细胞接种进上述培养基。在即将开始检验前用Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液(购自SigmaChemicalsLtd.)来代替培养基，所述缓冲液中补充有35优降宁(pargyline)、2.2mMCaCl2、1mM抗坏血酸和5mMN-2-羟基乙基哌嗪-N，-2-乙磺酸("Hepes"缓冲液)。通过加入经放射标记(3H)的5-羟色胺(AmershamBiosciencesGEHealthcare,Slough,UK)至浓度为20nM，并在室温下孵育30分钟，来测定摄取进细胞的5-羟色胺。通过用上述缓冲液轻柔洗三次来除去未掺入进去的标记之后，通过液体闪烁计数来定量掺入的5-羟色胺。通过在加入(3H)5-羟色胺/西酞普兰之前10分钟和加入期间，将式I化合物以0.03至100^M之间的浓度范围引入检验实验，来测定其对于5-羟色胺摄取的作用。藁本内酯、3-丁基苯酞、川芎酽内酯A、川芎酽内酯C、川芎酽内酯B和蛇床酞内酯分别以剂量依赖性方式抑制了经由转运蛋白的5-羟色胺摄取，其中ICso值如表2所示。表2:式I化合物对5-羟色胺摄取进经转染的HEK-293细胞的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>鉴于实验进行了两次或多次(n)，因此示出平均值+/-平均标准误差(s.e.m.)。实施例2:式I化合物的一元胺氧化酶抑制有机胺——对酪胺或苄胺分别被用作为一元胺氧化酶A(MAO-A)和B(MAO-B)酶的底物。通过马辣根过氧化物酶(HRP)催化的与香草酸(vanillicacid)的反应，来定量通过该反应产生的过氧化氢(H202)。反应在聚苯乙烯微滴定板中进行。将MAO酶(终浓度2U/ml)与适当的对酪胺(Sigma，终浓度0.5mM)或苄胺(Sigma，终浓度0.5mM)以及处于0.2M磷酸钾缓冲液(pH7.6)中的显色溶液(含有香草酸(Fluka)、4-氨基安替比林(Fluka)和马辣根过氧化物酶(Sigma)，终浓度分别为0.25mM、0.125mM和lU/ml)混合。反应在微滴定板吸光度读数仪中进行，例如SpectramaxM5(MolecularDevicesCorporation)。每15秒记录一次495nm处的吸光度，记录40分钟，使用SOFTmaxPro(MolecularDevicesCorporation)通过线性回归来计算初始反应速率。通过在与底物孵育前10分钟和孵育期间，在检验实验中加入浓度范围0.03至100的藁本内酯、3-丁基苯酞、川芎酽内酯C和蛇床酞内酯，来测定它们对一元胺氧化酶的作用。为测定化合物对于反应的HRP催化部分的作用，用H202(MolecularProbes,终浓度0.2mM)代替MAO酶。含有MAO-A和MAO-B的反应都被式I的三环双萜烯及其衍生物以剂量依赖性方式抑制，而对照反应则未受影响。表3显示了测量到的藁本内酯、3-丁基苯酞、川芎酽内酯C和蛇床酞内酯分别抑制一元胺氧化酶活性的ICw值。表3:式I化合物对MAO-A和MAO-B的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例3:式I化合物在小鼠基础观察(Irwin)测试中的作用用于检测测试物质对于行为和生理功能的主要作用和第一毒性剂量、活性剂量范围的方法按照Irwin所述(IrwinS.1968iVc/o/^"m/a.13:222-257)来进行。向小鼠施用测试物质(3-n-丁基苯酞、藁本内酯)，与给予介载体的对照组进行同时比较观察(非盲条件)。在任何一个时间将三个处理组与同样的对照组相比较。处理组中的所有动物都被同时观察。按照来自上文所述的Irwin的标准化观察表格，来记录行为改变、生理和神经毒性症状、瞳孔直径和直肠温度。