专利名称：：粘贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种粘贴剂，其含有双膦酸衍生物、其盐、或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物(以下有时也总称为"双膦酸衍生物等")。本发明特别是涉及一种粘贴剂，其含有1-羟基-2-(咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基)亚乙基双膦酸(以下称为米诺膦酸)、4-氨基-l-羟基丁烷-l，l-双膦酸(以下称为阿仑膦酸)、3-(N-曱基-N-正戊基氨基)-l-羟基丙烷-l,l-双膦酸(以下称为伊班膦酸)、1-羟基-2-(咪唑-l-基)-乙烷-l，l-双膦酸(以下称为唑来膦酸)、l-鞋基-2-吡啶-3-基亚乙基双膦酸(以下称为利塞膦酸)或任意上述化合物的盐或者任意上述化合物的水合物。
背景技术：
：具有曱烷双膦酸结构的焦磷酸的结构类似物且在生物体内也稳定的某种合成双膦酸衍生物具有例如优异的骨质吸收抑制作用和异位钩化抑制作用等生物学作用。这种衍生物作为与骨质吸收的亢进、异位钙化等相关的疾病，例如骨质疏松症、佩吉特骨病、伴随恶性肿瘤的高钙血症和伴随癌症的骨转移的治疗剂是有用的。这种衍生物中的一些已经在临床上使用。迄今为止市场上销售的或目前开发中的已知的双膦酸衍生物包括阿仑膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、唑来膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基双膦酸、任何上述化合物的盐和任何上述化合物的水合物。特别是，被分类为第三代的含氮原子的双膦酸衍生物具有强的骨质吸收抑制作用，一旦吸附到骨中则持续发挥长时间药效。例如，日本特公平6-99457中记载，米诺膦酸具有强的骨质吸收抑制作用和优异的抗炎作用、解热镇痛作用，对于伴随着佩吉特病、高钙血症、癌症骨转移、骨质疏松症或慢性类风湿性关节炎的骨质吸收的亢进的治疗是有用的。含有双膦酸衍生物、其盐、或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物的口服制剂目前在临床上使用，但是它们的使用以下列说明为条件对"服用药物后30分钟以上不能端坐或站立的患者，，的"禁忌证"，对"具有例如吞咽困难、食道炎、胃炎、十二指肠炎或溃疡等上消化道障碍的患者"的"慎重给药，，，以及由于口服给药中的低吸收性和低生物利用度，"每天在起床时与约180ml水一起口服给药，并在服药后至少30分钟避免饮食(水除外)及服用其它口服药物"的"注意事项"。最后的说明归因于双膦酸衍生物的特性。也就是说，特别是在钓或铁的存在下衍生物的吸收被抑制。由此，必须避免饮食等的影响。双膦酸衍生物还具有强的消化道粘膜损伤作用。因此，必须避免药物在食道等的粘膜中的滞留或反流以防止并发的粘膜刺激。因此，对患有食道食物阻塞的患者或服药后不能维持站立姿势/端坐姿势的患者给予双膦酸衍生物等成为禁忌。由于这种对口服给药的限制，患者的给药的依从性非常低。老年骨质疏松症患者、类固醇诱发骨质疏松症患者、骨折患者和癌症患者往往吞咽困难。对于这种患者来说，在给药限制下，需要以一定时间间隔服用多剂量的口服制剂方式的用药治疗通常是困难的。而且，口服给药增加了暴露在消化道和肝的药物的量，最高血药浓度(Cmax)和肾脏药物排泄量增加，从而除了消化道、特别是食道、胃粘膜障碍之外，例如肾损伤的药物副作用发生率增加。因此，从提高口服给药困难的患者生活质量的观点考虑，为了减轻、避免上述问题，开发、研究了每周一次或每月一次的间歇口服给药制剂来替代每曰一次的口服给药制剂。但是，仍然存在很多问题，其中之一为单次剂量增加。并且已经开发、研究了每月给药一次每十二个月给药一次的注射剂。但是，注射给药引起疼痛，导致血药浓度迅速升高有可能导致例如肾损伤等药物副作用，并且用15分钟~2小时持续经由静脉进入。因此患者的给药依从性低。而且，担心大剂量单次给药的间歇性口服给药制剂或注射剂由于给药后的血药浓度迅速升高而增加低4丐血症和顎骨坏死的发生率。同时，从以治疗的最优化为目的的给药系统的概念考虑，具有持续的药效和降低药物副作用的经皮吸收性制剂受到关注并对其进行了很多研究。这些效果与现有的外用制剂明显不同。具体地说，非口服给药途径、特别是典型地利用软膏剂、粘贴剂的经皮给药系统作为有效的给药途径受到关注。在经皮给药中，药物不通过消化道而緩慢地直接进入到皮下毛细血管内。因此，药物可以避免任意肝首过效应到达目标部位，即几乎不经过代谢、分解，且不会产生消化道障碍。因此，经皮给药提高药物的生物利用度。基于此，可以期待即使消化道障碍或吞咽困难(dysphagia)的患者也可以得到稳定的血液药代动力学，也可以避免肾损伤、低4丐血症和颚骨坏死的发作。"经皮吸收性制剂(经皮系统)"指的是，设计成适用于皮肤后其有效成分通过皮肤送达到全身循环血流中的制剂，即本发明中的"粘贴剂"。但是，通常地，粘贴剂由于皮肤屏障功能，药物的经皮吸收性差。因此，对于粘贴剂来说，有可能难以在实用且有限的粘贴面积尺寸上经皮传送对表现药效所需的药物量。药物经皮吸收中最大的屏障为在细胞外脂质基质之间彼此分离的小的角化细胞残留物的复杂结构的角质层。在角质层中，药物渗透性远低于口腔粘膜或胃粘膜。粘贴剂在药物稳定性、皮肤刺激性、持续性、效果、安全性(药物副作用的发生)、粘接性和不适感方面也存在很多问题。例如美国专利第5133972号公报中公开的发明为一种局部给药用制剂，含有下述式(I)所示的特殊的曱烷双膦酸或其可药用的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中，...Hetl表示通过环碳原子键合的非取代或取代的单环，5元或6元单氮杂芳基、二氮杂芳基或三氮杂芳基，此夕卜，Ri为…或羟基，R2为-A-R3，其中A为亚烷基、R3为通过环碳原子或环氮原子键合而成的Hetl的Het2，或者为...(更详细的定义参照上述美国专利说明书))。合物，该局部治疗包括在人类和低等动物组织中磷酸4丐类的异常流动和沉积的经皮给药，该组合物由安全有效量的有机膦酸酯化合物和含作为特定的渗透增强剂的安全有效量的有机亚砜化合物的载体组成。并且，记载了在组合物中，作为有机亚砜化合物最优选为癸基曱基亚砜。但是，实施例中记载的配合有癸基曱基亚砜的制剂的经皮渗透性作为粘贴剂实际使用时不充分。WO03/068241中公开了一种含有双膦酸书f生物或其可药用的盐、其溶解剂和其两亲性增溶剂的含双膦酸衍生物经皮制剂。作为实施例中记载的两亲性增溶剂的配合有N-曱基-p比咯烷酮的制剂经皮渗透性良好，但是其渗透率仍低。即使增加粘贴剂中的药物量，渗透率不够高。因此，不能期待作为有效的粘贴剂，而且由于在制剂制备过程中的差的涂布性而不适于大规模的工业生产。如上所述，由于双膦酸衍生物等的特性，有可能诱发皮肤刺激(红斑、浮肿、瘙痒、皮疹、色素沉着等)。而且，双膦酸衍生物等的经皮吸收性非常低，难以确保通过皮肤的吸收显示出药效的双膦酸^f汙生物的充分的血药浓度。进一步地，由于双膦酸衍生物等的物性，在粘贴剂的制备中涂布性(延展性)差，因此存在不适合大规模工业生产的问题。还没有实现全部解决这种问题的含有双膦酸衍生物等的粘贴剂。
发明内容在这种情况下，本发明的目的在于，提供一种例如胶带剂和膏药剂等粘贴剂，其含有双膦酸衍生物、其盐或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物，可以最大限度地减少对患者的负担，即使长时间给药也不会降低患者的给药依从性。为了解决上述问题，本发明人对可以增加双膦酸衍生物等的经皮渗透量、减少皮肤刺激性且长时间确保表现出药效的充分的双膦酸衍生物等的血配比进行了深入研究。结果，本发明人发现具有由作为有效成分的双膦酸衍生物等与含有丙二醇、氢化碎烯树脂、粘合基质和软化剂的外用基质的组合形成的膏药层的粘贴剂的经皮吸收性优异，每单位面积的渗透性高，可以长时间确保表现出药效的充分的血药浓度，粘贴剂制备时的涂布性优异、粘合性优异，并且皮肤刺激性低。从而完成了本发明。在上述任意一个专利文献中都没有记载本发明的双膦酸衍生物、其盐或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物与特别的外用基质的组合，此外对它们的优选的配比也都没有记载。也没有对通过该特别的组合制备的粘贴剂的性质进行记载和暗示。本发明无法从现有技术预知。即，可以解决上述问题的本发明涉及含有下述构成的粘贴剂(1)一种粘贴剂，具有设置在支撑体上的膏药层，其特征在于，该粘贴剂在膏药层中含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水4、物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化碎烯树脂、粘合基质和软化剂。(2)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，软化剂为选自由聚丁烯、液体石蜡和轻质液体石蜡組成的组中的至少一种成分。(3)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，一贴粘贴剂或粘贴一次的粘贴剂中的有效成分含量为0.0lmg~30mg。(4)根据上述(3)所述的粘贴剂，其中，一个月的双膦酸衍生物的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值的总和为5ng'hr/mL~5吗'hr/mL。(5)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，样本数为10时，一贴粘贴剂中的膏药层的质量的相对标准偏差为5%以下。(6)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中膏药层的厚度为20pm~300jim。(7)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，有效成分为选自由米诺膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、任意前述化合物的盐和任意前述化合物的水合物组成的组中的至少一种成分。(8)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，有效成分为选自由阿仑膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸、任意前述化合物的盐和任意前述化合物的水合物组成的组中的至少一种成分。(9)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，有效成分为米诺膦酸、其盐、或者米诺膦酸或该盐任意一种的水合物。(10)根据上述(1)所述的粘贴剂，进一步含有选自由聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、油醇和脱水山梨醇脂肪酸酯组成的组中的至少一种成分。(11)根据上述(10)所述的粘贴剂，其中，聚氧乙烯烷基醚为聚氧乙烯二十二烷基醚，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯为三聚氧乙烯鯨蜡基醚磷酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯为脱水山梨糖醇倍半油酸酯。(12)根据上述(2)所述的粘贴剂，进一步含有肉豆蔻酸异丙酯。(13)根据上述(1)所述的粘贴剂，进一步含有选自由松香树脂、石油树脂和其它碎烯树脂组成的组中的至少一种成分。(14)根据上述(13)所述的粘贴剂，其中，松香树脂为氢化松香甘油酯和/或超浅色松香酯。(15)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，粘合基质为选自由橡胶类粘合基质、丙烯酸类粘合基质和有机硅类粘合基质组成的组中的至少一种成分。(16)根据上述(15)所述的粘贴剂，其中，橡胶类粘合基质为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物组成的组中的至少一种成分。(17)根据上述(15)所述的粘贴剂，其中，橡胶类粘合基质为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。