专利名称：：具有抗精神病、抗抑郁或抗癫痫活性以及较小副作用的药物组合物的制作方法具有^N申病、甜中郁或抗癫痫活性以及较小副作用的药物组^;发明领域本发明涉及一种具有:^!##病、^中郁或絲痫活',副作用减小的药物组合物，以及0-(3-哌咬子基-2-羟基-l-丙&-烟碱偕胺將或其药学上可接受的^f口成盐在制备适用，防或减轻由已知的^f申病药物、抗4中郁药物或抗癫痫药物治疗引发的超重或肥胖的副作用的药物中的用途。
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：WN申病药物用于銜申疾病，特别是銜申分裂症的治疗，而拟中郁药物则用于减轻抑郁症状。抗癲痫药物可预防或减轻M癲痫中癫痫发_作的严重程度和处频率。许多^^^^f申病药物，例如奥氮平或氯氮平的患者总有贪食的感觉，iiLA由于药物干扰了食物摄取的调控机能，因此，樹申疾病的治疗常会导致体重增加。有学者针对此类治疗患者展开了研究，mit称此类超重和甚至月￡*#~"*^在开始治疗后的3-6个月内(Blin0.:Acomparativereviewofnewantipsychotics.Can.J.Psychiatry,_^，235-44(1999))。#^她，i午多拟中郁药，例如阿米替林、丙咪溱#抗癲痫药(抗惊厥药)，例如丙戊酸、丙戊酸钠等药物治疗也会引发体重增加，进而导^ye^[Ruetsch0.etal.，L，Enc6phale，H，507-16(2005)]。对于成年人，超重是指体重指数在25-30kg/ra2的情况，而超过30kg/m2则属于月e^。超重和月e^常伴l^高M和代谢的异常变化，例如胰岛素^^^血脂障碍，这两者都是引发糖尿病的危险因素。月辦(特別^t部月e^)、胰岛素^^和血脂障碍是";iNt尿病"(代谢综合征)的主^#征，而"〉iNt^^病，，jsi^很容易M为n型糖尿病。糖尿病常伴i^^严重的并发症，诸如视网膜病、肾病和一申经病变。jth^卜，由于患心血管疾病的更高风险，糖尿病人的死亡^更高。g^N申病药物、抗押郁药物和抗癫痫药物在美国及^_达国家得到^M^广泛的应用，上述不*的副作用带来的致^4和致病率增高的问题开始引^A们的关注。itl^卜，需要^##病或抗抑郁或抗癲痫药物治疗的患者也可能因诱发体重增加而决定停止治疗。因此，本发明意^:^^—种药物组合物，其具有fefrf申病、抗抑郁或絲痫活性，同时又有较小的副作用，所述副作用是指可导M重isU饼的体重增长。1976年，一项专利给予了新^^0-(3-派咬子基-2-羟基-l-丙基)-滅偕胺肝(简称BGP-15)，用于治疗由糖尿病引起的血管病变一~^尿病引^k管损伤的并发症一一该M专利为US4187220。美国专利号US6306878/^开了一种^^^^立体基因组和/或线粒体不受损伤一一这种损伤可导^L病和神经退行)"生疾病一一的方法，包^J此类损伤的易感患者施用有^4量的#^^衍生物，其中就包括BGP-15。优选的R^为心肌病。神经退行性疾病包括帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和M^缩性^t侧索硬化。美国专利号US6458371^^了一种组^，包括0.1-30%的活性成^——包括BGP-15在内的肖酸衍生物一_和药物载体，可制，剂、洗剂、泡沫剂和喷雾剂。该组合物可斷氐由UV-B^4tit^的光损伤的影响。美国专利号US6884424公开了一种预防i^匕性角化病的方法，即在受影响的^Ui^用包括BGP-15在内的,酸衍生物。美国专利号US6451851/^Hf了一种治疗病4^染的方法，即向患者施用药学有效量的已知抗病毒药物和包括BGP-15在内的,酸衍生物。美国专利号6440998涉及一种具有抗肿瘤活性和较小副作用的药物组合物，其包括顺钼(或碳钼)和^t酸衍生物(包含BGP-15)。美国专利号6656955涉及一种具有;^^t瘤活'^fp较小副作用的药物組^，其包括紫杉醇或多西他赛和旨酸衍生物(包含BGP-15)。美国专利号6720337涉及一种具有4^t瘤活性和较小副作用的药物组合物，其包括奥沙利柏和羟將酸衍生物(包含BGP-15)。