用于预防、延缓或降低水肿发生的二肽基肽酶iv抑制剂的用途的制作方法

专利名称：：用于预防、延缓或降低水肿发生的二肽基肽酶iv抑制剂的用途的制作方法用于预防、延緩或降低水肿发生的二肽基肽酶IV抑制剂的用途本发明涉及治疗方法，在该方法中将二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)或其药学上可接受的盐给药于患者以预防、降低水肿的发生或者延緩其发展，所述水肿为例如外周水肿或药物导致的水肺。所治疗的患者优选患有高血压、高血糖，例如糖尿病，优选为非胰岛素依赖型糖尿病或葡萄糖代谢受损(IGM),优选葡萄糖耐量受损(IGT)。糖尿病是相对常见的疾病(估计发病率约为总人口的1%)，其特征为高血糖。有三种基本类型的糖尿病，I型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和A型胰岛素抵抗型。I型或II型糖尿病的患者可能通过多种机制变得对外源性胰岛素的作用不敏感("胰岛素抵抗，，)。A型胰岛素抗性是由于胰岛素受体基因的变异或对葡萄糖代谢起关键作用的受体后位点缺陷而产生的。葡萄糖代谢受损(IGM)定义为血糖水平高于正常范围但又不能足以高到符合II型糖尿病的诊断标准。IGM的发病率在不同国家之间不同，但是通常比明显的糖尿病(overtdiabete)高2-3倍。在IGM个体中，大约58。/。具有葡萄糖耐量受损(IGT),另29。/。具有空腹葡萄糖受损(IFG)，而13。/。具有两种异常(IFG/IGT)。IGT特征在于餐后(食后)升高的高血糖，而IFG是根据空腹血糖值而定义。II型糖尿病为进行性疾病，且尽管在一些患者中单一疗法初始时可控制血糖，但是其与高的继发失败率相关。这种高的治疗失败率是导致II型糖尿病患者中高比例的长期高血糖相关并发症的主要因素。塞唑烷二酮是控制II型糖尿病患者血糖浓度的有效和常用药物。噻唑烷二酮是常规口服使用的抗糖尿病药物。然而，噻唑烷二酮具有重要的安全/耐受性问题，这限制了它的使用或者安全使用。的确，众所周知的是，噻唑烷二酮的主要安全问题是增加了已治疗患者的水胂的发生率。服用噻唑烷二酮的患者中5%-15%的人发生了液体潴留。在某些这些患者中，噻唑烷二酮的使用似乎是黄斑水肿的诱因，停药似乎导致外周水肿和黄斑水肺的快速消退。当评价糖尿病性黄斑水胂(DME)患者(特别是那些伴发外周水肿的患者)的治疗方案时，应当考虑与噻唑烷二酮的使用相关的液体潴留。在罗格列酮和吡格列酮的大量临床试验中，采用噻唑烷二酮治疗的患者中水肿发生率较采用安慰剂治疗的患者的水肿发生率高约3-4倍。除了外周水肿，与噻唑烷二酮治疗相关的肺水肺也有才艮道。治疗噻唑烷二酮相关水肿的选择包括降低剂量、不连续用药以及采用利尿剂的对症治疗。然而，对于依赖于噻唑烷二酮治疗的患者，这并非适当的解决方法。本申请人惊奇地发现DPP-IV抑制剂(特别是维格列汀(vildagliptin)或其药学上可接受的盐)可以降低患者水肿的发生。特别的是，本申请人惊奇地发现DPP-IV抑制剂(特别是维格列汀或其药学上可接受的盐)可以与噢唑烷二酮(例如一或两种瘗喳烷二酮或其药学上可接受的盐)联合使用以降低瘗唑烷二酮相关水肿的发生。因此，采用此类联合用药的长期治疗较其它联合用药会产生显著减少的水肿副作用。所述抗糖尿病药瘗唑烷二酮类(即格列酮类)为，例如，(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)；5-{4-(3-(5-曱基-2-苯基-4-喷、唑基)-1-氧代丙基)-苯基卜甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)；5-{4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基I甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)；5-{[4_(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189);5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-悉喳基)-乙氧基)苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246);5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637);二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基苯基}甲烷(YM268);5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-鳴唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075);5-4-(1-苯基-l-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108);5-{[4-(2-(2，3-二氬吲哚-l-基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮；5-[3-(4-氯代-苯基l)-2-丙炔基-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮；5-[3-(4-氯代苯基)-2-丙炔基-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮；5-{4-(2-(甲基-2-吡咬基-氨基)-乙氧基)苯基I曱基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)；5-{4-(2-(5-乙基-2-吡梵基)乙氧基)苯基-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)；5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-l-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基-甲基卜噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)；5-[6-(2-氟-节基氧基)萘-2-基甲基-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555);5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基-甲基)噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。具体的格列酮类(如"吡格列酮"、"罗格列酮")也应当包括其所有的可药用盐、结晶形式、7jc合物、溶剂化物、非对映异构体或对映异构体。当将蓬唑烷二酮类抗糖尿病药(特别是格列酮类)给药于成年糖尿病患者(体重50kg)时，例如，日剂量通常为0.01-1000mg，优选0.1-500mg。该剂量可以每天给药一次或多次。特别是，当盐酸吡格列酮用作胰岛素增敏剂时，盐酸吡格列酮的日剂量通常为7.5-60mg，优选15-45mg。当曲格列酮用作胰岛素增敏剂时，曲格列酮的日剂量通常为100-1000mg，优选200-600mg。当罗格列酮(或其马来酸盐)用作胰岛素增敏剂时，罗格列酮的日剂量通常为l-12mg，优选2-12mg。所述噻唑烷二酮类(格列酮类)优选吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮或罗格列酮(或其马来酸盐)，特别优选盐酸吡格列酮或马来酸罗格列酮。