(18)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，在膏药层100质量份中，含有有效成分0.1~10质量份、丙二醇150质量份、粘合基质10~80质量份、氢化薛烯树脂560质量份和软化剂5-60质量份。(19)根据上述(18)所述的粘贴剂，其中，粘合基质为橡胶类粘合基质且含量为10~50质量份；氢化萜烯树脂的含量为10~60质量份。(20)根据上述(18)所述的粘贴剂，其中，粘合基质为丙烯酸类粘合基质且含量为20~80质量份；氢化萜烯树脂的含量为5-30质量份。(21)根据上述(18)所述的粘贴剂，其中，粘合基质为有机硅类粘合基质且含量为20~80质量份；氢化萜烯树脂的含量为5~30质量份。(22)根据上述(1)所述的粘贴剂，其中，有效成分的溶解剂为水或石威性水溶液。(23)根据上述(1)所述的粘贴剂，以每天一次、每两天一次、每3~4天一次、每周每3周一次或每月每3个月一次来粘贴，一次粘贴后粘贴6小时~7天。(24)根据上述(1)所述的粘贴剂，以每天一次、每两天一次、每周一次或每月一次来粘贴，一次粘贴后粘贴24小时~4天。(25)根据上述(1)所述的粘贴剂，为选自骨质疏松症、癌症骨转移、高4丐血症、多发性骨髓瘤、佩吉特病、牙周疾病、骨关节炎和类风湿性关节炎中的至少一种疾病的预防和/或治疗制剂。(26)—种粘贴剂，在膏药层100质量份中含有作为有效成分的米诺膦酸、其盐或者米诺膦酸或该盐任意一种的水合物0.5-5质量份，丙二醇与聚氧乙烯二十二烷基醚的组合2~15质量份，氢化碎烯树脂与氢化松香甘油酯的组合2060质量份，聚丁烯、液体石蜡或轻质液体石蜡10~40质量份以及苯乙烯-异戊二埽-苯乙烯嵌段共聚物15~35质量份，所述粘贴剂满足下述(1)~(3)的全部条件(1)一贴粘贴剂或粘贴一次的粘贴剂中的有效成分含量为0.1mg~10mg;(2)—个月的米诺膦酸的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值的总和为30ng'hr/mL~5pg'hr/mL;以及(3)样本数为10时，一贴粘贴剂中的膏药层的质量的相对标准偏差为5%以下。(27)—种粘贴剂，在膏药层100质量份中含有作为有效成分的米诺膦酸、其盐或者米诺膦酸或该盐任意一种的水合物0.5~5质量份，丙二醇与聚氧乙烯二十二烷基醚的组合215质量份，氢化碎烯树脂与氢化松香甘油酯的组合2060质量份，聚丁烯、液体石蜡或轻质液状石蜡10~40质量份以及苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15~35质量份，所述粘贴剂满足下述(1)~(3)的全部条件(1)一贴粘贴剂或粘贴一次的粘贴剂中的有效成分含量为0.1mg~10mg;(2)—个月的米诺膦酸的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值的总和为30ng'hr/mL~500ng'hr/mL;以及(3)样本数为10时，一贴粘贴剂中的膏药层的质量的相对标准偏差为5%以下。本发明还涉及(28)—种含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化辟烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物作为粘贴剂的使用；(29)—种含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸书f生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化萜烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物作为骨疾病的预防和/或治疗用粘贴剂的使用；(30)—种含有选自由双膦酸书f生物、其盐和该双膦酸书1"生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二13醇、氢化碎烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物在粘贴剂的制备中的使用；以及(31)—种含有选自由双膦酸^"生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化辟烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物在骨疾病的预防和/或治疗用粘贴剂的制备中的使用。进一步地，本发明涉及(32)—种将含有选自由双膦酸^"生物、其盐和该双膦酸书t生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化萜烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物粘贴到皮肤上的方法；以及(33)—种预防和/或治疗骨疾病的方法，包括将含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化碎烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物粘贴到皮肤上。本发明可以提供可以将双膦酸衍生物、其盐或者该双膦酸书f生物或该盐任意一种的水合物高效且稳定地经皮吸收到体内，并且由于其膏药层具有优异的涂布性而可以以稳定的方法进行工业生产的粘贴剂。图1为示意性地表示血药浓度-时间曲线的一例的图。图2为示意性地表示血药浓度-时间曲线的另一例的图。图3为示意性地表示血药浓度-时间曲线的另一例的图。具体实施例方式本发明粘贴剂包括通常所称的胶带剂、膏药剂、巴布剂和贴剂。这里，"粘贴剂，，应作广义的解释。粘贴剂包括例如含有膏药层、支撑该膏药层的支撑体和保护与该支撑体相反侧的膏药层表面的剥离膜的粘贴剂，其中膏药层含有药物。上述膏药层可以为具有多个含药物层和不含药物层的层压膏药层，或者为具有含药物层和含药物层外周的不含药物层的膏药层(框型)中的任意一种。作为膏药层的支撑(支撑部件)使用的"支撑体"为伸缩性或非伸缩性的片状。例如包括由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、维尼纶、聚氯乙烯、尼龙或聚氨酯形成的膜；无纺布；织布；以及含有上述成分的两种以上的组合的层压体。此外，含有选自膜、无纺布和织布中的两种以上成分的组合的层压体，可以通过将这些成分彼此使用粘合剂或通过热熔敷层压制成。保护膏药层的"剥离膜"包括例如都已实施剥离处理的纸、聚酯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜等。作为本发明粘贴剂中的有效成分的双膦酸衍生物等包括例如米诺膦酸阿仑膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、任何上述化合物的盐和任何上述化合物的水合物。其中，可以使用一种以上成分。在本发明中，双膦酸衍生物的盐优选为无毒性和水溶性的盐。盐的适当例包括，碱金属盐(钾、钠等)、碱土类金属盐(钙、镁等)、铵盐和可药用的有机胺(四曱基铵、三乙胺、甲胺、二曱胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(鞋曱基)曱胺、赖氨酸、精氨酸、N-曱基-D-葡萄糖胺等)的盐。本发明的双膦酸衍生物等可以为水合物。水合物的具体例子包括，米诺膦酸水合物、阿仑膦酸钠水合物、伊班膦酸钠水合物、唑来膦酸水合物、利塞膦酸钠水合物、英卡膦酸二钠水合物、依替膦酸二钠、奥帕膦酸、氯膦酸钠水合物、替鲁膦酸二钠、奈立膦酸和帕米膦酸二钠水合物，可以从中选择一种以上来使用。本发明的有效成分优选为选自由阿仑膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸、任何上述化合物的盐和任何上述化合物的水合物组成的组中的至少一种成分。有效成分也优选为米诺膦酸、其盐或者米诺膦酸或该盐任意一种的水合物。其中，有效成分更优选为米诺膦酸水合物、阿仑膦酸钠水合物、伊班膦酸、唑来膦酸水合物或利塞膦酸钠水合物。由于对骨质吸收抑制作用强，有效成分进一步更优选为^f尹班膦酸、唑来膦酸水合物或米诺膦酸水合物。本发明人为了长时间保持对表现药效充分的血药浓度，着眼于血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值。具有高AUC值的药物由于无需每日对甚至需要长期给药的疾病(例如，骨质疏松症)的患者给药，可以尽可能减少对患者的负担。本发明人从使用米诺膦酸作为双膦酸衍生物的非临床试验和临床试-睑结果中发现以下的AUC值的大小与药效表现性的关系。即，米诺膦酸与骨的羟磷灰石牢固地结合，从而长期蓄积在骨中。蓄积的米诺膦酸进入破骨细胞后，通过诱导破骨细胞的凋亡等抑制骨质吸收。因此，骨更新受到抑制且骨矿物质含量(骨密度)增加。也就是说，给药后的AUC值与骨中蓄积的米诺膦酸量相关，更与米诺膦酸进入破骨细胞的量相关。本发明人发现若米诺膦酸进入骨的量增加则骨质破坏得到抑制，结果骨更新受到抑制，因此导致骨形成量和骨矿物质含量增加。还发现通过骨矿物质含量增加作用也增加骨强度，从而骨折发生率降低。由此可知，由于对骨质吸收的抑制作用，具有高AUC值的药物在增加骨矿物质含量方面具有增强效果并在降低骨折发生率方面更有效。由于现有的含有双膦酸衍生物等作为有效成分的口JI良制剂或注射剂在单剂量给药时，显示低的AUC值，所以为了达到高的AUC值，即为了增加骨矿物质含量而需要频繁给药。口服制剂当单次大剂量给药时会增大产生消化道障碍的危险性。伴随有血药浓度迅速增加的注射剂或大剂量的口服制剂会增大肾损伤、低钙血症、颚骨坏死发生的危险性。因此，注射剂需要长时间的静脉滴注。因此，口服制剂或注射剂很难达到高AUC值。即使是一次性粘贴，本发明的粘贴剂也能维持有效成分的经皮吸收并能显示出不伴随有血药浓度迅速升高的稳定的血液药代动力学模型，从而显示出高AUC值。这种粘贴剂可以对患者偶尔间歇地给药，患者的负担更少且显示出更优异的给药的依从性。分类为第三代双膦酸衍生物的伊班膦酸、唑来膦酸(或其水合物)和米诺膦酸(或其水合物)在现有的双膦酸衍生物中具有最强的作为药理活性的骨质吸收抑制作用。它们的骨质吸收抑制作用强度大致相同。同时，阿仑膦酸钠(或其水合物)或利塞膦酸钠(或其水合物)具有弱的骨质吸收抑制作用，相当于上述第三代双膦酸衍生物的约1/5-1/10。为了同等地给予这种药理效果，阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠的AUC值应为^f尹班膦酸、唑来膦酸和米诺膦酸等的约5倍~10倍。适合于人的双膦酸衍生物的有效血药浓度可以从各种临床试验、动物实验结果等进行推断。例如，使用米诺膦酸水合物时，根据大鼠骨质疏松症模型的口服给药时的最低有效剂量，对骨质疏松症具有抑制效果的每月的米诺膦酸的AUC值的总和约为5ng'hr/mL以上。对于人每月的AUC值的总和，相对于大鼠，可以估计为1倍100倍。阿仑膦酸(阿仑膦酸钠水合物)或利塞膦酸(利塞膦酸钠水合物)与上述第三代双膦酸衍生物相比，骨质吸收抑制活性为1/5-1/10,因此，为了同样地给予药效，阿仑膦酸或利塞膦酸的AUC值应为上述第三代双膦酸衍生物的5倍10倍。由此，可以合理地估计得到没有药物副作用的预期效果的一个月的AUC值的总和，对于米诺膦酸、唑来膦酸或伊班膦酸为约5ng'hr/mL~约500ng'hr/mL，对于阿仑膦酸或利塞膦酸为约25ng'hr/mL~约5吗'hr/mL。于是，本发明中人一个月的AUC值的总和、即一个月的双膦酸衍生物的血药浓度-时间曲线下面积值的总和为约5ng'hr/mL~约5pg'hr/mL。在对骨质疏松症的患者每日一次口服给予米诺膦酸水合物的临床试验中，每天约lng七r/mL以上的AUC值对骨质疏松症的治疗是有效的。考虑到药物的副作用，对骨质疏爭>症的治疗，优选为每天约lng'hr/mL~约500ng'hr/mL的AUC值。由此，为了治疗骨质疏松症，适合人的米诺膦酸的一个月的AUC值的总和更优选为约30ng'hr/mL~约5|ig'hr/mL，特别优选为约30ng'hr/mL~约500ng-hr/mL。一个月的AUC值的总和指的是例如，如图1中示意性地所示，血药浓度-时间曲线在一个月内有血药浓度的升高-降低的一个周期时，一个月的AUC值的总和对应于一个周期的AUC值(S);如图2示意性地所示，血药浓度-时间曲线在一个月内有血药浓度的升高-降低的四个周期时，一个月的AUC值的总和对应于各周期中AUC值(S「S4)的总和。但是，在后一种情况下，有可能在血药浓度降低至0之前血药浓度升高。