美国专利号6838469涉及一种具有:^J3t瘤活'l^^较小副作用的药物组*，其包^^衍生物和BGP-15。公布的PCT专利申请W000/07580中公开了BGP-15用于治疗I型糖尿病的^t^尿病^t^实验数据。需要注意的是，I型糖尿病是自身免疫疾病，多发于年^/v，而II型糖尿病是代i射疾病，多发于中老年人乂^布的PCT专利申请W003/007951中公开了一种药物组合物，其包括包含BGP-15在内的旨酸衍生物和:iiH尿病药物或抗高脂血症药物，用，防或治疗;##尿病、代谢x综^sM^t尿病，同时也可用于由前述病症引发的机能失调，即内源性代谢失调、胰岛素^i^、jfc^旨障碍、、弥散'im^和/或由雄'^^L素翁'J引发的女性内分泌失调。其说明书中的实验数据表明BGP-15可通过协同作用分别增强已知^t尿病药物二甲xm和曲格列酮的药理作用。同时，实验数^4明，与对照^M目比，无论是tt动物^ii是高胆固醇动物组，在BGP-15本身的作用下提高了胰岛素的敏感性(即减少了胰岛素抵抗)。公布的PCT专利申请W02005/122678中公开了一种包含BGP-15的药物组合物，具有皿动的錄(即引起胃肠道蠕动)。贩动的絲包括可治疗反流性食管炎、胃轻瘫，影响胆汁，囊流出等等。公布的PCT专利申请冊2005/123049中公开了BGP-15在^ii^l立体繁歹lJi的用途，即增加细胞内^*立:量，从而增强细M命力。/〉布的PCT专利申请W02006/079910中7>开了BGP-15在治疗口腔损伤，特别是牙周病中的用途。发明概述0-(3-哌咬子基-2-轻基丙U-烟碱偕胺將或其药学上可接受的射p成盐已i^j见能够用于预防或减御^1^*申病药物或^中郁药物或抗癲痫药物的患者的超重和月辦。由此，本发明提供0-(3-艰咬子基-2-羟基-1-丙基)-;lg^偕胺將或其药学上可接受的^o成Jt4制备药物组^^中的应用，所述药物组^适用，防或减轻已知的4^##病药物、^中郁药物或抗癲痫药物治疗引发的超重和月辦的副作用。jtb^卜，本发明还提^"种具有^frf申病、^中郁或抗癫痫活性同时副作用更小的药物組，，包含已知的^##病、拟中郁或抗癩痫药物和0-(3-哌咬子基-2-羟基-1-丙_&)-烟碱偕胺將或其药学上可接受的船p成盐以及一种或多种常舰体。^i^的实施方式术语"^frf申病的"或"^N申病的药物"^L指用于治疗包^Pf申分裂症和躁狂^内的严重樹申紊乱(即樹申病)的药物。有些^f申病药物小剂量给药用于錄焦虑。他逸的^frf申病药物包括式IA表示的酴#^#生物及其药学上可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中&表示二(d-4絲)tt，1-(d-4絲)哌錄，4-(Ch絲)錄M4-[2_羟基(d—絲)]-1-哌溱基，R2和R3分别表示M子或Ch絲，R4表示il^子或卤素原子，羧基，d—4^^,三氟曱基，曱^J^甲^i^2^^;且n取0或1。^tt,式IA中，R,^^示二甲胺基、l一甲l^^t&、4-甲J^底^^M4-(2-羟乙基)—1-哌紘112和R3分别表示氬原子或甲基，IU表示氬原子、氯原子、羧基、曱g、乙g、三氟曱基、甲5ttiL曱JJW^，且n取0或l。特别to的^^^f;t生物如下所示氯丙溱，即2—氯-N，N-二甲基一10H—^秦-10—丙胺，普马溱，即N，N-二甲基-10H-械溱-10-丙胺，美索处秦，即10-[2-(l-曱基-2-旅，定)乙基]-2-(甲基-ilLEj^tiO—IOH-i^乃静，即4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-^^溱-lO-基]丙基]-l-喻秦乙醇，和三氟扭秦，即10-[3-(4-曱基-l一农秦)丙U-2-(三氟曱基)-溱，以^Ji述^^药学上可接受的^成盐。另一组伊逸的^##病药物包括式IB表示的噢p屯^f斤生物及其药学上可絲的粉口成盐，IB其中，其中R!表示二(Cw絲)胺基，4-(Cw絲)一1一哌嚷基，4-[2-羟基(c'—絲)]+p/艮絲，4-[2-(Ch^IlIO-("錄)]+旅絲或4-(2-^IIl4乙基)+哌嗪基，R2表示囟素原子，三氟甲MN，N-二甲基-^^^基。