该表格含有下述项目致死*、惊厥*、震颤*、Stmub*、镇静、兴奋、异常步态*(摇晃、踮脚尖(tip-toe))、跳跃*、运动不协调*、扭动*、竖毛*、僵化(stereotypes)*(嗅、嚼、头部运动)、头部抽搐*、抓挠*、呼吸*、攻击性*、恐惧、对接触的反应、肌肉伸縮性、正位反射丧失、上睑下垂、眼球突出、抓握力丧失、运动不能、僵住、牵引力丧失、角膜反射丧失、痛觉丧失、排粪、唾液分泌、流泪、瞳孔直径(单位-l/45mm)和直肠温度。在施用测试物质后15、30、60、120和180分钟后以及24小时后进行观察。标(*)的症状在施用后0至15分钟持续观察。每组研究5只小鼠。将3-丁基苯酞(98.5%纯度)溶解于盐水(0.9%w/vNaCl)中的3%(v/v)DMSO、3%(v/v)Tween80中，腹膜内(i.p.)注射进小鼠。结果3-n-丁基苯酞在100mg/kg体重时，3-n-丁基苯酞显示了轻微的镇静作用(15和30分钟后5/5只小鼠中，60分钟时2/5只)和降低肌肉伸縮(15和30分钟后5/5只小鼠中，60分钟后3/5只)。在200mg/kg体重时，其在在5/5只小鼠中显示了中等的镇静作用(60和120分钟后)，降低的恐惧和降低肌肉伸縮(60分钟后)。在300mg/kg体重时，15分钟和30分钟后其在4/4只小鼠中显示了显著的镇静、60分钟和120分钟时在4/4只小鼠中显示了中等镇静以及180分钟时在4/4只小鼠中显示了轻微的镇静。300mg/kg的3-丁基苯酞在120分钟时还降低了恐惧和肌肉伸縮性。总而言之，3-丁基苯酞显示了剂量依赖性的镇静、恐惧降低和肌肉弛缓作用。藁本内酯(98.9%的纯度)在30mgkg时在3只小鼠中于30分钟诱导了轻微的镇静。在100mg/kg时，其在15-30分钟在全部5只小鼠和在60分钟时在3只小鼠中诱导了轻微的镇静；其在2只小鼠中于30分钟时减少了肌肉伸縮性。在200mg/kg时，从15至120分钟，在全部5只小鼠中镇静是轻微至中等的，在180分钟时，在2只小鼠中是轻微的；其在15分钟在全部5只小鼠中减少了肌肉伸縮性，在30至60分钟在4只小鼠，在120分钟在2只小鼠，以及在180分钟时在1只小鼠中减少了肌肉伸縮性。在300mg/kg时，在15至60分钟时全部5只小鼠中镇静是中等的，在120至180分钟时镇静是轻微的；其在15至30分钟在全部5只小鼠中减少了肌肉伸縮性，在60至120分钟在4只小鼠中，在180分钟时在3只小鼠中减少了肌肉伸縮性。总而言之，3-n-丁基苯酞和藁本内酯显示了剂量依赖性的镇静和肌肉弛缓作用。实施例4:3-n-丁基苯酞和藁本内酯的Porsolt，s游泳测试"行为绝望测试"或"Porsolt's强迫游泳测试"是针对抑郁的有效动物模型(见Nagatsu，2004iVewo7bx.,25:11-20和Porsoltetal.，1977爿n^.了W.尸/mmacot^w229:327-336)。其应答于数种神经递质(包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素)的传递的增强。该测试检测抗抑郁活性，这通过上文所述的Porsoltetal文献来进行。被强迫在其无法迅速逃离的状况下游泳的小鼠变得静止。抗抑郁剂能减少静止的持续时间。小鼠被各自放进含10cm水(22°C)的圆筒(高度-24cm，直径=13cm)中，它们无法从中逃离。小鼠被放进水中6分钟，测量最后4分钟期间静止的持续时间。四个组中的每组中研究10只小鼠。测试采用盲法进行，即，进行实验的人与注射小鼠的人不同，因此不知道每只小鼠属于四个组中的哪个。3-n-丁基苯酞(98.5%的纯度)以3个剂量(10、30和80mg/kg体重)被评估，它们在测试前30分钟腹膜内施用，将其与对照组相比较。由此施用的3-n-丁基苯酞被溶解于盐水溶液(其中含有3%(v/v)的DMSO和3%(v/v)的Tween80)(所谓的"介载体")中。向对照组腹膜内施用由含有3%(v/v)的DMSO和3%(v/v)的Tween80的盐水溶液构成的介载体。结果示于表4。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>10至80mg/kg之间的3-n-丁基苯酞显示了将静止的时间降低大约18%的趋势。