图3示意性地表示一个月内有血药浓度的升高-降低的多个周期的血药浓度-时间曲线，其中，血药浓度在降低至0之前升高。在这种情况下，一个月的AUC值的总和对应于S5。关于优选方式，为了得到上述优选的一个月的AUC值的总和，本发明的粘贴剂的粘贴方式为每天一次(每天一次的粘贴频率)、每两天一次、每3~4天一次、每周~每3周一次或每月~每3个月一次。在间歇粘贴的情况下，粘贴剂可以每月重复粘贴2天7天且不粘贴21天~26天。更优选粘贴剂的粘贴方式为每天一次、每2天一次、每34天一次、每周一次、每2周一次或每月一次。特别优选粘贴剂的粘贴方式为每天一次、每2天一次、每周一次或每月一次。考虑到皮肤的刺激性、沐浴等，粘贴剂一次粘贴通常持续约6小时~约7天，优选为约6小时~约4天，更优选为约24小时~约4天，特别优选为约24小时~约3天。具体地说，优选为约6小时、约12小时、约24小时(1天)、约48小时(2天)、约72小时(3天)或约96小时(4天)，更优选为约12小时、约24小时(1天)、约48小时(2天)、约72小时(3天)或约96小时(4天)，特别优选为约24小时(l天)、约48小时(2天)、约72小时(3天)或约96小时(4天)。关于优选方式，本发明的粘贴剂每周或每月粘贴一次且持续超过约24小时(l天)~约3天。粘贴剂的粘贴部位包括但不限于耳后部、臂部、腹部(优选为下腹部等)、胸部、背部、腰部、臀部、腿部(优选为大腿部内侧、小腿等)和患病区域(膝盖、口腔等)。在上述相同部位或不同部位粘贴粘贴剂1片或24片。当粘贴多贴时，对其位置不特别限定，但是优选在对称的位置上粘贴。为了避免刺激皮肤，优选不在同一部位连续地粘贴粘贴剂。考虑到得到适合人的优选的一个月的AUC值的总和，虽然有效成分(双膦酸衍生物等)的含量随着粘贴时间、外用基质、它们的配合量等的变化而变化，但是在一片粘贴剂中或粘贴一次的粘贴剂中优选为约0.01mg约30mg，更优选为约O.lmg-约10mg。特别是，在粘贴剂持续粘贴48小时的情况下，在一片粘贴剂中或粘贴一次的粘贴剂中，优选含有双膦酸衍生物等约0.05mg~约5mg,更优选为约O.lmg~约3mg,特别优选为约0.2mg~约2mg。上述粘贴一次的粘贴剂中的有效成分含量指的是在同一时期对同一人的皮肤粘贴的多贴粘贴剂的有效成分的总量。在本发明的粘贴剂中，基于全部膏药层为IOO质量份，双膦酸衍生物等的含量优选为约0.1质量份~约IO质量份，更优选为约0.5质量份~约5质量份。本发明的粘贴剂在膏药层中含有丙二醇、氢化萜烯树脂、粘合基质和软化剂。除了丙二醇之外，粘贴剂还可以含有选自由聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、油醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯组成的组中的至少一种成分。除了氢化碎烯树脂之外，粘贴剂还可以含有选自由松香树脂、石油树脂、和其它碎烯树脂组成的组中的至少一种树脂。粘合基质优选为选自由橡胶类粘合基质、丙烯酸类粘合基质和有机硅类粘合基质组成的组中的至少一种成分。软化剂优选为选自由聚丁烯、液体石蜡和轻质液体石蜡组成的组中的至少一种成分。作为软化剂，在粘贴剂中还可以含有肉豆蔻酸异丙酯。在本发明中，除了丙二醇之外还可以含有的聚氧乙烯烷基醚包括聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙晞辛基苯基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯鲸蜡基硬脂基醚和聚氧乙烯二十二烷基醚，其中特别优选为聚氧乙烯二十二烷基醚。聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐包括例如二聚氧乙烯月桂基醚磷酸钠、二聚氧乙烯油基醚磷酸钠、三聚氧乙烯月桂基醚磷酸酯、三聚氧乙烯鯨蜡基醚磷酸酯或任何上述化合物的盐，其中特别优选为三聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸酯或其盐。脱水山梨糖醇脂肪酸酯包括例如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯和脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯，其中特别优选为脱水山梨糖醇倍半油酸酯。本发明粘贴剂中的膏药层可以用丙二醇化合物与选自由聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、油醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯组成的组中的至少一种成分的适当组合来配合。该组合更优选为丙二醇与聚氧乙烯二十二烷基醚的组合。在本发明中，不仅丙二醇而且聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、油醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯表现出经皮吸收-促进作用的同时也表现出乳化作用和软化作用。在本发明中，作为粘合基质，可以使用橡胶类粘合基质、丙烯酸类粘合基质、有机硅类粘合基质等。橡胶类粘合基质包括，例如ABA嵌段共聚物(例如，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SES)和苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBRS))、聚异戊二烯、聚异丁烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。这些橡胶类粘合基质可以单独使用或以它们的组合配合到膏药层中来使用。橡胶类粘合基质优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。丙烯酸类粘合基质包括，例如(曱基)丙烯酸烷基酯与其它官能单体的共聚物。(曱基)丙烯酸烷基酯包括，例如丙烯酸正丁酯、曱基丙烯酸正丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、曱基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸十一烷基酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯和甲基丙烯酸十三烷基酯。官能单体包括在其分子内具有至少一个参与共聚反应的不饱和双键且在其侧链具有例如羧基、羟基、亚砜基、氨基、酰胺基或烷氧基这样的官能团的单体。丙烯酸类粘合基质优选为(曱基)丙烯酸烷基酯与(曱基)丙烯酸的共聚物。有机硅类基质包括，例如二曱基硅橡胶、苯基曱基硅橡胶、苯基乙烯基硅橡胶和氟硅橡胶，其中特别优选为二曱基硅橡胶。本发明的粘贴剂中的膏药层可以用氢化碎烯树脂与选自松香树脂、石油树脂和其它辟烯树脂中的至少一种成分的适当组合来配合。用于与氢化萜烯树脂组合的优选树脂为松香树脂。在本发明中，氢化萜烯树脂为平均分子量为600-750的树脂，通过以取自松树的萜烯油等为主要原料得到的萜烯树脂的不饱和键的几乎100%氢化来制备。这种氢化萜烯树脂的商品包括，例如夕]J了口yP105、P115、P125、M105、Ml15、K100和K110(亇7八，亇$力》抹式会社制)。在本发明中，该氢化萜烯树脂可以作为增粘剂起作用的同时也有助于提高经皮渗透性。在本发明中，除了氢化萜烯树脂还可以含有的松香树脂指的是从松香得到的衍生物。松香是通过从松(户/rnw)属各种植物(松科)的分泌物除去芳香油类得到的树脂。"衍生物"指的是氢化物、聚合物、通过浅色化松香得到的超浅色松香或上述任意化合物的甘油酯、季戊四醇酯或曱醇酯。松香树脂的商品包括，例如工7亍/l/力、厶、^y七/P、7—八。一工7亍/P、/、,X一/k、/、°,y夕7夕/k(荒川化学工业抹式会社制)等。松香树脂优选为氢化松香甘油酯和/或超浅色松香酯。氢化松香甘油酯通过对松香的不饱和键进行氢化后，用甘油酯化而获得。这种氢化松香甘油酯的商品包括，例如工7亍/P力、厶H、乂夕7夕/PKE311(荒川化学工业林式会社制)等。该氢化松香甘油酯可以作为增粘剂起作用的同时也有助于提高涂布性。石油类树脂包括，例如脂环族饱和烃树脂、脂肪族烃树脂、脂肪族芳族共聚物树脂和脂肪族饱和烃树脂，其中优选为脂肪族烃树脂。其它的碎烯树脂包括以取自松树的碎烯油等为主要原料得到的树脂。其例子包括从不同的原料个别地得到的萜烯树脂、a-蒎烯树脂、(3-蒎烯树脂等，还包括通过将上述树脂与其它的油脂反应得到的改性薛烯树脂、和碎烯酚醛树脂。商品包括，例如YSW"PX1250、PX1150、D115、PX1150N、TO125、T0115、TR105，YS求！J7夕一U115、T115(卞7八，S力/P才朱式会社制)等。松香树脂、石油树脂和其它的萜烯树脂具有增粘作用且可以被用作增粘剂。在本发明中，软化剂为与粘合基质相容且为了通过增加柔软性来提高可塑性和加工性而配合的液体或液态聚合物。软化剂包括，例如橄榄油和菜籽油等油脂；例如角豊烷、角篁烯、凡士林、液体石蜡和轻质液体石蜡等烃类；例如肉豆蔻酸、硬脂酸等脂肪酸；例如肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯等高级脂肪酸脂；以及例如聚丁烯和液态异戊二烯橡胶等合成树脂软化剂。本发明中，为了达到对有效成分的有效吸收所需的粘合性，优选在膏药层中含有选自由聚丁烯、液体石蜡、轻质液体石蜡和肉豆蔻酸异丙酯组成的组中的至少一种成分作为软化剂。更优选在膏药层中含有选自由聚丁烯、液体石蜡和轻质液体石蜡组成的组中的至少一种成分作为软化剂。当然，在本发明的一个方式中，软化剂可以仅由选自由聚丁烯、液体石蜡、轻质液体石蜡组成的组中的一种成分构成。上述聚丁烯为主要含有异丁烯的、无色、透明、无味粘稠的液体聚合物。上述聚丁烯优选平均分子量为720-1350、运动粘度(40。C、cSt;JISk2283)为2,100-30,000。商品包括，例如二、;/廿y求y7、、亍y求！J匕、73N、5N、ION、30N(日本油脂才朱式会^土制)，日石求U:/亍乂HV-35、HV-50、HV-100(新日本石油株式会社制)，出光求]j:/于y35R、100R(出光石油化学林式会社制)等。添加聚丁烯可以提高粘贴剂的涂布性和粘合性两者。上述液体石蜡是从石油等中得到的液态饱和烃的混合物。该液体石蜡优选比重(20/20°C)为0.860-0.890、37.8。C下的粘度为70~130mm2/s。商品包括，例如八一3—/PM-352、M502(力氺f、4朱式会社制)和液体石蜡(中央化成4朱式会社制、-二才乂石油工业4朱式会社制、才U工乂夕药品工业株式会社制)。添加液体石蜡可以提高粘贴剂的涂布性和粘合性两者。上述轻质液体石蜡是从石油等中得到的液态饱和烃的混合物。该轻质液体石蜡优选比重(20/20°C)为0.830-0.87、37.8。C下的粘度为5~40mm2/s。商品包括，例如八Y〕一/kM-52、M-72、M-172(力氺夕、、4朱式会社制)和NAS-4(日本油脂制)。添加轻质液体石蜡可以提高粘贴剂的涂布性和粘合性两者。上述脂肪酸酯优选地指的是由具有12~18个碳原子的脂肪酸和醇合成的酯。该脂肪酸酯包括，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和油酸油酯。本发明中，基于膏药层100质量份，优选粘贴剂含有有效成分0.1~10质量份、经皮吸收-促进剂1~50质量份、粘合基质10~80质量份、增粘剂5~60质量份和软化剂5~60质量份。更优选粘合剂含有(i)有效成分0.1~10质量份、经皮吸收-促进剂1~50质量份、橡胶类粘合基质10~50质量份、增粘剂1060质量份和软化剂5~60质量份；(ii)有效成分0.1~IO质量份、经皮吸收-促进剂1~50质量份、丙烯酸类粘合基质20~80质量份、增粘剂5~30质量份和软化剂5~60质量份；或者(iii)有效成分O.l~IO质量份、经皮吸收-促进剂1~50质量份、有机硅类粘合基质2080质量份、增粘剂530质量份和软化剂5~60质量份。基于膏药层IOO质量份，特别优选粘贴剂含有有效成分0.55质量份、经皮吸收-促进剂2~15质量份、粘合基质15~80质量份、增粘剂5~60质量份和软化剂10~40质量份。特別是进一步优选粘贴剂含有(iv)有效成分0.55质量份、经皮吸收-促进剂2~15质量份、橡胶类粘合基质15~35质量份、增粘剂2060质量份和软化剂10~40质量份；(v)有效成分0.55质量份、经皮吸收-促进剂2~15质量份、丙烯酸类粘合基质20~80质量份、增粘剂5-30质量份和软化剂10~40质量份；或者(vi)有效成分0.5~5质量份、经皮吸收-促进剂2~15质量份、有机硅类粘合基质20~80质量份、增粘剂5~20质量份和软化剂10~40质量份。