^i^，式IB中，R'表示二甲絲，4-甲基-l-派溱基，4-(2-羟乙基)-l-哌溱基，4-(2-乙^l^乙基)-1-哌溱絲4-(2-^t^乙基)-l-哌絲，R2表示IL^子，三氟甲MN，N-二曱基-^t^基。特别M的嗥wy^f生物如下所示氯普噻吨，即3-(2-氯-9H-噻吨-9-亚基)-N，N-二曱基-l-丙胺(propanamine),氯旅齊，屯，即4-[3-(2-氯-9H^^屯-9-亚基]-丙基-l-哌"秦-乙醇，替沃奮，屯，即N，N-二曱基-9-[3-(4-曱基-l-哌嚷基)_亚丙基]^^屯-2->5tt^,和氟派參，屯，即4-[3-(2-(三氟甲基)-9H-^p屯-9-亚基)丙基]-l-哌唤-乙醇，以;5Ji述^^药学上可接受的^口成盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，X名^示氮原子氣基团""C-"或""CH-"，Y表示基团"-NH-"，^^子或t^子，&表示4-(2-羟乙絲乙基)-l-p底錄，4-(Cw絲)4-(3-羟丙基)-R2表示iL^子或卤素原子，C环表示^Jf、，4i^^皮卣素原子或N，N-二曱基^t^^l代；C环也可为杂环基团，其与^氮杂萆部，成鐾吩[2，3-b][l，5]^i氮杂萆结构，其中iiL噢吩环^^2号做甲絲代，X与相4p^f、子间的虚^^^环时无意义，非#环时则表示,，以及如果化学上可能的话，上述^^物的药学上可接受的獻口成盐。>{^地，在式IC中，R!表示4-(2-轻乙錄乙基)—l一哌"秦基，4-(曱基)-1—旅溱絲4-(3-羟丙基)-l-哌漆基，R2^l^子或絲子，X，Y，C环以;5L^线如Jii^义。特别M的式IC书f生物如下所示氯氮平，即8-氯-11-(4-曱基-l-旅唤基)-511-二苯^~[1)，^[1，4]二氮杂萆，奥氮平，即2-甲基-4-(4-曱基-1-p底溱基)-10H-^^f-[2，3-b][1，5]-P氮杂萆，会硫平，即2-[2-(4-二苯并[b，f][l，4]疏氮杂萆-ll-基-l-旅溱基)乙氧基〗-乙醇，佐辨，即2-[(8-a^苯并[b，f]石l^-10-基)liJJ-N，N-二曱基乙胺，异氯氮平，即氯-11-(4-曱基-l-p底唤基)-5H-二苯+[b,e][l，4]二氮杂萆氯噢平，即2-氯一11-(4-甲基-l-哌噪基)二苯并[b，f〗[1，4]石，奥西地平(oxith印ine)，即10-[4-(3-羟丙基)膝溱基]-10，11-二IU^苯并[b，f〗-石汰以及化学上可能形成的话，上述^r^物药学上可接受的船。成盐。另一组伊逸的WN申病药物包括式ID表示的苯曱^f;t生物及其药学上可被的船口成盐，其中，K表示N-[l-(C"錄)-2-他咯絲〗-(G—錄)，2-[二(d—烷基)-■iJJ-(Cw絲)或H基-3-p比咯絲，R2表示t^子或卤素原子，ij^^^t^il(d一絲)^itt,R3表示l^子或卤素原子，^(Ch絲)絲，R4表示lL^子或卤素原子或甲M，Rs表示CH^J^烯丙錄。M地，化学式ID中K表示N-(l-乙基一2-p比咯絲)曱基，2-(二2^^JO乙絲l-苯基-3-p比咯絲，R2表示IL^子或絲子，絲^^乙基^J^，R3表示l^子或l^子，JtJ^曱絲，R4表示氬原子或溴原子或曱氧基，Rs表示甲l^烯丙l^。特别M的式ID的衍生物如下所示舒必利，即5-(募基^tJO-N-[(l-乙基一2-p比咯絲)-曱基]-2-甲氧基-苯甲鹏，絲必利，即4-^^-N-[(l-乙基一2-p比咯絲)甲基]-5-(乙基^tt)瑞莫必利，即(S)-3-溴-N-[(l-乙基-2-p比咯錄)-甲基]-2,6-二甲氧以;SJi述"^^药学上可M的^口M。另一组伊Cil的^^申病药物包括式IF所示的^^噁"^f汴生物IF其中R,表示t^子或M。特别佑逸的化学式IF的苯异噁峻衍生物如下所示利培酮，即3-[2-[4-(6-氟-l，2-苯异噁唑-3-基)-l-哌啶基]-乙基]一6，7，8，9-四氬-2-曱基-4H-p比咬并[1，2-a]-^:-4-酮和帕潘立酮，即3-[2-[4-(6-氟-l，2-苯异噁唑-3-基)-l-哌啶乙基]-6，7，8，9—四氩-9-羟基-2—曱基—4H-p比淀并[1，2-oc〗一^H-酮。