表5:用藁本内酯来降低"静止的时间"<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>10mg/kg的藁本内酯显示了将静止的时间降低大约18%的趋势(但更高剂量时不行)。实施例5:用3-n-丁基苯酞进行的高空十字迷宫测试该方法能检测抗焦虑活性，这按照Handleyetal，1984(7Vmm_yw-&/^v4rcAPAwm387:l-5)所述来进行。啮齿动物躲避开放空间(高空十字迷宫的开放臂)。抗焦虑活性剂增加在开放臂中的探险能力。迷宫由长度和宽度相等的4条臂(14x5cm)构成，所述的臂按照加号(+)的形式排列。两条相反的臂被12cm的高壁(封闭的臂)包围。另外两条臂则没有壁(开放的臂)。迷宫在地面上升起56cm。小鼠被放到十字迷宫的中央，让小鼠在其中探索5分钟。记录进入开放和封闭臂的数量和在开放臂中消磨的时间。每组研究IO只小鼠。测试采用盲法进行。以10、30和80mg/kg体重的剂量来测试3-n-丁基苯酞。结果示于表6中。表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>3-n-丁基苯酞显示了开放臂的进入数量和在开放臂中消磨的时间的中度程度增加的趋势。其对于进入封闭臂没有影响。3-n-丁基苯酞因此具有中等的抗焦虑活性。实施例6:弹球埋藏测试，用于测试焦虑类或强制强迫行为在弹球埋藏测试中测试富含苯酞的芹菜种子油提取物。从中国广州合诚三先生物科技有限公司(GuanzhouHonseaSunshineBioScience&Technology,Guangzhou,510620，Peopole，sRepublicofChina)购买通过对种子进行C02超临界流体提取获得的来自芹菜种子油(j/&mgrawo/e"s)的粗制提取物。在大约30cmKugelrohr中于125°C的温度，在0.02mbar的压力下，对该提取物(66.15g)进行大约2小时的蒸馏。蒸馏物含有18.12%的丁基苯酞、0.87%的亚丁基苯酞、35.37%的川芎酽内酯、20.99%的瑟丹酸内酯、2.23%的C16脂肪酸和3.14%的油酸(基于芹菜种子油提取物的总重)。"防御性埋藏(defensiveburying)"行为最初由埋藏有害物体的大鼠显示，所述有害物体例如是装有气味不好的液体的饮水喷头(Wilkieetal.，/五jc;.爿"a/.5e/^vz'or1979，31:299-306)或蓬刺(Pineletal1978，Co早尸—.92:708-712)。据报道，除了对SSRIs(例如，氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰)、三环类抗抑郁剂(例如，丙咪嗪、去甲丙咪嗪)和选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂(例如，瑞波西汀)敏感之外，小鼠的弹球埋藏行为还对剂量不诱导镇静的多种轻镇静剂(例如安定)和重镇静剂(例如氟哌丁苯)敏感(Broekkampetal.,1986五w/尸/mrmaco/.126:223-229)。该模型可反映焦虑类或强制-强迫行为(见，DeBoeretal，2003乂尸/i画a463:145-161)。弹球埋藏测试在II型笼(16x22cm)中进行，笼中填装有正常的啮齿类被垫材料，可深达4cm，被垫被人工轻柔弄平，使其具有平坦的表面。将12颗弹球以3x4的布局均匀放到被垫的表面上。测试开始时，小鼠被各自放进测试笼，令其探索30分钟。测试结束时，从笼中移出小鼠，对被埋藏(即，至少2/3被被垫覆盖)的弹球数量加以计数。在对后续动物测试前准备新鲜的笼子和被垫。在以50、100、200、300mg/kg亚慢性口服施用芹菜种子油提取物(以10mg/kg氟西汀作为对照物质且以玉米油作为介载体)之后，对芹菜种子油提取物加以评估。在测试之前24、-5、-l小时，通过口服填饲来施用芹菜种子油提取物、氟西汀和介载体。