在上述说明中，"经皮吸收-促进剂"指的是丙二醇或丙二醇与选自由聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、油醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯组成的组中的至少一种成分的组合。"增粘剂"指的是氢化萜烯树脂或氢化萜烯树脂与选自由松香树脂、石油树脂和其它萜烯树脂组成的组中的至少一种成分的组合。因此，下面再次具体地说明各方式。基于膏药层IOO质量份，本发明的粘贴剂优选含有丙二醇1~50质量份、更优选为2~15质量份。基于膏药层100质量份，丙二醇与选自由聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、油醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯组成的组中的至少一种成分的组合的含量优选为1~50质量份，更优选为2~15质量份。本发明中，为了制备本发明的粘贴剂而制备膏药时，将作为有效成分的双膦酸衍生物等溶解到溶解剂中且以溶液的形式使用。对于此时的"溶解剂"即本发明中有效成分的溶解剂，由于几乎所有双膦酸书f生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物在水中的溶解性优异，因此优选为水。当使用水溶性差的双膦酸衍生物等时，可以将例如氢氧化钠水溶液等石威性水溶液用作溶解剂。因此，本发明中的双膦酸衍生物等优选以其水溶液或其碱性水溶液的形式使用。由于溶解剂的用量取决于粘贴剂的膏药层中含有的双膦酸衍生物等的种类、其溶解性、每一制剂中的含量、粘贴剂中溶解型药物与非溶解型药物的质量比以及外用基质的种类和配合量，所以不能概括出溶解剂的用量。通常，基于双膦酸衍生物等1质量份，溶解剂的量优选为110质量份。基于双膦酸衍生物等1质量份，干燥后在整个膏药层中的溶解剂的含量优选为0.1~5质量^f分。虽然对粘贴剂中溶解型药物与非溶解型药物的质量比不进行限制，但是当没有必要长期粘贴时，优选使用溶解型药物。考虑到刺激性，非溶解型药物的比率也可以由经皮渗透速度与粘贴周期的关系来决定。含有双膦酸衍生物、其盐、或者该双膦酸书1"生物或该盐任意一种的水合物的本发明的粘贴剂特别是在酸性范围内显示出良好的经皮渗透性。由于该原因并考虑到避免皮肤刺激，在粘贴时与皮肤接触的部位上，可以将粘贴剂调节成弱酸性中性，优选为弱酸性。因此，当双膦酸衍生物、其盐、该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物形成溶液时，也可以通过进一步添加緩沖剂将pH调节至约4~9。还可以采取将双膦酸书f生物、其盐、该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物溶解到碱性水溶液中，然后用酸性水溶液中和来制备双膦酸衍生物、其盐、该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物的溶-液的方法。这里使用的緩沖剂只要是可药用的緩冲剂则不进行限制，其例子包括柠檬酸，柠檬酸酐，柠檬酸钠，酒石酸，琥珀酸，dl-苹果酸，富马酸，马来酸，乳酸，乳酸钠溶液，硼酸，硼砂，乙酸，冰醋酸，乙酸钠，磷酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，无水磷酸氢二钠，无水磷酸二氢钠，苯甲酸，苯曱酸钠，磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或磷酸盐(例如，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无水磷酸三钠和磷酸三钠)，偏磷酸钠，s-氨基己酸，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氯化铵，氯化钠，苯扎氯铵，氨基酸或其盐(例如，甘氨酸和L-精氨酸)，二乙醇胺，二异丙醇胺，单乙醇胺，三乙醇胺，盐酸三乙醇胺，三乙醇胺磷酸酯钠溶液，氯丁醇，葡萄糖和玫瑰油。更优选的例子包括如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乙酸等有机酸，这些有机酸的盐，磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或磷酸盐(例如，磷酸二氢钠、磷酸氬二钠等)，例如甘氨酸等氨基酸或该氨基酸的盐等，以及上述任意化合物的混合物。为了提高有效成分的经皮吸收性及其它目的，本发明粘贴剂的膏药层可以进一步与另外的经皮吸收-促进剂、两亲性增溶剂、乳化剂、洗剂基质、添加剂，皮肤刺激緩和剂、防腐剂和/或抗氧化剂等配合。经皮吸收-促进剂、两亲性增溶剂、洗剂基质包括高级醇(月桂醇、异丙醇、异硬脂醇、辛基月桂基醇、油醇等)、脂肪酸(癸酸、己二酸、癸二酸、肉豆蔻酸、油酸等)、二元酸二酯(癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯等)、三乙酸甘油酯、苯曱醇、乳酸鲸蜡基酯和乳酸辛基月桂基酯。乳化剂包括脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。添加剂包括氧化钛、滑石、氢氧化镁铝等。皮肤刺激缓和剂包括甘油、克罗米通、尿嚢素、抗组胺剂(苯海拉明等)，和抗炎剂(甘草次酸等)。也可以将类固醇药剂等配合到粘贴剂中。防腐剂和/或抗氧化剂优选为二丁基羟基曱苯(BHT)或DL-a-生育酚。对于其配合量，基于双膦酸衍生物、其盐或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物1质量份，优选为约0.01质量份~约5质量份。为了得到药物的良好的皮肤转移性，本发明的粘贴剂希望能切实地固定到皮肤表面。为了得到良好的固定，上述粘贴剂希望能具有皮肤粘合性，使得耐沐浴或出汗，同时为了通过增加膏药层对皮肤表面的粘接面积而得到良好的经皮吸收，上述粘贴剂希望能具有强的皮肤密合性。但是，皮肤粘合性过强导致在粘贴剂使用后剥离除去时的物理性刺激。它伴随着角质层的剥离，从而产生皮肤刺激性。为了增加膏药层的皮肤密合性并降低物理性的皮肤刺激性，可以向膏药层中加入易剥离性吸附剂。易剥离性吸附剂的例子包括交联丙烯酸类粘合聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等。当含有药物的膏药层的皮肤密合性和皮肤粘合性低时，可以在含有药物的膏药层的外周设置皮肤粘合性和皮肤密合性高的不含有药物的膏药层(框型)以提高粘贴剂的皮肤粘合性和皮肤密合性。作为评价粘合性和密合性的方法，已知粘合力试验法。在对本发明的粘贴剂进行的180。剥离粘合力试验中，以恒定速度剥离时的负荷优选为lg重~500g重，更优选为lg重~200g重。在探子快粘力试验(probetacktest)中，以恒定速度剥离时的负荷优选为100g重2000g重，更优选为280g重~2000g重。此外，上述180。剥离粘合力试验和探子快粘力试验按照下述试验例5和试一验例6中记载的方法进行。本发明的粘贴剂可以通过一般的制备方法制备。例子包括(1)溶剂法、(2)加热法(热熔法)和(3)压延法。在溶剂法中，将有效成分和外用基质溶解在例如橡胶溶剂、脂肪酸酯或醇类等有机溶剂中，或者溶解在例如水等溶剂中。然后，将上述混合物涂布到剥离膜、支撑体等上，使溶剂干燥形成膏药层。优选地，上述干燥处理在约20°C~约IO(TC下进行约30秒~约60分钟。在加热法中，将有效成分和外用基质在高温下熔融并混合。然后，将上述混合物涂布到剥离膜、支撑体等上，冷却形成膏药层。在压延法中，将有效成分和外用基质用混合器混合。然后，用压延辊将上述混合物涂布到剥离膜、支撑体等上而形成膏药层。当有效成分和外用基质的粘度比较低时，将上述有效成分和基质用通常的混合器混合，然后将混合物涂布到剥离膜等上。通过这些方法，将有效成分和外用基质涂布到剥离膜、支撑体等上，形成膏药层后立即干燥。然后，用支撑体覆盖剥离膜上的膏药层的上表面，或者用剥离膜覆盖支撑体上的膏药层的上表面，使剥离膜、膏药层和支撑体形成一体。最后，切割该形成一体的产品制备所需的粘贴剂。制备本发明粘贴剂的方法不限于上述方法，粘贴剂可以通过其它有效的方法制备。在本发明中，作为良好的涂布性的量度标准，可以使用膏药层的质量的相对标准偏差。例如，在涂布干燥后进行切割得到多贴粘贴剂的制备工序中，随机地从切割的多贴粘贴剂中选择试验样本并测定它们的质量。从测得的各粘贴剂的质量减去支撑体和剥离纸的理论质量来确定膏药层的质量。当每贴粘贴剂的膏药层质量的算术平均值为X且标准偏差为S时，相对标准偏差以平均值X为基准的标准偏差S的百分率来表示。低的标准偏差表示更均匀的涂布、即更好的涂布性。当试验样本数为3以上时，理论上可以求得相对标准偏差，但是其准确度随着试验样本数增加而增加。优选试验样本数为约10个。在本发明中，/人10个试马全样本求得的相对标准偏差优选为5%以下。此外，典型地，在涂布区域周围附近涂布均匀性降低。因此，在上述多贴粘贴剂的制备工序中，如通常粘贴剂制备的情况所述，切割区域优选位于从涂布区域的各边缘约5cm内侧的区域内。在本发明中，一贴粘贴剂的尺寸优选为约lcm2~约200cm2，更优选为约2cm2~约70cm2。粘贴剂可以为4壬意形状，^旦是优选为正方形、长方形、圆形或椭圓形。为了使膏药层耐受对皮肤的长时间粘贴且在剥离除去后在皮肤上产生很少的的粘合残留，粘贴剂中膏药层的厚度优选为约10pm约2000(am、更优选为约20|am~约500(im、进一步优选为约20jxm~约300|im、进一步更优选为约30jim~约100nm。粘贴剂可以具有遍布粘贴剂的整个表面的含有药物的膏药层、或者可以具有位于含有药物的膏药层的外周的不含有药物的膏药层(框型)。也就是说，一贴粘贴剂中含有药物的膏药层的尺寸等于或小于粘贴剂的尺寸。位于外周的不含有药物的膏药层应具有强的粘合性和密合性，并且可以含有例如上述粘合基质、增粘剂等。本发明的有效成分即双膦酸衍生物等为配合到膏药层中的溶解型成分、或溶解型成分与非溶解型成分的混合物的任意一种。只要可以保持稳定性和安全性、且可以通过皮肤持续有效地渗透，则双膦酸衍生物等可以为溶解型成分或溶解型成分与非溶解型成分的混合物的任意一种。具体地说，实质上可以仅将溶解型的双膦酸衍生物等、或者溶解型的双膦酸衍生物等与非溶解型的双膦酸书f生物等的混合物作为有效成分配合到膏药层中。一般来说，非溶解型的药物与经皮吸收无关，但是随着膏药层中溶解型药物的含量越多则药物的经皮吸收速度越快。因此，通过含有非溶解型与溶解型药物，药效可以持续长时间。换而言之，药理作用的持续时间被外用基质中的药物饱和溶解度限制。因此，使用药物溶解度低的外用基质时，有可能不能充分保持药物的效果和有效血药浓度。在这种情况下，为了充分保持药物的效果和有效血药浓度，例如应通过提高药物的含量、增加含有溶解型药物的膏药层的厚度或增加与皮肤表面接触的膏药层的面积等方法来增大剂量。然而，这些方法在不舒适感、粘接性、皮肤刺激性、经济性等方面存在很多问题。另一方面，当膏药层中的溶解型药物量大而经皮吸收速度过高时，可以使用用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物树脂、有机硅类树脂、丙烯酸类共聚物树脂等涂布膏药层而形成的双层性粘合膏药层来降低吸收速度、保持药效。膏药层中的溶解型药物的浓度直接影响经皮吸收速度。其浓度由于溶解型药物通过皮肤吸收而降低。膏药层中使用的超过其饱和度的过量的药物作为非溶解型药物分散到膏药层中。因此，膏药层中溶解型药物的含量取决于使用的外用基质。另一方面，在溶解型药物经皮吸收而损失之后，非溶解型药物用以向膏药层补给溶解型药物。结果，可以长时间保持药物的高经皮吸收速度和有效血药浓度。根据本发明，可以通过选择有效成分的饱和溶解度高的膏药层来制备实质上仅含有溶解型双膦酸衍生物等作为有效成分的粘贴剂，在这种情况下，若有效成分的吸收速度过高，则可以通过形成具有用不含有有效成分的膏药层涂布的含有效成分的膏药层的双层型粘贴剂来调整吸收速度。或者，可以制备含有溶解型和非溶解型双膦酸衍生物等的混合物作为有效成分的粘贴剂。在任意一种情况下，可以提供表现出所需的经皮吸收性、稳定的血液药物动力学模型和良好的药效持续性的本发明的粘贴剂。