另一组优选的fe^f申病药物包括式IG所示的二苯丁l^底咬f;f生物IG其中R'表示2-苯^米喳酮-l-基。特别M的化学式IG的化^是匹莫齐特，即l-[l-[4，4-二(4-氟^^基)丁基]-4-哌^]-l，3-二氢-2H-苯并p米哇-2-酮。另一组M的斜N申病药物包括丙^^JJ同衍生物及其药学上可接受的酸加^it，例如氟旅咬醇，即4-[4一(4-氯^^基)-4-羟基一1一艰《^&]-1一(4-氟^^基)-l-丁酮，溴哌咬醇，即4-[4-(4-溴^^基)-4-鞋基-1-哌錄〗-1-(4-氟^^基)-l-丁酮，三氟旅咬醇，即1-(4-氟^^基)-4-[4-幾基-4-[3-(三氟甲U苯基]"^t!J-l-丁酮。另一组M的^^申病药物包括丐I咮衍生物及其药学上可接受的粉口成盐,例如吗茚酮，如3-乙基-1，5，6，7-四氬-2-甲基-5-(4-吗啉曱基)-化-吲咮-4-酮，齐拉西酮，如5-[2-[4—(1，2-苯并异噢哇-3-基)-l-哌噪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氬-2H-"引咮-2-酮，舍-引咮，如1-[2-[4-[5-氯-1-()-lH-吲咮-3-基〗-l-哌^^iJ-乙基〗+咪哇翻或奥昔旅汀，即5，6-二甲萄基-2-甲基-3-[2-(4-苯基-1-哌溱基)乙基]-111-督。术语"^#郁的"或"^^中郁药物"是指减轻抑郁症状的药物，优选的抗抑郁药物包括^^fvf^^，例如帕罗西丁，即(3S-反式)-3-[(1，3-苯并二氧杂环^U^-5-^lLiO甲U-4-(4-氟條基)-哌p定，西酞普兰，即l-[3-(二甲細丙基]-l-(4-氟^^基)-l，3-二氬-5-异苯并吹喃腈，舍曲林，即(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-曱基-l-銶以;SJi述^H^7药学上可接受的^TD成盐。另一组M的^卬郁药物包括三^f^物，例如阿密曲智4木，即3-(10,11-二氬-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-N，N-二甲基-l-丙胺，多虑平，即3-二苯并[b，e]氧杂萆-11(6H)亚烯基-N，N-二甲基-丙胺，丙咪秦，即10，ll-二氬-N，N-二曱基-5H-二苯并[b，f]氮杂萆-5-丙胺，氯丙咪秦，即3-氯-10，ll-二氩-N，N-二曱基-5H-二苯并[b，f]氮杂萆-5-丙胺，去甲替林，即3-(10，11一二氩-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-l-丙胺，曲米帕明，即10，11-二氩-N，N,p-三曱基-5H-二苯并[b，f〗氮杂萆-5-丙胺，或地昔帕明，即10，11-二氬-N-曱基-5H-二苯并[b，f]-氮杂萆-5-丙胺，以;SJi述^^药学上可接受的^^成盐。另一组优i4的^中郁药物包括四环vfb^，例如马普替林，如N-曱基-9，10-桥亚乙基蒽-9(10H)-丙胺及其药学上可被的齡喊盐。M的^中郁药物还包^r例如氟西汀，即(±)-N-甲基-Y-〖4-(三氟甲基)^ltJJ-苯丙胺，氟伏沙明，即(E)-5-甲|^-1-[4-(三氟甲基)^JJ-l-戊酮"0-(2-絲乙基)肟以^Ji述^^药学上可接受的^。成盐。术语"抗癲痫的"或"抗惊厥的"或"抗癫痫药物"是指在各类癫痫中能够防jhil减轻癲痫发作的严重禾I^^M率的药物。伏选^^]术语"抗癫痫的"是由于不;l^斤有发作贿在惊厥的情况。舰的絲痫药物包括式IA所示的一些^^^f^生物，例如，三氟丙嗪，即N,N-二甲基-2_(三氟曱基)-lOH-吩^^-10-丙妙美^^乃酯，即3,4,5-三曱IU^曱酸2-[4-[3-(2-氯-10H-^#*秦-10-U丙基]-l-哌"秦基]乙酯，后者"^^以富马mit的方錄药。所述^##^生物不仅具有^##病活性，还具有抗癞痫活性。