在单一疗法或者与磺酰脲类、二甲双胍或者胰岛素组合疗法中，ACTOS⑧(吡格列酮盐酸盐)的剂量应当不超过45mg，每天一次。ACTOS与二曱双胍组合可以以15mg或者30mg开始，每天一次。当前的二甲双胍剂量可以在开始ACTOS治疗时继续。二甲双胍的剂量不可能由于在与ACTOS的组合疗法中的低血糖而需要调整。ACTOS可以为15mg、30mg和45mg的片剂。AVANDL^(马来酸罗格列酮)可以以作为单次日剂量的4mg起始剂量给药或者以分剂量在早晨和晚上给药。对于治疗8到l2周后应答不足(如7通过FPG的减少确定)的患者，在单一疗法或者与二甲双胍的组合疗法中剂量可以增加到每天8mg。作为单次剂量或者分成每天两次的剂量，AVANDIA的剂量应该不超过每天8mg。AVANDIA可以为2mg、4mg和8mg片剂。还可以根据本发明采用包含二甲双胍和噻唑烷二酮衍生物的上市的组合产品。具体地讲，可以以例如按商标为AVANDAMET⑧的上市形式给予罗格列酮与二甲双胍的组合。采用AVANDAMET的抗糖尿病疗法的剂量应该根据有效性和耐受性个体化，并且不超过8mg/2000mg的最大推荐曰剂量。AVANDAMET⑧提供了不同种类的片剂。每个片剂含有如下的作为马来酸盐的罗格列酮和盐酸二甲双胍lmg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、2mg/1000mg、4mg/1000mg。在本发明的上下文中，术语"噻唑烷二酮"也应当包括其所有的盐或者结晶形式，例如罗格列酮马来酸盐。二甲双胍已经广泛被处方用来降低NIDDM患者中的血糖，并且以500、750、850和1000mg规格上市。然而，因为它是短效药物，二甲双胍需要每天两次或者每天三次给药(500-850mg片剂，2-3次/天；或者1000mg,每次两天,服用)。美国专利号3,174,901中公开的双胍类抗高血糖药二甲双胍当前在美国以其盐酸盐形式上市(Gluc叩hage⑥)，Bristol-MyersSquibbCompany)。二曱双胍(二曱基双胍)及其盐酸盐的制备是现有才支术并且首先由EmilA.Werner和JamesBell在J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794中公开。二曱双胍可以例如以商标为GLUCOPHAGE的上市形式给药。二甲双胍增加了宿主的外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍还参与了抑制葡萄糖自肠的吸收、抑制肝糖异生并且抑制脂肪酸氧化。二甲双胍的适当的剂量方案包括500mg的单位剂量，每天2到3次，并且可以甚至增加到每天5次，或者850mg,每天1次或2次。[Martindale,TheCompleteDrugReferencel。本文使用的术语"二甲双胍，，指二甲双胍或者其可药用的盐，如盐酸盐、8二曱双胍(2:1)延胡索酸盐、1999年3月4日提交的美国申请序列号09/262，526中公开的二甲双胍(2:1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、对-氯代苯氧基乙酸盐或者双羟萘酸盐以及单和二元羧酸的其它已知的二曱双胍盐，包括美国专利号3，174，卯1中公开的那些盐，所有这些盐都一起统称为二甲双胍。优选本文j吏用的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐，即，以GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGEXR(Bristol-MyersSquibbCompany的商标)上市的二甲双胍盐酸盐。术语"DPP-IV抑制剂"是指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100%抑制并且特别能够保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素样肽-1、胃抑制性多肽、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、神经肽Y和通常在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。采用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，从而引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。因为其底物包括促胰岛素的胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和胃抑制性多肽(GIP)，所以DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有在其完整形式时才具有活性；除去其N-端两个氨基酸则失活。体内给予合成性DPP-IV抑制剂能够阻止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的血浆浓度更高、胰岛素分泌增加，并因此提高了葡萄糖耐量。为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简而言之，通过CD26/DPP-IV裂解合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在体外测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的裂解释放了产物对硝基苯胺(pNA)，其出现的速率与酶活性成正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶的活性，减緩pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，则pNA的产生速率越慢。因此对pNA积聚速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量pNA的积聚。通过将固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一种化合物的抑制常数Ki。在本发明的上下文中，"DPP-IV抑制剂，，还包括其活性代谢物及其前体药物，如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。"代谢物，，是当DPP-IV抑制剂被代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。"前体药物"是被代谢成DPP-IV抑制剂或被代谢为与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。在本发明的上下文中，"DPP-IV抑制剂"还包括其可药用盐。DPP-IV抑制剂在现有技术中是已知的。在下列参考文献中列举了代表性的DPP-IV抑制剂。