在本发明中，"溶解型双膦酸衍生物等，，指的是双膦酸衍生物等以完全溶解的状态存在于膏药层中。更具体地说，指的是在膏药层中没有可以通过目视或光学显微镜观察到的双膦酸衍生物等的结晶。此外，优选即使在高浓度下，双膦酸衍生物等也可以保持不析出而完全溶解于膏药层中的状态。为了即使在高浓度下也保持双膦酸衍生物等为溶解型，可以进一步使用添加剂。添加剂只要与外用基质的相容性优异，可以充分溶解双膦酸衍生物、其盐或者该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物且不随着时间变化从外用基质分离，则不特别限定。这种添加剂可以增加粘贴初期的药物的经皮吸收速度，并且可以保持有效血药浓度。但是，提高经皮吸收速度有可能产生皮肤刺激症状。因此，优选通过选择膏药层中溶解型药物的浓度和量，制备可以保持某种程度的经皮吸收速度的粘贴剂。优选通过调整粘贴面积尺寸和粘贴时间制备表现出所需AUC值的粘贴剂。上述经皮吸收速度可以通过经皮渗透性试验进行评价。经皮渗透性试验为由大鼠等皮肤上的粘贴剂测定药物经皮渗透性的方法。其结果以经皮吸收速度和8小时累积渗透量表示。当经皮渗透速度快时，有可能产生皮肤刺激性，经皮渗透速度慢时，有必要延长粘贴时间。在本发明中，累积渗透量优选为10(ig/cm2/8hr以上。作为用于确认有效成分从膏药层的释放能力的试验可以采用释放性试验。释放性试验与使用皮肤的经皮渗透性试验不同，为不使用皮肤的试验，包括测定从膏药层释放到水系统的有效成分的量。本试验测定的有效成分的释;故量优选为约40%/8hr~100%/8hr,该范围可以禎:认为有效成分的释》文性良好。经皮吸收的有效成分量对膏药层中含有的有效成分量的比率被称为利用率。该利用率(E%)通过测定粘贴到皮肤上后膏药层中的有效成分的残余率(R。/。)，然后从100%减去该残余率来方便地求得。即，通过下式求得利用率(E):E:100画IUO-(d/Co)x100其中，CQ为粘贴到皮肤之前的膏药层的每单位面积的有效成分的配合量，d为粘贴到皮肤后的膏药层的每单位面积的有效成分的残余量。通常双膦酸衍生物等的口服吸收率(口服给药的利用度)低到约3%以下。据说，目前上市的通常的粘贴剂的利用率约为20%。在本发明中，优选利用率约为20%以上，并且约为20%以上的利用率可以认为利用率良好。在本发明中，"溶解型和非溶解型双膦酸衍生物等的混合物"指的是溶解型双膦酸衍生物等与非溶解型双膦酸衍生物等、具体地说溶解状态的双膦酸衍生物等和结晶状态或非结晶状态(固体)的双膦酸衍生物等在膏药层中以混合物的形式存在。为了在溶解型快速吸收而损失后，对膏药层补给溶解型双膦酸衍生物等，非溶解型双膦酸衍生物等的再溶解迅速发生。因此，可以通过该再溶解的双膦酸^f汙生物等的吸收来保持药效。膏药中非溶解型双膦酸衍生物等的溶解速度对膏药层中的总双膦酸衍生物等的吸收速度的比率优选为约0.1以上。该比率低时，由于非溶解型双膦酸衍生物等的再溶解对于溶解型药物的减少不充分，不能很好地保持药效。特别优选将溶解型双膦酸衍生物等对非溶解型双膦酸衍生物等(溶解型非溶解型)的比调整为1:0.01-1:10。这可以进一步提高经皮吸收-促进剂将非溶解型双膦酸衍生物等转换为溶解型双膦酸衍生物等的作用，可以提高双膦酸衍生物等的持续的经皮吸收性，并且可以在初期表现出治疗效果。该比率可以通过改变双膦酸衍生物等与外用基质等的配比来进行调整。本发明的粘贴剂在患者的药物依从性方面非常优异，其对消化道粘膜没有刺激、与口服制剂不同没有给药限制、与注射剂不同不会引起疼痛、而且也无需长期静脉滴注输液。本发明的粘贴剂进一步具有经皮渗透性优异、皮肤刺激性非常低、特别是表现出高AUC值的特征。因此，本发明的粘贴剂对甚至需要长期给药的疾病(例如，骨质疏松症)的患者，通过单次粘贴也可以表现出较好的AUC值。这种粘贴剂未必一定要每天给药，可以对上述患者间歇地给药。因此，本发明的粘贴剂可以尽可能减少对患者的负担。本发明的粘贴剂通过双膦酸衍生物与骨或钙的结合发挥效果。这种粘贴剂作为例如绝经后骨质疏松症、类固醇诱发骨质疏松症和老年性骨质疏松症等骨质减少症和骨质疏松症，以及例如伴随恶性肿瘤等的高钙血症、多发性骨髓瘤、癌症的骨转移、类风湿性关节炎、变形性推关节强硬、骨关节炎、牙周病和佩吉特病等骨疾病的预防和/或治疗剂是有用的。本发明的粘贴剂可以防止下述由于双膦酸衍生物等特性产生的问题如口服制剂那样严格遵守给药条件；在食道、胃粘膜等中的消化道障碍；如注射剂那样产生疼痛；以及由于单次大剂量间歇口服给药制剂或注射剂那样暂时性高血药浓度引起的药物副作用(例如肾损伤、低4丐血症、颚骨坏死等)。由于有效成分可以通过皮肤持续吸收，与口爿良制剂和注射剂相比，粘贴剂具有患者的给药依从性非常优异，且可以根据需要选择粘贴时间的优点。因此，本发明的粘贴剂可以提高老年人以及口服给药困难的患者的生活质量，并且在作为例如骨质疏松症等骨疾病的长期预防和/或治疗药方面非常有用。本发明的一方式涉及含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸书亍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分，有效成分的溶解剂，丙二醇，氢化薛烯树脂，粘合基质和软化剂的组合物作为粘贴剂的使用；以及含有选自由双膦酸书f生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分，有效成分的溶解剂，丙二醇，氢化碎烯树脂，粘合基质和软化剂的组合物作为骨疾病的预防和/或治疗用粘贴剂的使用。使用这种组合物的粘贴剂和其优选的方式与上述粘贴剂相同。的。本发明的另一方式涉及含有选自由双膦酸书t生物、其盐和该双膦酸书亍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分，有效成分的溶解剂，丙二醇，氢化碎烯树脂，粘合基质和软化剂的组合物在粘贴剂的制备中的使用；以及含有选自由双膦酸书f生物、其盐和该双膦酸书于生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分，有效成分的溶解剂，丙二醇,氢化萜烯树脂，粘合基质和软化剂的组合物在骨疾病的预防和/或治疗用粘贴剂的制备中的使用。使用这种组合物制备粘贴剂的方法和其优选的方式与上述相同。本发明的另一方式涉及将含有选自由双膦酸书f生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分，有效成分的溶解剂，丙二醇，氢化萜烯树脂，粘合基质和软化剂的组合物粘贴到皮肤上的方法；以及将含有选自由双膦酸书于生物、其盐和该双膦酸书t生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分，有效成分的溶解剂，丙二醇，氬化萜烯树脂，粘合基质和软化剂的组合物粘贴到皮肤上，预防和/或治疗骨疾病的方法。将这种组合物粘贴到皮肤上的方法优选使用该组合物制备上述粘贴剂，然后将该粘贴剂粘贴到皮肤上的方法。粘贴剂、其制备方法及其优选的方式与上述相同。实施例以下通过下述记载的实施例对本发明进行说明，但是本发明的范围不被这些实施例所限定。若没有特别说明，则膏药的涂布区域为约30x50cm的大致长方形。在切割得到尽可能多贴的粘合剂的条件下，切割从涂布区域的各边约5cm以上内侧区域来制备粘贴剂供测试之用。若没有特别说明，则"份"和"％"分别指的是"质量份"和"质量％"。实施例1向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌,殳共聚物(30g、"KRATOND-1107(商品名，，)、"工^工7了一/P夕卜7工，7卜7—(才朱)制)、氢化萜烯树脂(30g、CLEARONM-115、亇7八，^3力/P(林)制)、轻质液体石蜡(25g、"八Y〕一/kM-72(商品名)，，、力氺夕'(株)制)、聚丁烯(10g、"求y匕、、7(商品名)"、日本油脂(抹)制)、丙二醇(3g、旭硝子(株)制)和聚氧乙烯二十二烷基醚(lg、"BB-10(商品名)，，、日光^^力/P久(株)制)中加入乙酸乙酯(100g)。均匀溶解上述混合物后，与溶解在5%氬氧化钠水溶液(7g)中的米诺膦酸水合物溶液(lg;CASNo.155648-60-5)混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍Y-y匕。二一^:y夕7(商品名)，，、帝人f、二求乂:7^W厶(林)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50pm。此后，将膏药用约75。C的热风干燥4分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜;"亍,-yNS(商品名)，，、帝人f、二求y7少厶(株)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量'.0.5mg/10cm2)。实施例2向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(2.5g、"KRATOND-1107(商品名)，，、"工,工77—/P夕^一卜乂工，7卜7—(株)制)、氢化碎烯树脂(3.0g、"CLEARONM-115(商品名)，，、卞7八，，S力/P(抹)制)、氢化松香甘油酯(0.5g、"KE-311(商品名)"、荒川化学(抹))、液体石蜡(2.5g、八一〕一/PM-352、力氺夕、、(才朱)制)、聚丁烯(1.0g、"求ijtf7(商品名)"、日本油脂(林)制)、丙二醇(0.3g、旭硝子(株)制)和聚氧乙烯二十二烷基醚(O.lg、"BB-10(商品名)"、日光，^力/k乂、(林)制)中加入乙酸乙酯(10g)。在混合物均匀溶解之后，与溶解在5%氢氧化钠水溶液(0.7g)中的米诺膦酸水合物溶液(O.lg)混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍一^y匕。工一l/、;/夕7(商品名)，，、帝人X二求y7<少厶(抹)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50pm。此后，将膏药用约100。C的热风干燥20分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；"亍^NS(商品名)，，、帝人x二求乂:7^w厶(株)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm"的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量0.5mg/10cm2)。实施例3(1)~3(3)将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物("KRATOND-1107(商品名)"、^工^工77—/P夕k一卜乂工，7卜7—(林)制)、氢化萜烯树脂("CLEARONM-115(商品名)"、卞7八，，^力/P(株)制)、氪化松香甘油酯("KE-311(商品名)"、荒川化学(株))、液体石蜡("八,:n—小M-35W商品名)，，、力氺夕、'(抹)制)、聚丁烯("求U匕、'7(商品名)"、日本油脂(株)制)、丙二醇(旭硝子(抹)制)、聚氧乙烯二十二烷基醚("BB-10(商品名)"、日光^3力^X(林)制)、肉豆蔻酸异丙酯和米诺膦酸水合物以表1所示的用量，进行与实施例1同样的操作。然后，将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量0.5mg/10cm2)。单位g实施例3(1)3(2)3(3)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物152020氢化碎烯树脂353535氢化松香甘油酯1012.512.5液体石蜡2517.512.5聚丁烯101010丙二醇333聚氧乙烯二十二烷基醚111肉豆蔻酸异丙酯——5米诺膦酸水合物111实施例4向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(25g、"KRATOND-1107(商品名)，，、、2工一工77—/k夕1/一卜y工，7卜7—(抹)制)、氢化萜烯树脂(35g、"CLEARONM-115(商品名)，，、亇7八，^^力/W株)制)、液体石蜡(34g、"八Y〕一/kM-352(商品名)，，、力氺夕、、(株)制)、丙二醇(3g、旭硝子(林)制)、三聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸酯(1.2g、"TCP-5(商品名)，，、日光亇$力/PX、(抹)制)和脱水山梨糖醇倍半油酸酯(0.8g、"SO-15EX(商品名)，，、日光^S力/k乂(林)制)中加入乙酸乙酯(100g)。