每个剂量之后，将小鼠放回它们的母笼，直到下个剂量或测试开始。结果表7:芹菜种子油提取物(j^wmgraveo/e似)和氟西汀在小鼠的弹球埋藏测试中的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>较之介载体对照，芹菜种子油提取物显示了减少被覆盖的弹球数量的趋势。其作用接近于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀的一半。实施例7:式I化合物的多巴胺摄取抑制若干神经递质(包括多巴胺)的作用是通过质膜转运蛋白从突触连接(synapticjunction)对它们的快速摄取和清除来调控的。中枢多巴胺能神经元中的多巴胺转运蛋白负责至多90%的释放的神经递质的回收。一元胺转运蛋白是多种精神活性试剂(例如可卡因、安非他明和抗抑郁剂)的高度亲和靶。这些试剂通过阻断转运蛋白以及随后防止神经元摄取，来升高中枢和外周神经系统中细胞外神经递质的浓度，由此实现其行为作用和自主作用。检验前将表达人多巴胺转运蛋白(hDAT)的CHO-Ki/hDAT细胞涂板。将细胞(2x105/ml)与式I化合物(3-n-丁基苯酞)和/或介载体一起在经改良的Tris-HEPS缓冲液(pH7.1)中于25°C孵育20分钟，之后加入50nM的^H]多巴胺IO分钟。在存在10/iM诺米芬新(nomifensine)的情况下测定特异性信号。然后用1%SDS裂解缓冲液来溶解细胞。相对于介载体对照而言[SH]多巴胺摄取50%的降低或更多050%)的降低表明了显著的抑制活性。以10、1、0.1、0.01和0.001juM来筛选化合物。这些相同的浓度被同时应用于未受处理的细胞的单独的组，如果观察到了对摄取的显著抑制，则对可能的由化合物诱导的细胞毒性来进行评估。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>*表示所用的标准参照试剂。参考文献Giros,1992Mo/.尸/2鍾腳/.42:383-390,1992Prist，，etal1994Mo/.尸/ar應co/.45:125-135实施例8:式I化合物的去甲肾上腺素摄取抑制若干神经递质(包括去甲肾上腺素)的作用是通过质膜转运蛋白从突触连接对它们的快速摄取和清除来调控的。中枢去甲肾上腺素能神经元中的去甲肾上腺素转运蛋白负责对至多90%的释放的神经递质的回收。一元胺转运蛋白是多种精神活性试剂(例如可卡因、安非他明和抗抑郁剂)的高度亲和靶。这些试剂通过阻断转运蛋白以及随后防止神经元摄取，来升高中枢和外周神经系统中细胞外神经递质的浓度，由此实现其行为作用和自主作用。检验前将稳定表达人去甲肾上腺素转运蛋白的狗肾MDCK细胞涂板。将细胞(2x105/ml)与式I化合物(3-n-丁基苯酞)和/或介载体一起在经改良的Tris-HEPS缓冲液(pH7.1)中于25°C孵育20分钟，之后加入25nM的[s司去甲肾上腺素孵育IO分钟。然后对孔中的细胞漂洗两次，用1%SDS裂解缓冲液来溶解细胞，对裂解产物进行计数，来测定[3司去甲肾上腺素摄取。在存在lOgM去甲丙咪嗪(Desipmmine)的情况下测定特异性信号。相对于介载体对照而言[3司去甲肾上腺素摄取50%的降低或更多(250%)的降低表明了显著的抑制活性。以10、1、0.1、0.01和0.001^M来筛选化合物。这些相同的浓度被同时应用于未受处理的细胞的单独的组，如果观察到了对摄取的显著抑制，则对可能的由化合物诱导的细胞毒性来进行评估。参照数据:抑制剂ic50*去甲丙咪嗪1.9nM3-n-丁基苯酞23.7|uM*表示所用的标准参照试剂。,实验进行了两次。参考文献/.198:2197-2212实施例9:制备软明胶胶可以制备包含下述成分的软明胶胶囊(500mg):<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>为治疗温和慢性精神抑郁，可向成年人施用每天两粒胶囊，持续3个月。