在下面的专利申请中描述了优选的DPP-IV抑制剂WO02053548,特别是化合物1001-1293以及实施例1-124;WO02067918，特别是化合物IOOO-1278和2001-2159;WO02066627，特别是所描述的实施例；WO02/068420，特别是实施例I-LXIII中特别列出的所有化合物和所描述的相应的类似物，特别优选的化合物是才艮告1<:5()的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136);WO02083128，例如权利要求1-5，特别是实施例1-13和权利要求6-10所描述的化合物；US2003096846，特别是具体描述的化合物；WO2004/037181，特别是实施例l-33;WO0168603，特别是实施例1-109的化合物；EP1258480,特别是实施例1-60的化合物；WO0181337，特别是实施例1-118;WO02083109，特别是实施例IA-ID;WO030003250，特别是实施例1-166的化合物，最优选实施例l-8;WO03035067，特別是实施例中描述的化合物；WO03/035057，特别是实施例中描述的化合物；US2003216450,特别是实施例l-"0;WO"/46272，特别是权利要求12、14、15和17中的化合物；WO0197808，特别是权利要求2的化合物；WO03002553,特别是实施例1-33的化合物；WO01/34594，特别是实施例1-4中描述的化合物；WO02051836，特别是实施例1-712;EP1245568,特别是实施例1-7;EP1258476,特别是实施例l-32;US2003087950,特别是所描述的实施例；WO02/076450，特别是实施例1-128;WO03000180，特别是实施例1一162;WO03000181，特别是实施例1一66;WO03004498，特别是实施例1一33;WO0302942，特别是实施例1-68;US6482844,特别是所描述的实施例；WO0155105，特别是实施例1和2中列出的化合物；WO0202560，特别是实施例1-166;10WO03004496，特别是实施例1-103;WO03/024965，特别是实施例1-54;WO0303727,特别是实施例1-209;WO0368757，特别是实施例1-88;WO03074500，特别是实施例1-72、实施例4,1-4.23、实施例5.1-5.10、实施例6.1-6.30、实施例7.1-7.23、实施例8.1-8.10、实施例9.1-9.30;WO02038541，特别是实施例1-53;WO02062764，特别是实施例1-293，优选实施例95的化合物(2-{{3-(氨基曱基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异奮啉基}氧基}乙酰胺盐酸盐)；WO0230890，特别是90页的实施例1-1到1-109、实施例2-1到2-9、实施例3、实施例4-1到4-19、实施例5-1到5-39、实施例6-1到6-4、实施例7-1到7-10、实施例8-1到8-8、卯页的实施例7-1到7-7、91到95页的实施例8-1到8-59、实施例9-1到9-33、实施例10-1到10-20;US2003225102，特别是化合物1-115、实施例1-121的化合物，优选化合物a)-z)、aa)-az)、ba)-bz)、ca)-cz)和da)-dk);WO0214271，特别是实施例1-320;2001年2月16日提交的US2003096857;U.S.申请系列号09/788，173(代理人文件LA50),特别是描述的实施例；WO99/38501,特别是描述的实施例；W099/46272,特别是描述的实施例；DE19616486Al，特别是val-pyr、val-噻唑烷酰胺(thiazolidide)、异亮氨酰基-噻唑烷酰胺、异亮氨酰基-吡咯烷酰胺(pyrrolidide)以及异亮氨酰基-噻唑烷酰胺和异亮氨酰基-吡咯烷酰胺的富马酸盐。其它优选的DPP-IV抑制剂包括美国专利6124305和US6107317、国际专利申请7>开号WO9819998、WO9515309和WO9818763/>开的具体实施例；例如1-2-[(5-氰基吡啶-2-基)#^乙基氨基乙酰基-2-氰基-(8)-吡咯烷和(2S)小[(2S)-2氨基-3，3-二甲基丁酰基卜2-吡咯烷甲腈。在更优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂为N-肽基-O-芳酰基-羟胺或其可药用盐。所述肽基部分优选包含两个a-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中直接与羟胺氮原子连接的M酸优选为脯氨酸。在各种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的终产物的情况下，将这些公开物中终产物、药物制剂和权利要求的主题内容在此引入本申请作为参考。WO9819998公开了N-(N'-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷类，特别是1-[2-[5-氰基吡咬-2-基]氨基1-乙基氨基]乙酰基-:2-氰基-(S)-吡咯烷。WO03/002553中所述的优选化合物被列在第9-11页上，将其引入本申请中作为参考。DE19616486Al公开了val-pyr、val-噻唑烷酰胺、异亮氨酰基-噻唑烷酰胺、异亮氨酰基-吡咯烷酰胺以及异亮氨酰基-噻唑烷酰胺和异亮氨酰基-吡咯烷酰胺的富马酸盐(fumarsalt)。WO0034241和US6110949分别公开了N-取代的金刚烷基-^J^乙酰基-2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别是权利要求1-4中所列举的那些化合物。WO9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺类物质，WO9529691公开了a-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特别是具有脯氨酸或相关结构的那些衍生物。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别是表1-8中所列举的那些。在WO01/72290中，感兴趣的DPP-IV抑制剂特别是在实施例1和权利要求l、4和6中所列举的那些。WO01/52825特别公开了(S)-l-(2-[5-氰基吡咬-2基氨基}乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羟基小金刚烷基)氨基乙酰基-:2-氰基-吡咯烷(LAF237)。WO9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1-19中所列举的那些。公开的专利申请WO9925719公开了sulphostin，它是一种通过对链霉菌属微生物进行培养而制备的DPP-IV抑制剂。WO9938501公开了N-取代的4-至8-元杂环。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别是权利要求15-20中所列举的那些。WO9946272/>开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。感兴趣的12DPP-IV抑制剂特别是权利要求1-23中所列举的那些。其它优选的DPP-IV抑制剂为专利申请WO03/057200第14-27页中所公开的式I、II或III的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂为在第28和29页中所具体描述的化合物。公开的专利申请WO9967278和WO9967279/>开了DPP-IV前体药物和A-B-C形式的抑制剂，其中C是稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。优选N-肽基-O-芳酰基羟胺为式VII化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中j为0、1或2;REl表示天然氨基酸的侧链；并且Re2表示低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。