另一組M的抗癫痫药物包括苯并二氮杂萆衍生物，例如氯硝西泮，即5-(2-氯-苯基)-1，3-二氬-7-硝基-2H-l，4-苯并二氮杂萆-2-酮，氯巴占，即7-氯-l-甲基-5-苯基-lH-l，5-苯并二氮杂萆-2，4(3H，5H)-二S同等等，二苯并氮萆衍生物，例廿^f马西平，即5H-二苯并[b，f]氮萆-5-甲酰胺，它同时还具有絲活性，奥卡西平，即10，ll-二氬-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮萆-5-曱^^等，同时还具有催眠镇静作用的巴比妥酸衍生物，例如苯巴比妥，即5-乙基-5-苯基-2，4，6(1H，3H，5H)-^t-三酮及其药学上可接受的金属盐，依特比妥，即5-乙基-l，3-二(甲IL^-甲基)-5-苯基-2，4，6(1H，3H，5H)-"^^-三酮，丙羟巴比，即5-(2-鞋基一丙勤一5—(2-丙烯基)-2,4,6(1H，3H,5H)-^S酮，朴米酮，即5-乙基-二氬-5-苯基-4，6(1H，5H)-^1二酮等等，乙内^衍生物，例如苯妥英，即5，5-二苯基-2，4-"5Nfe^酮，美芬妥因，即5-乙基-3-甲基-5-苯基-2，4-咪^^i酮，磷苯妥英，即5，5-二苯基-3-磷Stli^-甲基-2,4-咪wl^二酮等等，及其药学上可接受的金属盐，噁^1^亍生物，例M沙糊同，即3-乙基-5，5-二曱基-2，4-噁《^^二酮等等，^自^E^f^生物，例如，乙M，即3-乙差^3-曱Jr2，5-p比p各;^酮，#^,即l-甲基-3-苯基-2，5-p比咯&酮等等，羧酸衍生物，例如，丙戊酸，即2-丙基戊i^^其药学上可接受的4r属盐，丙戊,，即2-丙基戊,，戊im^，即2-乙基-3-甲基-戊SL^等。还有一类可用的抗癫痫药物包括Y-M丁酸(GABA)衍生物，例如加巴喷丁，即1-(M曱基)环己烷乙酸，普罗加胺，即4-[[(4-氯^^基)(5-氟-2-羟^^基)-亚甲基]^iJJ丁薩，氨己烯酸，即4-^X-5-己烯酸，Ptfc4i西坦，即2-氧代-l-p比咯烷基乙酰胺，奥拉西坦，即4-幾基-2-氧代-1-p比咯烷基乙酰胺，奈非西坦，即N-(2，6-二曱基-苯基)2-氧代-l-p比咯烷基乙纖等，及其酸形式与金属形成的药学上可接受的盐，M甲Ml衍生物，例如甲丙氨酯，即2-曱基-2-丙基-1,3-丙二醇^r^曱酸酯，该^^^ii具有抗焦虑作用，非尔氨酯，即2-苯^"1，3-丙^S^i^甲酸酯等等，某些^t^^药物，例如乙酰，即N-[5-CM-^iO-l,3,4^i哇—2基〗乙^，"^沙胺，即1，2-^^f^fl哇-3-甲^^b胺，##秦，即4-(四氢-2H-l，2-瘗"秦-2-基)-M■S,S-二氧^^等等，N-^iJ^f;t生物，例如苯乙，即N-苯乙驗，苯丁紙即N-(絲-細t乙絲乙^b^等。其它可用的絲痫药物包括絲三溱，即6-(2，3-二t^基)-1，2，4-三溱-3，5—1，托p比酯，即2，3:4，5-双~0-(l-曱UE乙基)—P-D"P比喃絲^J^^lL，^i口宾，即(R)-l-[4,4-二(3-甲基一2^^基)—3-丁烯基]-3-旅l定曱酸及其药学上可掩變的金属盐。特别优选的一组抗癞痫药物包括丙戊酸和药学上可接受的碱金属丙戊酸盐。药学上可接受的紛。成盐是指与药学上可接受的无4A^如盐酸、减酸等或药学上可接受的有才;i^如乙酸、乳酸、酒石酸，成的盐。怖&的船o成盐包括盐,，乙g,马来Wt等等。0-(3-旅咬子基-2-羟基-1—丙基)-;)m^偕胺胛微的^ra^jLA其二盐紙药学上可接受的金属盐是指与药学上可接受的无^^形成的盐。M的金属盐包括碱金属盐如钠盐或钾盐。如果化学上可能形成的话，才本发明所用的活性成分也可以制成药学上可M的^p成盐或金属盐形式。BGP-15可由例如美国专利号US4187220等文件中描述的过程制备而来。在一个实施方式中，给有*1##病或^中郁或抗癲痫药物治疗需要的病人施用常规量的已知^申病或^中郁或抗癫痫药物，同时给予其一定剂量的BGP-15或其药学上可接受的射口成盐。该M剂量的BGP-15有皿防止或减轻由施用W^申病或叙中郁或絲痫药物导致的超重甚JJ辦的体重增长。^feM兌，体重约70kg的威A^每天的^^申病、^中郁或抗癲痫药物用量为l-1000mg。