实施例10:制备软明胶胶可以制备包含下述成分的软明胶胶囊(600mg):成分每胶囊的量芹菜种子油提取物200mg月见草油300mg维生素B6100mg为了治疗经前综合征和经前烦躁不安症，可14天每天服用一粒胶囊，优选在月经周期的后半段服用。实施例lh制备片剂可以制备包含下述成分的400mg片剂成分每个片剂的量3-n-丁基苯酞100mg西番莲标准提取物150mg绿茶提取物，例如，来自DSMNutritionalProducts,Kaiseraugst，Switzerland的TEAVIGO150mg为了一般性良好状态(generalwellbeing)、激励和压力缓和，可每曰两次，每次服用l片，持续3个月。实施例12:制备速溶软饮<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>所有成分被掺合起来，经500/mi的筛过筛。得到的粉末被放到合适的容器中，在震动掺合仪中混合至少20分钟。为制备饮品，获得的混合粉末取125g，装入水，至产生一升饮料。即饮软饮含有每份(250ml)大约30mg的3-n-丁基苯酞。每天可以饮用2份(240ml)作为增强剂和用于一般良好状态。实施例13:制备强化非烘焙谷物条<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>将3-n-丁基苯酞与脱脂奶粉预混和，放进搅拌式碗混和仪(planetarybowlmixer)。加入玉米片和脆米酥，轻柔混合。然后加入干苹果切片。在第一烹煮罐中，按照上面给出的量将糖、水和盐混合起来(溶液1)。在第二烹煮罐中，按照上面给出的量将葡萄糖浆、转化糖浆和山梨糖醇浆混合起来(溶液2)。烘焙脂肪、棕榈仁脂肪、卵磷脂和乳化剂的混和物是脂肪相。将溶液1加热至110°C。将溶液2加热至113°C，然后在冷水浴中冷却。之后将溶液1和2组合起来。在水浴中于75°C熔融脂肪相。将脂肪相加入溶液1和2的组合混和物。向液体糖-脂肪混合物中加入苹果香精和柠檬酸。向干的成分中加入液体物质，在搅拌式碗混和仪中良好混合。将物质放到大理石板上，碾压至想要的厚度。将物质冷却至室温，切件。非烘焙谷物条含有每份(30g)大约25mg的牛至(oregano)提取物。为了一般性的良好状态和补充能量，可以每天吃l-2条谷物条。实施例14:包含3-n-丁基苯酞或藁本内酯的干狗饲料，用于减轻压力和使狗恢复元气商业的基础狗膳食(例如，MeraDog"Brocken"，MERA-TiemahrungGmbH,Marienstm/k80-84,D-47625Kevelaer-Wetten，Germany)与3-n-丁基苯酞或藁本内酯的溶液一起喷雾，溶液的用量是足以向个体施用每kg体重50mg3-n-丁基苯酞或藁本内酯的每日剂量的量。干燥食物组合物，至含有按重量计大约90%的干物质。对于每天消耗大约200g干饲料的平均10kg体重的狗来说，狗粮含有大约2500mg3-n-丁基苯酞或藁本内酯/kg食品。对于更重的狗来说，相应地制备饲料混合物。实施例15:包含3-n-丁基苯酞或藁本内酯的湿猫粮将商业的基础猫膳食(例如，HappyCat"Adult",Tierfeinnahrung,SMicheHauptstraJ3e38,D-86517Wehringen，Germany)与3-n-丁基苯酞或藁本内酯的溶液混合，所述溶液的用量是足以向个体施用每kg体重100mg的3-n-丁基苯酞或藁本内酯的每日剂量的量。对于每天消耗大约400g湿饲料的平均5kg体重的猫来说，猫食品含有大约1250mg/kg。实施例16:含有3-n-丁基苯酞或藁本内酯的狗零食用3-n-丁基苯酞或藁本内酯的溶液来喷雾商业狗零食(例如，MemTiernahrungGmbH,Marienstrasse80-84,47625Kevelaer-Wetten,Germany提供给狗的MeraDog"Biscuit")，喷雾的量足以向所述零食施予每g零食5-50mg的3-n-丁基苯酞或藁本内酯。千燥食物组合物，至含有按重量计大约90%的干物质。