在本发明的一个非常优选的实施方案中，所述N-肽基-O-芳酰基羟胺为式Vila化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>H.U.Demuth等人在J.EnzymeInhibition1988，第2巻，第129-142页，特别是在第130-132页描述了N-肽基-O-芳酰基羟胺例如式VII或Vila及其制备。优选的DPP-IV抑制剂是MonaPatel等(ExpertOpinionInvestigDrugs.2003年4月；12(4):623-33)在第5段、特别是P32/98所述的那些、K-364、FE-99卯11、BDPX、NVP-DDP-728等，该公开物在此被引入作为参考，特别是所述的DPP-IV抑制剂。另一个优选的DPP-IV抑制剂是Tanabe的No.815541(T6666)。优选的DPP-IV抑制剂亦描述于专利申请WO02/083128(特别是实施例1-13中描述的化合物)、US6，395，767(实施例l-109)及WO03/033671(所有具体描述的化合物，例如化合物1-393，第67-70页的化合物)。在专利申请WO95/15309的第14页中描述了FE-99卯11，其化合物编号为18。另一种优选的抑制剂是在WO2001068603或美国专利号6，395，767中所〃>开的化合物BMS-477118(实施例60的化合物)(它也净皮称为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.l3，7癸-l-基)-l-氧代乙基-2-氮杂二环3.1.0己烷-3-曱腈，苯曱酸盐(l:l))(如专利申请WO2004/052850第2页的式M所示)以及相应的游离碱(lS，3S，5S)-2誦[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基國三环3.3.1.l3，7癸-l-基)-l-氧代乙基]-2-氮杂二环-[3.1.0己烷-3-甲腈(M')及其单7JC合物(M")(如专利申请WO2004/052850第3页的式M所示)。所述的化合物BMS-477118也被称为saxagliptin。另一种优选的抑制剂是在WO03/002531(实施例9)中所公开的化合物GSK23A，也被称为(28，48)-1-((2议)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基-3-曱基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-曱腈盐酸盐。P32/98(CAS号251572-86-8)也被称为3画[(2S，3S)画2-氨基画3-甲基-l-氧代戊基l噻唑烷，可以以3-[(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-l-氧代戊基噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸盐(2:l)的混合物的形式被使用，它描述于WO99/61431，WO99/61431描述了下式在Diabetes1998，47，1253-1258中以Probiodrug的名称并且还以化合物P93/01的名称由相同的公司进行了描述。其它非常优选的DPP-IV抑制剂为在专利申请WO02/083128中所公开的化合物，如权利要求1-5中所述的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂14是实施例1-13和权利要求6-10中具体描述的化合物。其它非常优选的DPP-IV抑制剂是由Bristol-MyersSquibb公开的化合物，例如Saxagliptin(BMS477118)。在国际专利申请WO02/076450(尤其是实施例l-128)和WallaceT.Ashton(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14(2004)859-863)中对本发明的其它非常优选的DPP-IV抑制剂进行了描述，尤其是化合物1以及在表1和2中所列出的化合物。优选的化合物是下式的化合物21e(表1):在专利申请WO2004/037169(尤其是实施例l-48)和WO02/062764(尤其是实施例l-293)中对其它优选的DPP-IV抑制剂进行了描述，更优选的是在第7页中描述的化合物3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异壹啉甲酰胺和2-{[3-(#^甲基)-2-异丁基-4_苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异会啉基氧基}乙酰胺，在专利申请WO2004/024184(尤其是参考实施例14)中也有描述。在专利申请WO03/004498(尤其是实施例l-")中对其它优选的DPP-IV抑制剂进行了描述，最优选实施例7所述的下式的化合物MK-0431也被称为MK-0431或西他列汀。西他列汀优选的日给药剂量在25和100mg之间。在各种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的终产物的情况下，将这些公开物中终产物、药物制剂和权利要求的主题内容在此引入本申请作为参考。在专利申请WO2004/037181(尤其是实施例l-33)中也对优选的DPP-IV抑制剂进行了描述，最优选在其权利要求3-5中所述的化合物。优选的DPP-IV抑制剂为N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N'-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷、N-氨基酰基噢唑烷、N-氨基酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰基瘙唑烷、L-苏-异亮氨酰基吡咯烷和L-别-异亮氨酰基吡咯烷、1-2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-M-(S)-吡咯烷、西他列汀以及它们的可药用盐。最优选的DPP-IV抑制剂选自[S-l-[2-(5-氰基-2-吡咬氨基)乙氨基I乙酰基-2-吡咯烷甲腈单盐酸盐、(S)-l-(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰瘗唑烷(Probiodrug的化合物代码如上所述的P32/98)、西他列汀、3-(氨甲基)-2-异丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氢-6-异查啉甲酰胺和2-{[3-(氨曱基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基氧基}乙酰胺及任选的其药用盐。乙酰基-2-氰基-吡咯烷可以根据W098/19998的第20页或WO00/34241中所述^皮制成制剂。尤其优选下式的1-{2-(5-氰基吡咬-2-基)氨基乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷(也称为[Sj-l-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基I乙酰基-2-吡咯烷甲腈单盐酸盐)16特别是其二盐酸盐和单盐酸盐，和下式的(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷(也称为(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基I乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或维达列汀)以及L-苏-异壳氨酰基瘗唑烷(如上所述，Probiodrug的化合物代码P32/98)、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-l-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异奮啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异全啉基氧基}乙酰胺以及任选的在任何情况中其药用盐。