在混合物均勻溶解之后，与溶解在5%氢氧化钠水溶液(7g)中的米诺膦酸水合物溶液(lg)混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"x一^y匕。工一卩、7夕只(商品名)，，、帝人f二求乂7/P厶(抹)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50pm。此后，将膏药用约75。C的热风干燥4分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；NS(商品名)"、帝人f'二求y:7^/l^厶(林)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，/人而制备粘贴剂(有效成分含量0.5mg/10cm2)。实施例5向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(25g、"KRATOND-1107(商品名)"、^工一工7了一^夕X卜乂工，7卜7—(抹)制)、氢化萜烯树脂(35g、"CLEARONM-115(商品名)，，、卞7八，，$力/W抹)制)、液体石蜡(33g、"八^〕一/kM-352(商品名)，，、力才、夕、、(林)制)、丙二醇(3g、旭硝子(抹)制)、三聚氧乙烯鯨蜡基醚磷酸酯(1.2g、"TCP-5(商品名)，，、日光^r$力/PX(抹)制)和脱水山梨糖醇倍半油酸酯(0.8g、"SO-15EX(商品名)，，、日光々$力小X、(林)制)中加入乙酸乙酯(100g)。在混合物均匀溶解之后，与溶解在5%氢氧化钠水溶液(14g)中的米诺膦酸水合物溶液(2g)混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍,^y匕。二一k、;/夕7(商品名)"、帝人f二求乂7一/k厶(抹)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50nm。此后，将膏药用约75。C的热风干燥4分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；"亍一9乂NS(商品名)，，、帝人f二求y:7^/k厶(抹)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，^^而制备粘贴剂(有效成分含量lmg/10cm2)。实施例6向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌^:共聚物(30g、"KRATOND-1107(商品名)"、^工,工77—/k夕X卜>工，7卜7—(才朱)制)、氢化萜烯树脂(30g、"CLEARONM-115(商品名)"、卞7八，$力(林)制)、轻质液体石蜡(25g、"八,〕一/PM-72(商品名)"、力氺夕'(抹)制)、聚丁烯(10g、"求li匕、7(商品名)，，、日本油脂(抹)制)、丙二醇(3g、旭硝子(抹)制)和聚氧乙烯二十二烷基醚(lg、BB-IO、日光^S力/kX(抹)制)中加入乙酸乙酯(100g)。在混合物均匀溶解之后，与溶解在5%氢氧化钠水溶液(2.8g)中的米诺膦酸水合物溶液(0.4g)混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍,-y匕。工一l/:y夕7(商品名)，，、帝人f二求y7Y/P厶(林)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50pm。此后，将膏药用约75。C的热风干燥4分钟。千燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；"亍^^:/ns(商品名)，，、帝人f二求乂7^W厶(抹)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm"的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量0.2mg/10cm2)。实施例7(1)~7(4)使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(2.5g、"KRATOND-1107(商品名)，，、、2工一工77—/P夕P一卜乂工，7卜7—(株)制)、氢化碎烯树脂(3.0g、"CLEARONM-115(商品名)，，、亇7八，亇5力/P(抹)制)、氢化松香甘油酯(0.5g、"KE-3111(商品名)"、荒川化学(抹)制)、液体石蜡(2.5g、"八一〕一/PM-352(商品名)，，、力氺夕'(林)制)、聚丁烯(l.Og、"求!J匕、7(商品名)"、日本油脂(林)制)、丙二醇(0.3g、旭硝子(林)制)、聚氧乙烯二十二烷基醚(O.lg、BB-10(商品名)、日光，S力/P乂、(株)制)和表2所示的各种双膦酸衍生物等(O.lg)，进行与实施例2同样的操作。然后，将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量0.5mg/10cm2)。实施例双膦酸衍生物等(CASNo.)7(1)唑来膦酸二钠盐(165800-07-7)7(2)4尹班膦酸钠水合物(138926-19-9)7(3)利塞膦酸钠水合物(115436-72-1)7(4)阿仑膦酸钠水合物(121268-17-5)实施例8向有机硅粘合剂(固体成分7.5g、"MD7-4502(商品名)"、夕、、，〕一二y夕、、社制)、氢化碎烯树脂(0.5g、"M-115(商品名)"、亇7八，亇三力小(抹)制)、液体石蜡(1.5g、"八一3—乂pM-352(商品名)，，、力氺夕、'(抹)制)、丙二醇(0.3g、旭硝子(抹)制)和聚氧乙烯二十二烷基醚(O.lg、"BB-10(商品名)，，、日光^^力/P父U朱)制)中加入适量的乙酸乙酯。在混合物均匀溶解之后，与溶解在5%氬氧化钠水溶液(0.7g)中的米诺膦酸水合物溶液(O.lg)均匀混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"x^^乂匕。二一^:y夕7(商品名)，，、帝人f工求y7</^厶(株)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50|im。此后，将膏药用约IO(TC的热风干燥20分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；"于^^yNS(商品名)，，、亍,^yx二求y7^vP厶(抹)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，>人而制备粘贴剂(有效成分含量:0.5mg/10cm2)。实施例9(1)~9(4)使用有机硅粘合剂(固体成分7.5g、"MD7-4502(商品名)，，、夕'夕〕一二y夕、、社制)、氬化薛烯树脂(0.5g、"M-115(商品名)"、亇7八，^r$力小(抹)制)、液体石蜡(1.5g、"八^T〕一/kM-352(商品名)，，、力才、夕、、(抹)制)、丙二醇(0.3g、旭硝子(抹)制)、聚氧乙烯二十二烷基醚(O.lg、"BB-10(商品名)"、日光^rS力/PX、(才朱)制)和表3所示的各种双膦酸衍生物等(O.lg),进行与实施例7同样的操作。然后，将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量0.5mg/10cm2)。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例10加入曱基丙烯酸-(丙烯酸正丁酯)共聚物(固体成分6.9g、"々/k卜，乂一Axq-i(商品名)"、力、y:y化成(林)制)、氢化薛烯树脂(o.5g、"M-115(商品名)"、亇7八，^S力/P(抹)制)、液体石蜡(1.0g、"八一〕一M-352(商品名)，,、力氺夕、、(林)制)、聚丁烯(l.Og、"求U1f7(商品名)"、日本油脂(抹)制)、丙二醇(0.3g、旭硝子(抹)制)、聚氧乙烯二十二烷基醚(O.lg、"BB-IO(商品名)"、日光^"$力/P乂(林)制)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(0.05g、"SO-10(商品名)，，、日光^^;力/^x(抹)制)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(0.05g、"TO-10(商品名)，，、日光，2力/P乂(林)制)，均匀溶解，与溶解在5%氢氧化钠水溶液(0.7g)中的米诺膦酸水合物溶液(O.lg)均匀混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍一^yt:。二一l/y夕7(商品名)，，、于一、2yf、工求乂7吖/P厶(抹)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50[im。此后，将膏药用约100。C的热风干燥20分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；"x一^乂NS(商品名)"、亍<、yyf、二求y7一少厶(抹)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量0.5mg/10cm2)。实施例11(1)—11(4)使用曱基丙烯酸-(丙烯酸正丁酯)共聚物(固体成分6.9g、"々》卜，、/一/^Q-l(商品名)"、力'乂、乂化成(林)制)、氢化萜烯树脂(0.5g、"M-115(商品名)，,、亇7八，，S力/k(抹)制)、液体石蜡(l,Og、"八,^一M-352(商品名)，，、力氺夕、、(株)制)、聚丁烯(l.Og、"求y匕、7(商品名)"、日本油脂(株)制)、丙二醇(0.3g、旭硝子(抹)制)、聚氧乙烯二十二烷基醚(O.lg、"BB-10(商品名)，，、日光，^力/p乂(抹)制)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(0.05g、"SO-10(商品名)"、日光^5力^父(林)制)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(0.05g、"TO-10(商品名)"、日光^S力/px'(抹)制)和表4所示的各种双膦酸衍生物等(O.lg),进行与实施例9同样的操作。然后，将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量0.5mg/10cm2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>比專交例1在实验室规模内，制备下述粘贴剂用于试验。具体地说，向苯乙烯-异戊二烯-笨乙烯嵌段共聚物(4.0g;40.0份)、萜烯树脂(3.45g;34.5份)、脂肪族烃树脂(l.Og;10.0份)、N-曱基-2-p比咯烷酮(0.5g;5.0份)、a-单异硬脂基甘油醚(0.25g;2.5份)、肉豆蔻酸异丙酯(0.5g;5.0份)和脱水山梨糖醇脂肪酸酯(O.lg;l.O份)中加入乙酸乙酯(10g)。在混合物均匀溶解之后，该溶液与通过将米诺膦酸水合物溶液(0.2g:2.0份)溶解在2M氢氧化钠水溶液(0.62g)并向其中加入水(0.18g)制备的均匀混合物均匀混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍一^y匕。二一P:y夕7(商品名)"、亍Y、2yf二求y7^W厶(抹)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为100(mi。此后，将膏药用约100。C的热风干燥20分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；"亍一、^yNS(商品名)"、亍,^yf二求:/7^/p厶(林)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂(有效成分含量2mg/10cm2)。比4交例2在小试规模内，使用与上述比较例1的实验室规模内使用的材料相比量大的材料，如下制备粘贴剂用于试验。