实施例17:含有3-n-丁基苯酞或藁本内酯的猫零食用3-n-丁基苯酞或藁本内酯的溶液来喷雾商业猫零食(例如，Whiskas，MasterfoodsGmbH，EitzerStr.215,27283Verden/aller,Germany提供给猫的WhiskasDentabits)，喷雾的量足以向所述零食施予每g零食5-50mg的3-n-丁基苯酞或藁本内酯。干燥食物组合物，至含有按重量计大约90%的干物质。权利要求1.通式I的化合物其中，R1是氢或羟基；如果R1是羟基，那么R2是丁基或丁酰基，但是如果R1是氢，那么R2则是丁基；或者，R1和R2一起是任选被羟基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧)基取代的1-亚丙基或者1-亚丁基；虚线是任选的键；X是任选被取代的脂肪族C4残基，其选自X1、X2、X3、X4和X5构成的组；其中，如果式(I)中的虚线不存在的话，X是X2、X3或X5；如果虚线在上式(I)中代表键的话，那么X是X1、X4或X5；R3和R4互相独立地是氢或羟基；以及，R5是羟基或丁酰基，所述化合物用于治疗与受损的神经传递相关的病症，或者用于制备用于治疗与受损的或降低的神经传递相关的病症的组合物。2.如权利要求1中的用途的化合物，其中，所述化合物选自(E)-川芎酽内酯E、川芎酽内酯C、川芎酽内酯B、3-丁基画4,5,6,7-四氢-3,6,7-三羟基-l(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、川芎醇、藁本内酯醇、川芎酽内酯F、3-羟基-川芎酽内酯A、当归酰川芎酽内酯F、川芎酽内酯M、3-羟基-8-氧代-川芎酽内酯A、藁本内酯、6，7-二氢-(6S，7R)-二羟基藁本内酯、3a，4-二氢-3-(3-甲基亚丁基)-l(3H)-异苯并呋喃酮、瑟丹酸内酯和蛇床酞内酯及其混合物构成的组。3.如权利要求1中的用途的化合物，其中，所述化合物选自藁本内酯、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、瑟丹酸内酯、川芎酽内酯A、川芎酽内酯B和川芎酽内酯C及其混合物构成的组。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物用作为抗抑郁剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂、强制-强迫行为降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂和/或失眠缓和剂。5.—种膳食药物组合物，其中含有根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，所述组合物用于治疗与受损的或降低的神经传递相关的病症。6.根据权利要求5的膳食组合物，其是固体或液体形式的食品的形式，例如汤或乳制品，强化食品的形式，例如谷物条和烘焙产品，例如蛋糕和饼干，膳食补充剂的形式，例如，片剂、丸剂、颗粒、糖衣丸、胶囊和泡腾制剂，无酒精饮品的形式，例如软饮、运动饮品、果汁、柠檬水、茶和基于乳的饮品。7.根据权利要求5的药物组合物，其包含传统的可药用载体、赋形剂或稀释剂。8.权利要求1所定义的通式I的化合物用于治疗与受损的神经传递相关的病症或用于制造用于治疗与受损的神经传递相关的病症的组合物的用途。9.根据权利要求7的化合物用作为抗抑郁剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂、强制-强迫行为降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂和/或失眠缓和剂的用途。10.根据权利要求5的膳食或药物组合物用作为抗抑郁剂、情绪/活力改善剂、压力减轻剂、病况改善剂、焦虑降低剂、强制-强迫行为降低剂、弛缓剂、睡眠改善剂和/或失眠缓和剂的用途。11.