^^她，BGP-15(以二盐驢计)的日用量j为5-1000mg,优选50-500mg。才娥某些实施方式，威人每日施用10-20mg奥氮平或100-800mg氯氮平和50-500mgBGP-15二盐皿。^ii一步的实施方式中，0-(3-哌-定子基-2-轻基-l-丙J0-M^偕胺肝或其药学上可接受的粉口成盐用于制备药物组，，所述药物组^适用于防jfc^减#已知的^*申病、扭柳郁或抗癲痫药物治疗中导致的超重或肥胖的副作用。所述药物组^#施用于*1##病、抗抑郁或抗癫痫药物治疗的患者，以防itit些药物治疗导致的超重iU巴胖的副作用。包含BGP-15或其药学上可接受的^口成盐的药物组M的日用量与Jii^斤给出的务似。另一实施方式为具有^frf申病、^U中郁或抗癩痫活性同时又有减小副作用的药物组合物，所述药物《且*包含已知^N申病或^中郁或抗癫痫的药物和0-(3-哌咬子基-2-羟基-l-丙基)-烟碱偕胺將或其药学上可接受的^口成盐以及一种或多种常用载体。在制成具有fefrf申病、^中郁或抗癲痫活性同时又有较小的副作用的药物组合物情况中，两种活性成分(即已知抗精神病或抗抑郁或抗癲痫的药物和BGP-15)可以偵月一种或多种常M^体，按照^f可常用的药物制造方法，逐个制^目互独立的药物组合物，在it种情况下，制得的两种药物组合物可以同时施用于病人，^t^可以^J^给药；或两种活性成分也可以制成可给有需要的病A^用的同一药物组^。在这种情况下，两种活性成分既可以混合物形M在于药物组合物中，又可存在于药物组，的不同部分，例如，其中一个活性成分在片芯位置，另一个在片芯包衣成分中。当然，可以^^I一种或多种常^/^H射可常用的药物制it^法来制备该单一的药物组^。所述的具有^##病、抗4中郁或M痫活性同时又有较小副作用的药物组^包舍^W申病或^f郁或抗癲痫药物或其，如果化学上能够形成的话，药学上可接受的船。成盐或金属盐和BGP-15或其药学上可接受的粉o成盐以及一种或多种药学上可被的载体。所述药物组絲可包^f壬意适于口服、肠道外、，i^部给药的剂型，可以是固M液体。-"feM兌，已知^frf申病或抗抑郁或抗癫痫药物与BGP-15或其药学上可接受的酸加成盐的重量比为(1一1000):(1000:1)。原则上，本发明的药物组合物可包含不止一种的fe^申病和/或^中郁和/或抗癫痫的药物。适于口月^药的固体药物组#可制成散剂、胶嚢剂、片剂、薄膜包衣片剂、微嚢等，可包^*給剂，如明胶、山梨醇，聚维酮等；填充剂，如IUt、葡萄糖、淀粉、^^t丐等；压片用辅料，如石^旨酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧^^等；润湿剂，i^二^iJfjy^钠等，作为载体。适于口力峰药的液体药物组*可制^^液剂、混悬剂或乳剂，可包括助悬剂，如明胶、羧曱Uf维素等；孝L^剂，单油酸山梨酯等；溶剂，如水、油、斧油、丙二醇、乙醇等；防腐剂，如尼泊金曱酯等，作为载体。适于胃肠it^卜给药的药物组^-^:包含活性成分的无菌i上述剂型以及其它剂型本身是已知的，可参考诸如Remington'sPharmaceuticalSciences(第18版，Mack出版公司1990年出版，Easton，USA)。所述的药物组賴~*包含单元剂量。每日剂量可分为一次或多;W^1。实际用量:^iS午多因素，需由医生决定。将活性成分与一种或多种载体混合，再由技术已知的方法将所得^^物制^^成药物组^^。可用的方法可由文^I^p，例如上面殿'J的Remington'sPharmaceuticalSciences。本发明M的有^f申病活性同时副作用较小的药物组^包舍逸自氯丙嗪，普马溱，美索处秦，It^乃静，三氟扭秦，氯"f^，屯，氯哌奮，屯，替沃漆吨，氟哌噢p屯，氯氮平，奥氮平，喹硫平，佐替平，异氯氮平，氯瘗平，奥西地平，舒必利，#^必利，瑞莫必利，利培酮，帕潘利酮，匹莫齐特，氟p底咬醇，溴哌咬醇，三氟哌咬醇，吗茚酮，齐拉西酮，舍丐l哚、和奥西哌汀或上述^^物药学上可接受的粉。成盐的^N申病药物和BGP-15或其药学上可接受的^口成盐以及一种或多种常M^体。