向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(40g;40.0份)、碎烯树脂(34.5g;34.5份)、脂肪族烃树脂(10g;10.0份)、N-曱基-2-p比咯烷酮(5g;5.0份)、a-单异硬脂基甘油醚(2.5g;2.5份)、肉豆蔻酸异丙酯(5g;5.0份)和脱水山梨糖醇脂肪酸酯(lg;1.0份)中加入乙酸乙酯(100g)。然后，均匀溶解混合物。当该溶液与通过使米诺膦酸水合物溶液(2.0g:2.0份)溶解到2M氢氧化钠水溶液(6.2g)向其中加入水(1.8g)而制备的均匀混合物均匀混合时，处理的材料量大以至于需要长时间搅拌混合。搅拌混合得到的膏药为半固体状的粘性体。这可以假定归因于在本处方中氢氧化钠水溶液与苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等的长时间混合搅拌。尽管尝试将该膏药涂布到剥离膜(聚酯膜；"亍一匕。二一^:y夕7"(商品名)、亍,^yf、工求y7Y/P厶(林)制)上以使干燥后膏药的厚度约为1OO(am,但是涂布表面不均匀而成波状。因此，未能制备粘贴剂。比丰交例3向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(4.0g;40.0份)、萜烯树脂(3.45g;34.5份)、脂肪族烃树脂(1.5g;15.0份)、a-单异硬脂基甘油醚(0.25g;2.5份)、肉豆蔻酸异丙酯(0.5g;5.0份)和脱水山梨糖醇脂肪酸酯(O.lg;l.(H分)中加入乙酸乙酯(10mL)。在混合物均匀溶解之后，该液体与通过使米诺膦酸水合物溶液(0.2g:2.0份)溶解到2M氢氧化钠水溶液(0.62g)中并向其中加入水(0.18g)制备的均匀混合物均匀混合，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍^^y匕。工一l/:y夕7(商品名)，，、帝人f工求y7<少厶(抹)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为lOO(im。此后，将膏药用约100。C的热风干燥20分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜/维尼纶无纺布层压品、才一.^一(株)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，>久而制备粘贴剂(有效成分含量2mg/10cm2)。比库交例4向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(30g、"KRATOND-1107(商品名)，，、^工一工77—^夕^一卜>工，7卜7—(株)制)、氢化萜烯树脂(30g、"CLEARONM-115(商品名),,、卞7八，々$力(才朱)制)、轻质液体石蜡(25g、"八,〕一/PM-72(商品名)，，、力才、夕'(林)制)、聚丁烯(10g、"求1J匕、7(商品名)，，、日本油脂(株)制)、丙二醇(3g、旭硝子(抹)制)和聚氧乙烯二十二烷基醚(lg、"BB-10(商品名)"、日光亇^力^X、(抹)制)中加入乙酸乙酯(100g)。然后，均匀溶解混合物，从而制备膏药。在剥离膜(聚酯膜；"亍^^:/匕。二一l^:y夕7(商品名)，，、帝人f'二求乂:7^/P厶(抹)制)上涂布膏药以使干燥后膏药的厚度约为50|im。此后，将膏药用约75。C的热风干燥4分钟。干燥的膏药表面用支撑膜(聚酯膜；"亍,^乂NS(商品名)，，、帝人f二求乂7吖/P厶(抹)制)覆盖。将得到的产品切成具有四个弯曲转角、尺寸为3.2x3.2cm(10cm2)的正方形，从而制备粘贴剂。对上述实施例和比较例中得到的一些粘贴剂进行下述试验。试验例1:体外经皮渗透性试验从Wistar/ST雄性大鼠(7周龄)分离出无毛腹部皮月夫部分。该皮月夫部分使真皮层侧朝下被放置在双室扩散池中。各试验制剂位于皮肤的表皮侧，且将磷酸盐緩冲液(pH7.4)注入池的接收侧。通过在池的周围循环32。C的水来保持温度恒定。周期性地从池中取出磷酸盐緩冲液(1000pL)，并立即向池中加入相同体积的|￡冲液进^^补l会。在下述条件下，通过HPLC测定8小时内的米诺膦酸浓度，求得换算为水合物的皮肤累积渗透量。结果如下表5所示。<HPLC条件>色谱柱DevelosilODS-5-HG(野村化学制)色谱柱温度35°C流动相焦磷酸'十水合物4.46g溶解到约950mL水中。向其中加入25%十六烷基三曱基氬氧化铵的曱醇溶液2.5mL，然后用水调节至总容量1000mL。用磷酸将pH调节至7.5。然后，向所得到的溶液850mL中加入乙腈150mL来制备流动相。;险测波长激发波长230nm、吸收波长397nm。注入量5jiL保留时间约10分钟<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>结果，实施例5中的粘贴剂表现出了8小时的累积渗透量几乎与含有有效成分两倍量的比较例1中的粘贴剂相等。实施例1和实施例4中的粘贴剂分别含有比较例的1/4有效成分量，且实施例6中的粘贴剂含有比4交例的1/10有效成分量。但这些制剂表现出了与比较例1中的制剂相比几乎相等或以上的渗透率(％)(通过累积渗透量除以有效成分含量求得)。因此，这些实施例中的粘贴剂与比较例1中的制剂相比在渗透性方面非常优异。试验例2:体内经皮吸收试验(1)用电气剪发器对各雄性无毛大鼠(IO周龄、HWY/Slc、n=6)的腹部皮肤进行剃毛。将实施例或比较例中制备的各粘贴剂粘贴到腹部，然后通过缠上无纺布粘附绷带("乂y、^二求7(商品名)"、二于,y社制)阻塞粘贴部位48小时。阻塞48小时后除去粘贴剂。在粘贴粘贴剂后3、8、24、32和48小时并在除去粘贴剂后6、24、48、72和120小时，在不麻醉状态下使用经过肝素处理的聚丙烯一次性注射器从颈静脉采血(约0.3mL)。将血浆转移至聚丙烯制容器中。如此得到的血浆立即冰冷却后冷冻保存。此后，测定各时间下有效成分的血药浓度(ng/mL),求得除去后直至120小时的AUC值。由6只大鼠算出AUC的平均值。结果如下表6所示。血药浓度通过下述HPLC法进行测定，定量界限为0.05ng/mL。<米诺膦酸的血药浓度测定方法>血浆预处理方法添加内标液后，用6%高氯酸使各血浆样本脱去蛋白质，并进行离心分离。然后，向上清液中加入磷酸钙/盐酸水溶液后加入氢氧化钠水溶液。所得到的混合物再次离心分离，收集沉淀物。将沉淀物溶解于氢氧化钠/EDTA水溶液中得到HPLC测定用样品。<HPLC条件〉色谱柱DevelosilODS-UG-5(野村化学制)色谱柱溫度40°C流动相含有lmmol/L四丁基磷酸铵的二磷酸钠溶液10mmol/L(pH7):乙腈(95:5)流量1.0mL/min;险测波长荧光激发波长281nm、荧光波长391nm。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>结果，本发明的粘贴剂(实施例1和实施例5)在粘贴的48小时期间，显示有效成分持续地吸收到血液中且表现出高AUC值。试-睑例3:体内经皮吸收试z睑(2)用电气剪发器对各雄性无毛大鼠(IO周龄、HWY/Slc、n=8)的腹部皮肤进行剃毛。将实施例1~6中制备的各粘贴剂粘贴到腹部，然后通过缠上无纺布粘附绷带(、乂、>二求7(商品名)"、二千Z乂社制)阻塞粘贴部位7天。阻塞7天后除去粘贴剂。在粘贴粘贴剂后3小时、8小时、24小时、2天、3天、4天、5天和7天并在除去粘贴剂后6小时、24小时、2天、3天、4天、5天和7天，在不麻醉状态下使用经过肝素处理的聚丙烯一次性注射器从颈静脉采血(约0.3mL)。将血浆转移至聚丙晞制容器中。将这些动物分成两组(动物编号1~4和动物编号5~8)。在一组(n=4)中每隔一个釆血点从各动物釆血。在另一组(n=4)中在余下的介于其间的采血点从各动物采血。如此得到的血浆立即冰冷却后冷冻保存。此后，测定各时间下有效成分的血药浓度(ng/mL)，求得粘贴后7天(7天阻塞时期)的AUC值和从粘贴到除去后7天共14天的AUC值。由4只大鼠算出AUC的各平均值。结果如下表7所示。除去的各粘贴剂被用作试验例8中的利用率测定用试验样本。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>结果，实施例1的粘贴剂显示出在第4天具有Tmax的持续经皮吸收且表现出高AUC值。明确了粘贴时间最长为7天，优选为4天。试验例4:兔皮单纯一次性刺激试验将日本白化变种(Kbl:JW)雄性兔(9周龄、SPF)用于本试验。选择在检疫和驯化期间体重变化和通常状况没有异常的具有光滑皮肤的兔供于试验。粘贴前一天(24小时)，用电气剪发器剃去背部毛发以在正中线的两侧准备共4个粘贴部位。其中，2个部位为正常皮月夫，而另外的2个部位用23G注射针损伤角质层制备为损伤皮肤。使用的动物数在各组中都为3只。将实施例1和比较例4中制备的各粘贴剂粘贴到正常皮肤和损伤皮肤上，然后阻塞粘贴部4立12小时、24小时或48小时。对于粘贴方法，将实施例1和比较例4中制备的各粘贴剂粘贴到粘贴部位并用无纺布粘附绷带(、_y、>二求了(商品名)，，、二于zy抹式会社)固定。然后，用纱布覆盖全部粘贴部位，用弹性粘附绷带("工，7卜求7、No.100(商品名)，，、二于/《:/抹式会社)缠上并阻塞各个时间。将比较例4中的粘贴剂用作阴性对照制剂，其除了米诺膦酸水合物和氢氧化钠之外与实施例1中的制剂组成相同。阻塞各个时间后，除去弹性粘附绷带等，用温水润湿的脱脂棉轻轻拭去残余的试验制剂和对照制剂。在除去后30分钟、24小时和48小时，观察皮肤反应，根据表8所示的崔氏试验的评价标准表3(参照J.Pharmacol.Exp.Ther.,83，377-390(1944))求得各制剂的平均评分。从除去时和除去后48小时的各动物的平均评分求得各制剂的平均评分以确定原发刺激指数(P丄I.)。P丄I,各动物对各制剂的平均评分的总计/3(兔)安全性标准如下设置(i)P丄I.为0时没有刺激性，(ii)P丄I.超过0且为2以下时有轻度刺激性，(iii)P丄I.超过2且为5以下时有中度刺激性，以及(iv)P.I丄超过5时有重度刺激性。根据安全性标准可以判断P丄I.为0或超过0且为2以下时刺激性不存在问题。红斑及焦痂无红斑明显红斑中等到严重的红斑深红色重度红斑及轻度焦痂症状(伤害到皮肤深处)23B.水肿无水肿非常轻度的水肿(几乎看不到)明显水肿(与周围有区别)中等到严重的水肿(隆起约lmm)重度水肿(隆起超过lmm并在周围23扩展)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>结果，本发明的粘贴剂在各粘贴时间内都表现出P丄I.为1以下，因此可知刺激性非常低。试验例5:粘合力试验(180°剥离粘合力的测定)依据JISZ0237(粘合带、粘合片试验方法)用下述方法测定对于试验板的180。剥离粘合力。在试验方法中，使用酚醛树脂板(二村化学工业抹式会社制、产品编号FL-FLE)作为试验板，并使用10mm宽的试验片。使用l^才7:y夕社制(RT-3020D-CW)的拉力试-险机。将切割成10mm宽的各试验片粘到酚醛树脂板上以防止在两者间进入空气，通过850g重的辊以20mm/s的速度在试验板上来回辊压两次以压粘试验板。在37。C下放置30分钟。试验片的一边缘以180。折叠并固定在试验机的上部。同时，将试验板的下部固定在试验机上。然后，以200mm/min的速度连续剥离试验片，求得剥离时的负荷。结果如下表10所示。结果，本发明的粘贴剂都表现出适度的粘合力。[表io]<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>试验例6:粘合力试验(探子快粘力试验)探子快粘力试验依照ASTMD2979的方法，用下述方法进行实施。使粘合表面朝上将各试验片粘贴到中央具有开孔的塑料制样品固定板上。然后，将具有试验片的塑料板固定在拉力试验机(^才亍、乂夕社制RT-3020D-CW)上。以200mm/min的速度将粘贴有试验片的样品固定板向上方移动，且在200g的负荷下压粘直径1Omm的丙烯酸树脂圆柱体。立即将试-睑片以200mm/min的速度在垂直方向上拉起以求得拉起试-验片时的负荷。结果如下表11所示。结果，本发明的粘贴剂都表现出适度的粘合力。[表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>试验例7:释放性试验各试验用粘贴剂被安放到双室扩散池中，将磷酸盐緩沖液(pH7.4)注入池的接收侧。通过在池的周围循环32。C的水来保持温度恒定。