DPP728和LAF237分别在WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中被具体公开。在Diabetes1998，47，1253-1258中对DPP-IV抑制剂P32/98(见上)进4亍了具体描述。DPP728和LAF237可以如WO98/19998第20页或WO00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中所述的那样来进行配制。^f壬何物质均祐^人为有可能用作实施本发明的DPP-IV抑制剂。本发明单独使用的DPP-IV抑制剂可以与载体一起使用。本文中的载体是一种工具(天然的、合成的、肽类的、非肽类的)，例如能够将特定物质转运穿过其被包埋于其中的细胞膜并进入细胞的蛋白质。需要采用不同的载体(天然的、合成的、肽类的、非肽类的)来转运不同的物质，这是因为其各自被设计为仅用于识别一种物质或者一组类似的物质。可以采用本领域技术人员已知的任何检测手段来检测DPP-IV与栽体的结合，例如通过标记载体来进行检测。所述的DPP-IV抑制剂可以是肽类DPP-IV抑制剂，或者优选为非肽类DPP-IV抑制剂。最优选口服有效的DPP-IV抑制剂及其药用盐。17CCBs(钓通道阻断剂)的种类主要包括二氢吡啶类(DHPs)和非DHPs，例如地尔硫卓类和维拉帕米类CCBs。众所周知的是，CCBs的主要安全问题是增加了被治疗患者的水肿的发生。CCB优选选自下列药物的具有代表性的DHP:氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地和尼伐地平；也优选选自下列药物的具有代表性的非DHP:氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、瘗帕米和维拉帕米，并且在各种情况下，包括其可药用盐或前药。所有的这些CCBs可以在治疗中使用，例如作为抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药物。优选的CCBs包括氨氯地平、地尔硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如取决于特定的CCB，其药学上可接受的盐或其前药。特别优选的DHP为氨氯地平或其药学上可接受的盐，特别是其苯磺酸盐。特别优选的具有代表性的非I)HPs为维拉帕米或其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐。CCB优选为氨氯地平或其药学上可接受的盐，特别是其M酸盐。CBBs优选每天给药约lmg至约100mg，更优选每天约1至10mg。对于氨氯地平而言，但口服给药时，优选的单位剂量形式为例如片剂或胶嚢，含有例如约lmg至约40mg(优选2.5至20mg)，每天一次。特别优选的剂量为每天2.5、5和10mg，尤其是每天5mg。本发明的活性成分(例如噻唑烷二酮、钙通道阻断剂或DPP-IV抑制剂)或其药学上可接受的盐也可以以溶剂化物的形式使用，例如水合物或含有其它用于结晶的溶剂的溶剂化物。现在已经令人惊奇地发现，DPP-IV抑制剂特别是维格列汀或其药学上可接受的盐可以用于预防、减少水肿的发生或延緩其发展，尤其是与药物相关的水肿，例如与瘗唑烷二酮有关的水肿。因此，在第一个实施方案中，本发明提供了预防、减少与噻唑烷二酮有关的水肿的发生或延緩其^A的方法，该方法包括给予需要的患者治疗18有效量的噻唑烷二酮(例如一或二种噻唑烷二酮)或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的DPP-1V抑制剂(优选维格列汀或其药学上可接受的盐)。本发明也提供了预防、减少水肿的发生或延緩其发展的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的DPP-IV抑制剂(优选维格列汀或其药学上可接受的盐)。本发明还涉及噻唑烷二酮(例如一或二种噻唑烷二酮)以及組合使用的DPP-IV抑制剂(或者在任何情况下其药学上可接受的盐)的用途，用于生产预防、减少与噻唑烷二酮有关的水肿的发生或延緩其发展的药物。本发明还涉及DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，用于生产预防、减少水肿的发生或延緩其M的药物。本文中上述方法或用途，其中所述水胂优选为与噻唑烷二酮有关的水肺，即采用噻唑烷二酮治疗后的继发性水肿，即采用噻唑烷二酮(例如一或二种瘘唑烷二酮)治疗的患者中发生的水肿。本文中上述方法或用途，其中所述水肿优选为与药物相关的水肿，即采用药物(药理学活性成分)治疗后的继发性水肿，例如，与药物相关的水肿是由于一或二种药物的治疗而产生的，所述药物例如抗糖尿病药物(例如噻唑烷二酮、二甲双胍或胰岛素)、抗高血压药物(例如钙通道拮抗剂，肾素抑制剂例如阿利克仑，血管紧张素I1受体拮抗剂例如缬沙坦，血管紧张素转化酶抑制剂例如贝那普利，od肾上腺素能受体阻断剂例如多沙唑嗪，钩通道阻断剂例如氨氯地平或地尔硫卓)。本文中上述方法或用途，其中所述水肿优选为抗高血压药导致的水肿，即采用抗高血压药治疗后的继发性水肺，即采用抗高血压药(例如一或二种抗高血压药，如缬沙坦、阿利克仑或氨氯地平)治疗的患者中发生的水肿。本文中上述方法或用途，其中所述水肿优选为外周水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)或肺水胂，优选与噻唑烷二酮有关的水肿或与钙通道阻断剂相关的水肿。本文中上述方法或用途，其中所述DPP-IV抑制剂与一、二或三种选自抗糖尿病药和抗高血压药物的其它化合物联合给药，优选选自磺酰脲类、19噻唑烷二酮类、二甲双胍、胰岛素和钙通道阻断剂。本文中上述方法或用途，其中所述DPP-IV抑制剂与噻唑烷二酮和二甲双胍联合给药。在本文所要求保护的方法或用途中，优选的待治疗的患者选自嚷唑烷二酮(例如一或二种噻唑烷二酮)治疗的患者，它们患有噻唑烷二酮导致的水肿副作用。在本文所要求保护的方法或用途中，优选的待治疗的患者选自采用一或二种选自抗高血压药物治疗的患者，优选患有抗高血压药物导致的水肿副作用或钙通道阻断剂导致的水肿。优选所述DPP-IV抑制剂为(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基l乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237或维格列汀)或其药学上可接受的盐。在本发明的上下文中，术语"(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，，或"LAF237"或"维格列汀"也应当包括其任何的盐或其结晶形式。优选所述瘗唑烷二酮选自吡格列酮或罗格列酮，或在任何情况下其药学上可接受的盐。优选待治疗的患者患有高血糖或高血压。最优选所述患者患有选自下列的疾病高血压、糖尿病、I型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、A型胰岛素抗性、IGM、IFG或IGT。在优选的实施方案中，所述患者患有I1型糖尿病或IGT。在最优选的实施方案中，将DPP-IV抑制剂加至患者的标准糖尿病治疗中，所述患者的疾病不能足以被单用噻唑烷二酮控制。本发明方法或用途是特别用于预防或延緩与II型糖尿病或IGT相关的病症(特别是心血管和孩^fii管病症)的H术语"减少水肿发生"是指减少水肿的频率或严重程度。