本发明更M的有4^申病活性同时副作用较小的药物组^;包舍逸自奥氮平、氯氮平、利培酮、喹疏平、和舒必利或上述^^物药学上可接受的^成盐的^)##病药物和BGP-15或其药学上可接受的^o成盐以及一种或多种常减体。本发明特别佑&的有^f申病活性同时副作用较小的药物组^包M自奥氮平和氯氮平的^^申病药物和BGP-15或其药学上可接受的船o成盐以及一种或多种常M^l体。本发明优逸的有^中郁活性同时副作用较小的药物组^/包M自帕罗西汀，西酞普兰，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，阿密曲替林，多虑平，丙咪溱，氯丙咪秦，去甲替林，曲米帕明，地西帕明、马普替才械上述^^药学上可接受的酸加成盐的叙中郁药物和BGP-15或其药学上可接受的船口成盐以及一种或多种常^L^体。本发明更优选的有抗抑郁活性同时副作用较小的药物组^^包含选自氯丙咪、秦、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、和舍曲M上述4fc^药学上可接受的^。成盐的^中郁药物和BGP-15或其药学上可接受的^口成盐以及一种或多种常M^l体。本发明特别伏选的有4^中郁活性同时副作用较小的药物组^包舍逸自氯丙咪，秦、西酞普兰、氟伏沙明、和帕罗西汀或上述^^物药学上可接受的船口成盐的^中郁药物和BGP-15或其药学上可接受的船口成盐以及一种或多种常舰体。本发明M的有抗癫痫活性同时副作用较小的药物组^^包M自三氟丙溱，美^H^乃酯，t^'西泮，氯巴占，卡马西平，奥卡西平，苯巴比妥，依特比妥，丙幾巴比，朴米酮，苯妥英，美絲因，磷苯妥英，依沙糊同，乙舰，絲胺，丙戊酸，丙戊酰胺，戊i誠胺，加巴喷丁，普罗加胺，普瑞巴林，氨己烯酸，奥拉西坦，奈非西坦，曱丙暴jS旨，非尔氨酯，乙酰产她，*沙胺，#^唤，苯乙，苯丁,，4i^三溱，托p比酯^^口宾的抗癫痫药物和BGP-15或其药学上可接受的粉口成盐以及一种或多种常M^体。本发明更M的有絲痫活性同时副作用较d、的药物组^包M自卡马西平、加巴喷丁、普瑞e4^丙戊酸或上述^^物药学上可接受的^^成盐或4r属盐的抗癫痫药物和BGP-15或其药学上可接受的^ff成盐以及一种或多种常舰体。本发明特别M的有抗癫痫活性同时副作用较小的药物组^^包含丙戊酸或药学上可接受的丙戊酸4^金属盐的抗癲痫药物和BGP-15或其药学上可接受的船O成盐以及一种或多种常^^体。在以下实施例中测试了已知^frf中病药物以及BGP-15对体重增长的^。实施例1BGP-15对由奥氮平诱发的大鼠体重增长的^^1f^l且J难性Wistar大鼠用媒*(对照^)和测试^^物治疗28天。每纽6只动物，用正常实验室伺料和自来水自由喂养。测试^r^在早八点和晚六点每天口月峰药两次。其中，"fe^申病药奥氮平给药剂量lmg/kg，以诱发体重增长。BGP-15给药剂量10mg/kg，"^且单鹏药，另一组与奥氮平共同给药。口服^t尿病药物二甲X5U/Ml00mg/kg)和罗格列酮(3mg/kg)作为对照化洽物，同样是一组单,药，另一组与奥氮平共同给药。实验大鼠的平均初始体重为171g。第28天实皿束时各组动物的体重如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>对照组的动物在实^r周期的28天内相对于开始时重量的体重增长可以认为是大鼠的正常情况。与对照^H^目比，奥氮平治疗组的平均体重明显更高。这与在^^]奥氮平治疗的病人身Ji^L^到的其引;Oe^相一致。与对照M^目比，单独用BGP-15治疗稍孩,氐了平均体重；而用二曱双胍组和罗格列酮组治疗分别产生略微更高的平均体重。用二曱双胍治疗未能降低由奥氮平诱发的体重增长；而用罗格列酮治疗甚至强化了由奥氮平诱发的体重增长。然而，BGP-15二盐g给药组抑制了奥氮^1H秀发的体重增长。实施例2BGP-15对由奥氮平或氯氮平引发的小鼠体重增长的^将各组雌性腿I小鼠用媒^K对照纟抝和测试^^7口月gi台疗15天。每组10只动物,用常规实验室祠#自来水自由喂养。每天下午5点至6点之间，斜于天繁、时进4力'台疗，这也是每AiL要的喂养时间。为诱发体重增长，^申经病药物奥氮平的给药剂量为0.5mg/kg，而^##病药物氯氮平的给药剂量为lmg/kg。