周期性地从池中取出磷酸盐緩冲液(1000|iL),并立即向池中加入相同体积的緩沖液进行补给。在下述条件下通过HPLC测定8小时内的米诺膦酸浓度，求得有效成分的累积释放量。<HPLC条件>色语柱DevelosilODS-5-HG(野村化学制)色谱柱温度35°C流动相焦磷酸'十水合物4.46g溶解到约950mL水中。向其中加入25%十六烷基三曱基氢氧化铵的曱醇溶液2.5mL，然后用水调节至总容量1000mL。用磷酸将pH调节至7.5。然后，向所得到的溶液850mL中加入乙腈150mL来制备流动相。才企测波长激发波长230nm、吸收波长397nm。注入量5pL保留时间约10分钟结果如表12所示。结果，本发明的粘贴剂以被视为良好的释放性的约40%/8hr~约100%/8hr的速度范围释放有效成分。特别是，这些粘贴剂表现出50%/8hr以上的速度，因此发现有效成分的释放性非常优异。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>试验例8:利用率测定试验通过下述方法测定在试验例3的体内经皮吸收试验中粘贴到雄性无毛大鼠上后除去的各粘贴剂中残余的有效成分量。由该残余有效成分量计算出残余率。结果如表13所示。<^人粘贝占剂的回收方法>本发明的每贴粘贴剂加入四氢呋喃(THF)15mL注入到容器中。振荡30分钟后，向其中加入洗脱液(流动相)25mL。进一步振荡20分钟后，回收容器中的溶液。然后，在另外的25mL洗脱液中振荡该粘贴剂15分钟后，回收洗脱液，重复该l喿作两次。回收溶液的总量用洗脱液准确地调整至100mL。得到的溶液用孔径0.45(xm的膜滤器过滤(MILLIPORE制Millex-HV)。除去初滤液约5mL。精确的量取4mL的下一滤液，向其中精确地加入5mL内标溶液。用洗脱液将总体积调至25mL。如此得到的溶液，在下述条件下通过HPLC测定米诺膦酸的量，将其换算为米诺膦酸水合物的量作为残余有效成分量。<HPLC条件>色语柱DevelosilODS-5-HG(野村化学制)色谱柱温度35°C流动相焦磷酸'十水合物4.46g溶解到约950mL水中。向其中加入250/0十六烷基三曱基氢氧化铵的曱醇溶液2.5mL，然后用水调节至总容量1000mL。用磷酸将pH调节至7.5。然后，向所得到的溶液850mL中加入乙腈150mL和lmL的THF来制备流动相。4企测波长激发波长230nm、吸收波长397nm。注入量5|iL保留时间约10分钟结果如下表13所示，本发明的粘贴剂都表现出高达20%以上的利用率(即，低残余率)。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>利用率=100-残余率试验例9:稳定性试验将实施例1的粘贴剂在室温下保存6个月，研究有效成分含量的变化。通过与试验例8中记载的操作相同的操作测定有效成分含量。结果如下表14所示。结果，本发明的粘贴剂在保存一定期间后有效成分的含量几乎没有变化，认为是稳定的粘贴剂。有效成分的残余率(％)实施例199.7试-验例10:涂布性试—验从实施例1、2、4或5中得到的粘贴剂分别随机选择10贴制剂(各10cm2),测定它们的质量。从各粘贴剂的质量减去支撑体和剥离纸的理论质量，求得膏药层的质量。求出膏药层的平均质量与单个膏药层的质量的差(偏差％)以计算出相对标准偏差。结果如下表15所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>结果，本发明粘贴剂的相对标准偏差都为5%以下，表现出良好的涂布性。产业上的可利用性根据本发明，提供可以将双膦酸衍生物等(例如米诺膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸、任意一个上述化合物的盐或任意一个上述化合物的水合物)在刺激性少的状态下持续有效地经皮吸收到体内的粘贴剂。本发明的粘贴剂具有高AUC值，即使间歇给药也可以确保显示出药效的充分的血药浓度。与口服给药相比，本发明的粘贴剂还可以改善患者的给药依从性，在更长的时间内也显示药效。因此，本发明的粘贴剂非常有用。本发明的粘贴剂由于膏药层的涂布性优异，也可以工业生产。权利要求1、一种粘贴剂，具有设置在支撑体上的膏药层，其特征在于，该粘贴剂在膏药层中含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化萜烯树脂、粘合基质和软化剂。2、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，软化剂为选自由聚丁晞、液体石蜡和轻质液体石蜡组成的组中的至少一种成分。3、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，一贴粘贴剂或粘贴一次的粘贴剂中的有效成分含量为0.01mg~30mg。4、根据权利要求3所述的粘贴剂，其中，一个月的双膦酸衍生物的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值的总和为5ng.hr/mL~5吗'hr/mL。5、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，样本数为10时，一贴粘贴剂中的膏药层的质量的相对标准偏差为5%以下。6、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，膏药层的厚度为20fim300|im。7、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，有效成分为选自由米诺膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奥帕膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、任意前述化合物的盐和任意前述化合物的水合物组成的组中的至少一种成分。8、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，有效成分为选自由阿仑膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、利塞膦酸、任意前述化合物的盐和任意前述化合物的水合物组成的组中的至少一种成分。9、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，有效成分为米诺膦酸、其盐、或者米诺膦酸或该盐任意一种的水合物。10、根据权利要求1所述的粘贴剂，进一步含有选自由聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、油醇和脱水山梨醇脂肪酸酯组成的组中的至少一种成分。11、根据权利要求10所述的粘贴剂，其中，聚氧乙烯烷基醚为聚氧乙烯二十二烷基醚，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯为三聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯为脱水山梨糖醇倍半油酸酯。12、根据权利要求2所述的粘贴剂，进一步含有肉豆蔻酸异丙酯。13、根据权利要求1所述的粘贴剂，进一步含有选自由松香树脂、石油树脂和其它碎烯树脂组成的组中的至少一种成分。14、根据权利要求13所述的粘贴剂，其中，松香树脂为氢化松香甘油酯和/或超浅色松香酯。15、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，粘合基质为选自由橡胶类粘合基质、丙烯酸类粘合基质和有机硅类粘合基质组成的组中的至少一种成分。16、根据权利要求15所述的粘贴剂，其中，橡胶类粘合基质为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物组成的组中的至少一种成分。17、根据权利要求15所述的粘贴剂，其中，橡胶类粘合基质为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。18、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，在膏药层100质量份中，含有有效成分0.1~10质量份、丙二醇l-50质量份、粘合基质10~80质量份、氢化萜烯树脂5~60质量份和软化剂5~60质量份。19、根据权利要求18所述的粘贴剂，其中，粘合基质为橡胶类粘合基质且含量为10~50质量份；氢化萜烯树脂的含量为10~60质量份。20、根据权利要求18所述的粘贴剂，其中，粘合基质为丙烯酸类粘合基质且含量为20~80质量份；氢化萜烯树脂的含量为5~30质量份。21、根据权利要求18所述的粘贴剂，其中，粘合基质为有机硅类粘合基质且含量为20~80质量份；氢化萜烯树脂的含量为5~30质量份。22、根据权利要求1所述的粘贴剂，其中，有效成分的溶解剂为水或碱性水溶液。23、根据权利要求1所述的粘贴剂，以每天一次、每两天一次、每3~4天一次、每周每3周一次或每月每3个月一次来粘贴，一次粘贴后粘贴6小时~7天。24、根据权利要求1所述的粘贴剂，以每天一次、每两天一次、每周一次或每月一次来粘贴，一次粘贴后粘贴24小时~4天。25、根据权利要求1所述的粘贴剂，为选自骨质疏松症、癌症骨转移、高钙血症、多发性骨髓瘤、佩吉特病、牙周疾病、骨关节炎和类风湿性关节炎中的至少一种疾病的预防和/或治疗制剂。26、一种粘贴剂，在膏药层100质量份中含有作为有效成分的米诺膦酸、其盐或者米诺膦酸或该盐任意一种的水合物0.5~5质量份，丙二醇与聚氧乙烯二十二烷基醚的组合215质量份，氢化辟烯树脂与氢化松香甘油酯的组合2060质量份，聚丁烯、液体石蜡或轻质液体石蜡1040质量份以及苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15~35质量份，所述粘贴剂满足下述(l)~(3)的全部条件(1)一贴粘贴剂或粘贴一次的粘贴剂中的有效成分含量为0.1mg~10mg;(2)—个月的米诺膦酸的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值的总和为30ng.hr/mL~5jig.hr/mL;以及(3)样本数为10时，一贴粘贴剂中的膏药层的质量的相对标准偏差为5%以下。27、一种粘贴剂，在膏药层100质量份中含有作为有效成分的米诺膦酸、其盐或者米诺膦酸或该盐任意一种的水合物0.5~5质量份，丙二醇与聚氧乙烯二十二烷基醚的组合215质量份，氢化薛烯树脂与氢化松香甘油酯的组合2060质量份，聚丁烯、液体石蜡或轻质液状石蜡10-40质量份以及苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15~35质量份，所述粘贴剂满足下述(1)~(3)的全部条件(1)一贴粘贴剂或粘贴一次的粘贴剂中的有效成分含量为0.1mg~10mg;(2)—个月的米诺膦酸的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值的总和为30ng'hr/mL~500ng'hr/mL;以及(3)样本数为10时，一贴粘贴剂中的膏药层的质量的相对标准偏差为5%以下。28、一种含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化碎烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物作为粘贴剂的使用。29、一种含有选自由双膦酸书t生物、其盐和该双膦酸书亍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化碎烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物在粘贴剂的制备中的使用。30、一种将含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化碎烯树脂、粘合基质和软化剂的组合物粘贴到皮肤上的方法。全文摘要本发明提供一种粘贴剂，具有设置在支撑体上的膏药层，该粘贴剂在膏药层中含有选自由双膦酸衍生物、其盐和该双膦酸衍生物或该盐任意一种的水合物组成的组中的至少一种有效成分、有效成分的溶解剂、丙二醇、氢化萜烯树脂、粘合基质和软化剂。文档编号A61K9/70GK101511371SQ200780033679公开日2009年8月19日申请日期2007年9月10日优先权日2006年9月11日发明者山崎裕洋,林纪行,酒井芳纪申请人:救急药品工业株式会社