水肿在临床上被定义为细胞间液体积明显增加，在异常情况明显之前，该体积可以扩张数升。全身水肿是指总体上、普遍性的水肿。腹水和胸腔积水分别是指过量的液体在腹腔和胸腔中聚集，它们被认为是特殊形式的水肿。由于静脉或淋巴管阻塞而导致的局限性水肺可能是由血栓性静脉炎、慢性淋巴管炎、局部淋巴结切除术、丝虫病等引起的。大多数普遍性水肺患者可能患有晚期心脏病、肾病、肝病或营养性疾病。根据其发病原因和机理，水胂可以是局部的或者为全身性分布；在全身性情况下，可以通过面部的浮肺加以鉴别，在眼眶周围最为明显，或者通过施压后皮肤压痕的持久性加以鉴别，它也称为"凹陷(pitting)"水胂。在其更精细的形式中，听诊器自胸壁移除后，钟罩边缘在胸部皮肤上的压痕可以保留数分钟，通过对其记录即可测定水胂。当戒指在手指上不像过去那么合适，或者当患者抱怨穿鞋困难，特别是晚上穿鞋困难，则水肿就可能形成了。术语"水肺"包括但不限于局部水肺、全身性水肿、外周水肿、糖尿病性黄斑水胂(DME)、肺水肿、与药物有关的水肿、与噻唑烷二酮有关的水肿(例如与噻唑烷二酮有关的外周水肿或与噻唑烷二酮有关的糖尿病性黄斑水肺)、与抗高血压药相关的水肿(例如4丐通道阻断剂导致的水肿)。此外，在本文所用的"日剂量"意思是在24小时期间内给予的剂量。术语"预防，，是指对健康患者预防性给予所述组合产品以防止本文中所提到的病症的发作。此外，术语"预防"是指对待治疗的处于该病症前期阶段的患者预防性地给予此类组合产品。本文使用的术语"延緩发展"指对待治疗的处于该病症前期阶段的患者给予所述组合产品，如组合的制剂或者药物组合物，在所述患者中，相应的病症的前期形式应当得到诊断。术语"治疗，，被理解为是指处理和照顾患者，目的是与疾病、病症或不适进行抗争。本文所用的术语"患者，，是指患有疾病或病症的动物，所述疾病优选高血压、高血糖或糖尿病或IGM。优选的动物是哺乳动物，例如犬、猫、马、牛和人类。优选患者是人类。本文所用的术语"单独采用瘗唑烷二酮不能足以控制的疾病"优选是指与高血糖有关的疾病，例如糖尿病、II型糖尿病、IGT或IGM。在该领域中，优选的患者群体年龄为45岁以上，最优选为65岁以上。相关领域的技术人员完全能够选择相关试验模型和方案以证实本发明的有益作用。本发明也涉及治疗方案，其中i)每天联合给予需要的患者50mg、100mg或150mg维格列汀或其药学上可接受的盐和嚷唑烷二酮或其药学上可接受的盐,后者优选15-45mg吡格列酮或2-8mg罗格列酮，或者在任何情况下其药学上可接受的盐，ii)待治疗的患者选自患有与噻唑烷二酮有关的水肿的患者。本发明也涉及治疗方案，其中i)每天联合给予需要的患者50mg、100mg或150mg维格列汀或其药学上可接受的盐和噢唑烷二酮或其药学上可接受的盐，后者优选15-45mg吡格列酮或2-8mg罗格列酮，或者在任何情况下其药学上可接受的盐，ii)待治疗的患者为其疾病通过单独采用噻唑烷二酮治疗不能足以控制的患者，和iii)待治疗的患者选自患有与噻唑烷二酮有关的水肿的患者。在本文所述的治疗方案中，噻唑烷二酮可以;故其它药物代替，例如钙通道阻断剂，如氨氯地平或其盐。在本文所述的治疗方案中，所述患者也可以正采用一或二种其它活性成分治疗中，例如CBBs、胰岛素、磺酰脲或二甲双胍。在本文所述的治疗方案、治疗方法或用途中，可以每天给予待治疗的患者250mg一3000mg的二甲双胍或其盐。当每天给予100mg维格列汀或其药学上可接受的盐时，它可以是每天给予一次100mg维格列汀的形式(OD-—天一次)，或者每天给予二次50mg维格列汀(即bid)。在上述治疗方案中，术语"每天，，可以应用于(S)-l-[0-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其药学上可接受的盐(维格列汀)以及其它药物，例如瘗唑烷二酮或钙通道阻断剂。优选在上述方法或用途或治疗方案中被治疗的患者患有高血糖和高血22者患有选自下列的疾病糖尿病、I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、A型胰岛素抗性、IGM、IFG或IGT。在优选的实施方案中，患者患有II型糖尿病或IGT。在优选的实施方案中，所述患者患有II型糖尿病或IGT。在另一个优选的实施方案中，待治疗的患者为其疾病通过单独使用瘗唑烷二酮或二甲双胍不能足以控制的患者。通过代码、通用名或商标名识别的活性成分的结构可以从现行版本的标准手册"默克索引(TheMerckIndex)"得到，或者从数据库如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)得到。其相应内容在此引入作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定所述活性成分，并且根据这些参考还能够制备这些活性成分并在体外和体内标准试验模型中测试药物适应症和特性。本文所述的药物制剂可以经肠(例如口服)、直肠或肠胃外给药于恒温动物，其中所述药物制剂可以仅包含药理学活性化合物，或者还另外包含常规药用辅料。例如，药物制剂由大约0.1%至90%(优选大约1%至大约80。/。)的活性化合物组成。用于经肠或肠胃外以及经眼给药的药物制剂可以是例如单位剂量形式，例如包衣片剂、片剂、胶嚢剂或栓剂以及安瓿剂。它们可以根据众所周知的方式制备，例如采用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干步骤。因此，用于口服^f吏用的药物制剂可以通过下列步骤获得将活性化合物和固体赋型剂混合，将所得到的混合物制粒(如果需要的话)，并且如果需要或必需的话，在加入适当的辅料后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片剂。活性化合物的剂量取决于多种因素，例如给药模式、恒温动物种属、年龄和/或个体状况。对于可以获自商业的本发明的药物组合产品的活性成分而言，优选的剂量特别为治疗有效的商业可获得的剂量。活性化合物的剂量取决于多种因素，例如给药模式、恒温动物种属、年龄和/或个体状况。相应的活性成分或其可药用盐亦可以使用水合物的形式或含有用于结晶的其它溶剂。精确的剂量当然取决于使用的化合物、给药方式以及所需要的治疗。化合物可以通过任何传统途径给药，非口服途径给药或优选口服给药。对于较大的哺乳动物，指定的化合物的总日剂量范围为约0.01至100mg/kg，以每日2至4次的单位剂型方便地分剂量给药，所述单位剂型含有例如约0.1至约50mg的緩释形式的化合物。优选对于DPP-IV抑制剂特别是维格列汀而言，指定的活性成分的总日剂量范围在1-500mg之间，优选在10-200mg之间。另一个优选的DPP-IV抑制剂特别是维格列汀的日口服剂量在l-100mg之间，优选在10-100mg之间，例如10mg，最优选在25-100mg之间，例如25mg或30或40或50、61、70、卯、100mg。维格列汀非常优选的日口月良剂量在50mg-150mg之间。用于口服给药的适当的单位剂量包含例如约25至约150mg的DPP-IV抑制剂，特别是维格列汀，例如优选25、50、100或150mg。用于胃肠外给药的适当剂量包含例如约1至约150mg的化合物，例如10-50mg。DPP-IV抑制剂亦可每天给药(例如每天二次(BiD)或每天一次(OD)),或每两天仅给药一次，或每周给药两次。化合物可以才艮据与已知标准相似的方式给药，以实现在这些应用中的用途。特定化合物的适当的日剂量依赖于多种因素，例如其活性的相对强度。相关领域的技术人员完全能够确定治疗有效剂量。例如，当给药于温血动物包括体重约75kg的人类时，阿利克仑的剂量，特别是能够有效抑制肾素活性(例如降^^压)的剂量，为约3mg至约3g，优选约10mg至约lg，例如20-200mg/人/天，优选分为1-4个单剂量给药，所述单剂量可以例如为相同大小的剂量。