BGP-15给药剂量为10mg/kg，一组单独给药，另两组分别与奥氮平和氯氮平共同给药。每周记录两次实絲物的体重情况。在第1天和第15天之间动物的体重变化如表2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>与对照^a^目比，两个^f申病药物组均iiA了体重增长。单《條予BGP-i5可在一定禾I^Ji减少体重增长。与4^f申病药物合用时，BGP-15防止了糾重增长的副作用，与对照《14目比甚JJi减少了体重的变化。所以，以上实验表明BGP-15育沐效减少由^N申病药物引发的体重增长，而用作对照剂的同样有胰岛素敏4应的已知口月1^#尿病药物二曱^^罗粉寸酮却;^^t。因此，BGP-15能用于有效防iLiU咸少体重增长，超重iU巴胖。实施例3BGP-15对大鼠由利培酮引发的体重增长的作用实验采用八周斷斷生Wistar大鼠。每个实验姐有10只动物，自由给予常规实验室铜料和滴瓶水。分别给予动物媒*(对照如和测试^^物，治疗21天。^f申病药物利培酮通itA下注射每天一次给药，剂量分别为0.005呢/kg和0.05mg/kg，以诱发体重增长。BGP-15二盐雖通过口月峰药，每日一次，剂量为20mg/kg，一组单独给药，另两组分别与两个剂量的利培酮共同给药。动物的平均初始体重为195g。第21天实验结束时各组动物的体重如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>与对照纟ibMi比，两M，J量的^N申病药利培酮均引发了体重增长；单独给予BGP-15肯yL—定程^Ji减少体重增长。与^^申病药物合用时，BGP-15对其两个剂量引发的体重增长的副作用均有防止作用。权利要求1.O-(3-哌啶子基-2-羟基-1-丙基)-烟碱偕胺肟或其药学上可接受的酸加成盐在制备适用于预防或减轻由已知的抗精神病药物、抗抑郁药物或抗癫痫药物治疗引发的超重或肥胖副作用的药物组合物中的用途。2.:H5U'j要求1所述的用途，其中给药0-(3-哌咬子基-2-^^-1-丙基)-舰偕胺將二盐離。3.如权利要求l所述的用途，其中的^##病药物选自奥氮平、氯氮平、利培酮、喳疏平、和舒必利或它们的药学上可接受的^。成盐。4.一种具有^lt神病、^中郁或抗癩痫活性同时副作用更小的药物组合物，包含已知的^f申病或^^P郁或抗癫痫的药物和0-(3-哌咬子基-2-^^-1-丙基)-;)^^偕胺肝或其药学上可接受的^^成盐以及一种或多种常M^体。5.:H5L利要求4所述的药物组合物，其中:^f申病药物选自奥氮平、氯氮平、利培酮、喳疏平、和舒必利或它们的药学上可接受的^成盐。6.:HWJ要求4或5所述的药物組^，包含奥氮平和0-(3-哌咬子基-2-羟基-l-丙基)-烟碱偕胺將或其药学上可接受的^^成盐。7.:H又矛J^求4或5所述的药物纟且^，包含氯氮平和0-(3-旅咬子基-2-l-丙基)-烟碱偕胺將或其药学上可接受的^成盐。8.M利要求4或5所述的药物组合物，包^^培酮和0-(3-哌咬子基-2-羟基-l-丙基)-;1^偕胺將或其药学上可接受的粉口成盐。9.:H5U'J^求4所述的药物组^，其中的拟中郁药物选自氯丙咪溱、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、和舍曲林或它们的药学上可接受的酸力喊盐。10.:H又利要求4所述的药物组合物，其中的抗癫痫药选自丙戊酸或其药学上可M的^^r属盐。全文摘要已知的抗精神病、抗抑郁或抗癫痫的药物治疗引发超重或肥胖的副作用，通过施用O-(3-哌啶子基-2-羟基-1-丙基)-烟碱偕胺肟或其药学上可接受的酸加成盐，减轻了这些副作用。文档编号A61K31/519GK101594868SQ200780040548公开日2009年12月2日申请日期2007年7月23日优先权日2006年11月2日发明者A·克罗尼克斯,B·苏梅吉,G·巴洛戈,J·厄戈里,J·曼德尔,J·罗斯,K·塔卡克斯,K·托里,L·维格,M·布朗斯汀,P·利特纳提纳吉,S·伯纳斯,Z·西尔瓦希申请人:N基因研究实验室公司