在包括人的动物中用于治疗与受损的神经传递相关的病症的方法，所述方法包括(a)制备根据权利要求5-7中任意一项所述的组合物，以及(b)将有效剂量的所述组合物施用给需要它的动物，包括人。12.根据权利要求11的方法，其中所述动物是人、宠物动物或农场动物。13.权利要求1的化合物在制造下述组合物中的用途，所述组合物用于抑制前突触中一元胺转运蛋白对5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺的再摄取。14.根据权利要求13的用途，其中所述通式I的化合物选自(E)-川芎酽内酯E、川芎酽内酯C、川芎酽内酯B、3-丁基-4，5,6,7-四氢-3,6,7-三羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、川芎醇、藁本内酯醇、川芎酽内酯F、3-羟基-川芎ST内酯A、当归酰川芎酽内酯F、川芎酽内酯M、3-羟基-8-氧代-川芎酽内酯A、藁本内酯、6,7-二氢-(6S，7R)-二羟基藁本内酯、3a,4-二氢-3-(3-甲基亚丁基)-l(3H)-异苯并呋喃酮、瑟丹酸内酯和蛇床酞内酯及其混合物构成的组。15.根据权利要求13的用途，其中所述通式I的化合物选自藁本内酯、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、3-亚丙基苯酞、瑟丹酸内酯、川芎酽内酯A、川芎,内酯B和川芎『内酯C及其混合物构成的组。16.根据权利要求13至15中任意一项所述的化合物的用途，其中所述动物是伴侣动物。17.根据权利要求13至15中任意一项所述的化合物的用途，其中所述动物是农场动物。18.根据权利要求17的用途，其中所述农场动物是禽类。19.根据权利要求17的用途，其中所述农场动物选自牛、绵羊、山羊和猪构成的组。20.根据权利要求13至15中任意一项所述的化合物的用途，其是紧张、悲伤、忧愁、不满、易怒或烦躁不安的降低剂。21.根据权利要求17至19中任意一项所述的化合物的用途，其中，所述化合物用于预防农场动物在大规模禽畜饲养中、转移到屠宰场期间的压力，和/或用于预防农场动物在转移到屠宰场期间的肉质损失。22.根据权利要求18所述的用途，其中所述通式I的化合物用于预防由于转移期间压力导致的肉质损失以及产蛋损失、掉毛和自相残杀。23.根据权利要求13至15中任意一项所述的化合物的用途，用于在人中复常和保持昼夜节律，或用于在人中缓和或预防与失调的昼夜节律相关的症状。24.根据权利要求13至15中任意一项所述的用途，其中，所述动物用于皮毛工业。25.根据权利要求16的用途，其中所述用途选自降低压力，降低紧张，降低攻击性，降低强迫行为，降低由于主人的分离、改变或丢失导致的压力，降低假日分离期间的压力，以及降低饲养在"动物酒店"中的压力，降低在动物保护所期间的压力，以及降低密集饲养和繁育中的压力构成的组。全文摘要本发明涉及用于治疗与受损的神经传递相关的病症的通式(I)化合物、含有此类化合物的膳食和药物组合物以及它们的用途，其中，R¹是氢或羟基；如果R¹是羟基，那么R²是丁基或丁酰基，但如果R¹是氢，那么R²则是丁基；或者，R¹和R²一起是任选被羟基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧)基取代的1-亚丙基或者1-亚丁基；虚线是任选的键；X是任选被取代的脂肪族C4残基，其选自X1、X2、X3、X4和X5构成的组；其中，如果式(I)中的虚线不存在的话，X是X2、X3或X5；如果虚线在上式(I)中代表键的话，那么X是X1、X4或X5；R³和R⁴互相独立地是氢或羟基；以及，R⁵是羟基或丁酰基。文档编号A61P25/24GK101563080SQ200780029851公开日2009年10月21日申请日期2007年8月10日优先权日2006年8月11日发明者安托恩·德赛茨厄,戈德·斯库勒,瑞吉纳·古拉尔奇克申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司