通常，儿童剂量约为成人剂量的一半。每个个体所必需的剂量可以通过例如测定活性成分的血清浓度而加以监测，并将其调整至最佳水平。每个成人患者的单剂量含有例24如75mg、150mg或300mg。血管紧张素II受体阻断剂例如缬沙坦可以以适当的剂量单位形式提供，例如，胶嚢或片剂，它含有治疗有效量的血管紧张素I1受体阻断剂，例如约20至约320mg缬沙坦，可以直接应用于患者。所述活性成分一天可以应用至多3次，例如，开始时血管紧张素I1受体阻断剂例如缬沙坦的日剂量为20mg或40mg，然后增加至每天80mg，再增加至每天160mg，最后每天至多320mg。优选血管紧张素II受体阻断剂例如缬沙坦每天应用一次或者二次，剂量分别为每次80mg或160mg。可以例如在早晨、中午或晚上服用相应的剂量。本发明的化合物可以游离碱形式或可药用的酸加成盐或季铵盐的形式给药。此类盐可以传统方式制备并与游离形式呈现相同级别的活性。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则其可形成酸加成盐。如果需要，另外存在的碱性中心亦可以形成相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物亦可与碱形成盐。例如，要结合的化合物可呈现为钠盐、马来酸盐或二盐酸盐。活性成分或其可药用盐亦可以水合物的形式或包含结晶使用的其它溶剂的形式使用。本发明涉及组合产品，它含有游离形式或药学上可接受的盐形式的DPP-IV抑制剂和另一种药物(例如噻唑烷二酮或钙通道阻断剂或其药学上可接受的盐)以及任选的至少一种药学上可接受的栽体，其中所述活性成分可以同时或以任何顺序分别或者在固定的组合产品(同一盖伦制剂)中给药。含有游离形式或药学上可接受的盐形式的DPP-IV抑制剂和另一种药物(例如噻唑烷二酮或钙通道阻断剂)以及任选的至少一种(即一或二种，例如二种)药学上可接受的载体的用于同时、分别或顺序使用的组合产品特别为"药盒，，，也就是说，组成成分，游离形式或药学上可接受的盐形式的DPP-IV抑制剂和另一种药物(例如噻唑烷二酮或钙通道阻断剂)，可以独立给药，或者采用不同的含有不同量所述成分的固定组合产品给药，即在不同的时间点给药或者同时给药。然后，药盒的各成分可以例如同时给药或25者按时间顺序先后交替给药，即药盒的任何成分可以在不同的时间点以相等的或不同的时间间隔给药。优选，所述时间间隔的选择应当4吏得该药盒的组合使用对待治疗疾病或病症的作用较仅使用该组分中的任何一个获得的作用更大。治疗有效量的本发明组合产品的每一种成分可以同时给药或者以任何顺序给药，各成分可以分别给药，或者以固定组合产品的形式给药。例如，本发明治疗方法可以包括(i)给予游离形式或药学上可接受的盐形式的DPP-IV抑制剂，和(ii)给予另一种药物，例如漆唑烷二酮或钓通道阻断剂，它们可以以共同治疗有效量(优选以协同有效量)同时或按任何顺序以例如与上述比例相应的日剂量给药。本发明药用组合物可以根据众所周知的方法制备，所述组合物适用于经肠(例如口服或直肠)和肠胃外途径给药于哺乳动物(温血动物)，包括人类，该组合物可以单独含有治疗有效量的药理学活性化合物，或者还含有一或多种药学上可接受的载体，特别是适用于肠或肠胃外途径应用的栽体。为了进一步阐明本发明，但并非对其加以限定，进行了下列临床研究。其它试验方案公开于专利申请WO01/52825，它描述了含有DPP-IV抑制剂和抗糖尿病药例如噻唑烷二酮的组合产品。前面通过参照优选实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，只要在下面权利要求允许的范围内，许多添加、删减和改变都是可能的。本说明书中所述的所有专利和参考文献以其完整内容在此引用作为参考。如果有不一致的情况，将以本说明书(包括定义与解释)优先。实施例临床研究材料和方法本研究为多中心、双盲、随机、平行組、活性-对照研究，采用维格列汀100mg与吡格列酮30mg联合治疗24周、低剂量组合产品(维格列汀2650mg+吡格列酮15mg)治疗24周，比较它们与这些成分单一治疗对非药物治疗(drug-nalfve)T2DM(11型糖尿病)患者的疗效。所有的这些药物均以qd(每天四次)给药。在位于美国(90)、韩国(15)、英国(IO)、意大利(8)、台湾(7)、斯洛伐克(6)、捷克共和国(5)和印度(4)的145个中心进行该研究。研究治疗和参照治疗采用双盲双才莫拟临床试验方法(adoubledummytechnique),将患者按1:1:1:1的比例分配为采用维格列汀lOOmgqd和吡格列酮30mgqd组合疗法、维格列汀lOOmgqd单一疗法、吡格列酮30mgqd单一疗法或维格列汀50mgqd和吡格列酮15mgqd的组合疗法的双盲治疗。缩写列表ADA美国糖尿病协会AE不良反应事件ALT丙氨酸氨基转移酶/谷氨酸丙酮酸转氨酶/GPTANCOVA协方差分析AST天冬氨酸盐氨基转移酶/谷氨酸丁酮二酸转氨酶/GOTAUC血浆浓度时间曲线下的面积Bid一天两次BMI体重指数Bpm每分钟心跳次数B丽血尿素氮CFR美国联邦法规CPO国家制药协会CRD临床研发DPP-4二肽基肽酶IVECG心电图EDC电子数据采集FDA食品药品管理局FPG空腹血糖GLP-I胰高血糖素样肽1HbAlc血色素A1CHDL高密度脂蛋白HPLC高效液相色语IB研究者手册IEC独立的伦理委员会IRB机构审查委员会ITT意向性治疗IUD宫内节育器LC-MS/MS液相/质谱联用U)L低密度脂蛋白LOCF末次观测值结转MIPD药效学PK药物动力学PP方案qd每天四次RAN随机SAE严重不良反应事件SAF安全性ULN正常值上限VLDL极低密度脂蛋白WHO世界卫生组织术i吾词汇表评价用于获得研究所需要的数据的方法。对照；对照药物用作比较的研究药物，它可以减少评价偏差、保证研究药物的盲性、估计体内研究的有效性和/或评价研究药物的可比较作用。登记注册患者登记进入研究的点/时间；在此时必须得到患者同意(即，在方案中所述任何方法开始之前)。研究药物在研究中进行实验的实验药物，该定义符合USCFR21Section312.3，与"研究中的新药"具有相同的意义。药物编号在研究中每一个药物包装上特有的标识符，采用IVR系统患者编号分配给在研究中注册登记的每一个患者的特有的标识符。阶段(phase):研究时间轴的主要部分；主要研究阶段的开始和结束，例如登记、随机化、治疗结束等。时期(Period):研究时间轴的次要部分；将阶段分为更小的起作用的部分。患者过早退出患者在所有的研究药物给药和评价按计划完成之前自研究中退出的点/时间，此时所有的研究药物的给药终止并且不再按计划进行评价。随机编号分配^一个随机患者的特有的标识符，与特定治疗组的分配一致。研究药物作为必需的研究方法的一部分的给予患者的任何药物，包括研究药物和任何对照药物。研究药物中止患者为了任何原因持续停止服用研究药物的点/时间，可以是或者也可以不是患者过早退出的点/时间。变量在数据分析中使用的数据资料，直接或者间接获自采用特定评价方法在特定时间点所收集的数据。研究设计这是多中心、随机、双盲、活性对照研究。将非药物治疗的II型糖尿病的患者(HbAlc7.5-11%)随机均分为下列各组维格列汀100mgqd单一治疗、吡格列酮30mgqd单一治疗、维格列汀50mgqd和吡格列酮brngqd联合治疗、维格列汀100mgqd和吡格列酮30mgqd联合治疗。每一个患者均需参加一次筛选访谈(visit)(第二周)从而确定入选/排除标准。然后在29第二次访谈时(基线，第l天)将符合要求的患者随机分组，在24周的治疗期间，再进行4次访谈。入选/排除标准入选-患有T2DM的男性和非受孕女性(采用医学认可的非激素避孕方法的育龄女性)，在第一次访谈之前已经采用非口服抗糖尿病药物(OAD)治疗至少12周，并且他们在过去任何时间内从来没有连续3个月以上服用过OAD。-年龄18-80岁，BMI22-45kg/m2，HbAlc7.5-11%，FPG<15mmol/L排除-T1DM史，过去6个月中患有急性代谢性并发症。-严重CVD史、肝病、充血性心衰-ALT,AST〉2.5xULN，直接胆红素>1.3xULN，血清肌氨酸酐>2.5mg/dL,空腹TG〉700mg/dL研究评价-初级有效评价-采用HPLC方法测定HbAlc-二级有效评价-FPG，空腹脂质(TG、总胆固醇、HDL、计算得到的LDL、计算得到的VLDL和非HDL胆固醇)和体重-评价不良反应事件的严重程度以及与研究药物之间的可能的关系-低血糖症定义为由SMBG<3.1mmol/L血糖等价物所确证的症状。重度低血糖症定义为需要其他参与者帮助的任何事件(episode)。统计分析-在LOCF的ITT人群中自基线到24周或终点的变化-治疗ANCOVA模型，预先确定的收集中心作为分类变量，基线测定作为随机变量-研究中最初的比较是与吡格列酮单一疗法的比较-安全性评价主要根据下列情况进行:治疗突发不良反应事件的频率，落在预订范围之外的基线后实验室值的数目，双盲随机治疗期间低血糖症事件的频率和严重程度。将治疗组的外周水肿事件率采用Fisher精确检验法进行具体比较。结果-在研究中，各组在基线处有很好的平衡。-研究1中的参加者主要是亚洲人或白种人，平均年龄51.5岁，BMI<30kg/m2，病期2.1年，HbAlc8.7%，没有接受OAD。-约1/3参加者为高基线HbAk组(〉9.00/。)。-每一种治疗对于血糖控制均能够产生有意义的改善，但是降低了HbAle,最初的联合治疗方案明显好于吡格列酮(每天30mg)单一治疗。-采用维格列汀100mg与吡格列酮30mg治疗，以校正的HbAlc平均差(AMA)表示的治疗之间的差异为-0.6%(95%CI:[-0.8,-0.3%，P<0.001)。-需要注意采用低级剂量维格列汀(50mg)和吡格列酮(15mg)的初始联合给药使得HbA,c降低了1.7±0.1%，与吡格列酮30mg单一治疗相比，它降低的更为显著。-维格列汀与吡格列酮的联合治疗产生了与剂量相关的达到ADA推荐的治疗目标HbA!c〈7.0。/。的患者百分比增加。-也已发现，采用维格列汀100mg+吡格列酮30mg的初始联合治疗使得65%的患者达到目标HbAle水平。安全性和耐受性发生常见不良反应事件(AEs)的患者的数量(％)(在任何组中25%)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>本申请人已经惊奇地发现维格列汀的确降低了水肿的发生，特别是与漆唑烷二酮相关的水肿。权利要求1.预防、降低水肿发生或延缓其发展的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。2.预防、降低与噻唑烷二酮相关的水肿发生或延緩其M的方法，该方法包括联合给予需要的患者治疗有效量的噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。3.DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐在生产用于预防、降低水肺发生或延緩其发展的药物中的用途。4.嚷唑烷二酮或其药学上可接受的盐与DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐的组合产品在生产用于预防、降低与噻唑烷二酮相关的水肿发生或延緩其发展的药物中的用途。5.权利要求l的方法或权利要求3的用途，其中所述水肿为与药物相关的水肿。6.权利要求5的方法或权利要求5的用途，其中与药物相关的水肿为与抗高血压药物相关的水肿或与抗糖尿病药物相关的水肿。7.权利要求5的方法或权利要求5的用途，其中所述水肿为与噻唑烷二酮相关的水肿或与钙通道拮抗剂相关的水肿。8.权利要求5的方法或权利要求5的用途，其中所述药物选自吡格列酮、罗格列酮和氨氯地平或在任何情况下其药学上可接受的盐。9.前面权利要求任一项中的方法或用途，其中所述水肿为外周水肿、糖尿病性黄斑水肿或肺水肿。10.前面^L利要求任一项中的方法或用途，其中所述DPP-4抑制剂与一、二或三种其它选自抗糖尿病药物和抗高血压药物或任何情况下其药学上可接受的盐的化合物联合给药。11.权利要求10的方法或用途，其中所述其它化合物选自磺酰脲类、瘗唑烷二酮、二曱双胍、胰岛素和钙通道阻断剂。12，前面权利要求任一项中的方法或用途，其中所治疗的患者选自患有抗高血压药物导致的水肿或钧通道阻断剂导致的水肿的患者。13.前面权利要求任一项中的方法或用途，其中所述DPP-IV抑制剂选自1-{2_[(5-氰基吡啶-2_基)氨基乙基氨基}乙酰基-:2-(s)-氰基-吡咯烷(也称为[S-l-[2-(S-氰基-2-吡咬基氨基)乙基氨基乙酰基-2-吡咯烷甲腈单盐酸盐)、维格列汀、L-苏-异亮氨酰基噻唑烷P32/98、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氢-6-异会啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基1氧基}乙酰胺及其任选的在任何情况下其药学上可接受的盐。14.前面权利要求任一项中的方法或用途，其中所述DPP-IV抑制剂为维格列汀或其药学上可接受的盐。15.前面4又利要求任一项中的方法或用途，其中每天给予50-150mg的维格列汀或其药学上可接受的盐。16.前面权利要求任一项中的方法或用途，其中所述噢唑烷二酮选自吡格列酮或罗格列酮或其任选的药用盐。17.治疗方案，其中i)每天联合给予需要的患者50mg、100mg或150mg维格列汀或其药学上可接受的盐和瘗唑烷二酮或其药学上可接受的盐，ii)待治疗的患者选自患有与噻唑烷二酮有关的水肿的患者。18.治疗方案，其中i)每天联合给予需要的患者50mg、100mg或150mg维格列汀或其药学上可接受的盐和噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐，ii)待治疗的患者为其疾病通过单独采用噻唑烷二酮治疗不能足以控制的患者，和iii)待治疗的患者选自患有与噻唑烷二酮有关的水肿的患者。19.权利要求17或18任一项中的治疗方案，其中每天给予所述患者-15-45mg吡格列酮或其药学上可接受的盐，或-2-8mg罗格列酮或其药学上可接受的盐。20.权利要求17-19任一项中的治疗方案，其中所述患者也采用其它活性成分治疗，所述活性成分例如胰岛素、磺酰脲或二甲双胍。21.权利要求17-20任一项中的治疗方案，其中所述瘗唑烷二酮选自吡格列酮或罗格列酮或其任选的药用盐。22.前面权利要求任一项中的用途、方法或治疗方案，其中所治疗的患者患有高血压、糖尿病、I型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、A型胰岛素抗性、IGM、IFG或IGT。23.前面权利要求任一项中的用途、方法或治疗方案，其中每天给予所治疗的患者250mg—3000mg二甲双胍或其盐。24.前面权利要求任一项中的用途、方法或治疗方案，其中每天给予所述患者-15至45mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐，-2至8mg罗格列酮或其药学上可接受的盐，或-1至10mgCBB或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明公开预防、降低水肿发生或延缓其发展的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。文档编号A61K31/425GK101557811SQ200780040135公开日2009年10月14日申请日期2007年10月30日优先权日2006年11月1日发明者B·巴尔康,D·G·霍姆斯,E·B·维尔豪尔,T·E·休斯申请人:诺瓦提斯公司