专利名称：：W/o/w乳剂组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及w/o/w乳剂组合物。
背景技术：
：作为液体微胶囊的W/0/W乳剂具有作为外相的水相，该水相内分散有油包水(w/o)液滴。w/o/w乳剂通过将有用物质包封在W/0液滴内部而在食品、药物、化妆品等方面具有多种应用。w/o/w乳剂也可以用作生产工艺中的中间体。为了在这些应用中充分利用w/o/w乳剂，能够有效地抑制有用物质从w/o液滴中渗漏并控制有用物质的释放速率是重要的。w/o/w乳剂中有用物质的包封率极大地取决于溶解的有用物质在内水相和外水相之间的浓度平衡。通常，当有用物质在内水相中的浓度增加时，有用物质在外水相中的浓度也增加。因此，难以在内水相中保持高的包封率，这引起在w/o/w乳剂生产或储存过程中有用物质从W/0液滴中大量渗漏到外水相。为了解决这个问题，下述的专利文件1提出一种通过将离子药物和能与上述药物形成复合物的水溶性聚合物加入到内水相中来制备乳剂的方法。在该方法中，将水溶性聚合物加入到内水相中以与离子药物形成复合物；但是，含有水溶性聚合物的W/0/W乳剂难以用作注射剂。这是因为水溶性聚合物引起注射剂粘度增加，从而使W/0液滴的乳化变得困难，另外由于聚合物化合物的性质，水溶性聚合物在载体中无渗漏地残存，并有可能长时间地残存在体内。因此，推测专利文件1的W/0/W乳剂被设计用于外用药。由于这些原因，需要进一步的改进以使W/0/W乳剂能够有效用作可注射溶液，以及有效地且更安全地抑制有用物质从W/0液滴渗漏到外水相中。专利文件1:特开2005-97292号公报
发明内容本发明要解决的问题考虑到上述现有技术的当前情况而完成了本发明。本发明的主要目的是提供一种w/o/w乳剂组合物，该组合物能以高包封率将有用物质稳定地包含在内水相中并且还具有高安全性。解决问题的方法
技术领域：
：本发明人进行了广泛的研究以达到上述目的，并且发现当在内水相中包封作为有用物质的离子性生理活性物质时，通过另外加入分子量为1000以下并在内水相中产生多价抗衡离子的化合物以形成生理活性物质与抗衡离子的水溶性复合物，则可以实现内水相中的高包封率。本发明人还发现得到的w/o/w乳剂组合物具有内水相中有用物质的高包封率、极佳的安全性和作为注射剂的高功能性。基于这些发现已完成了本发明。更具体地，本发明提供如下所述的w/o/w乳剂组合物。项1.由内水相、油相和外水相组成的w/o/w复合乳剂组合物，内水相包含离子性生理活性物质和分子量为1000以下并对于所述离子性生理活性物质产生二价以上的多价抗衡离子的生理学可接受化合物。项2.根据项1所述的W/0/W复合乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是分子量为1000以下的阴离子或阳离子性生理活性物质。项3.根据项2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是以下的阳离子化合物盐酸伊达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸吡柔比星、盐酸布比卡因、盐酸利多卡因、妥布霉素、硫酸阿贝卡星、盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪、盐酸氯米帕明、盐酸卡替洛尔、盐酸依匹斯汀、盐酸地尔硫卓、盐酸茚诺洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸美托洛尔、盐酸美西律、盐酸多巴胺、盐酸肼苯哒嗪、盐酸丙卡特罗、盐酸阿扎司琼、盐酸格拉司琼、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林或盐酸塞氯匹定；并且所述分子量为1000以下并产生二价以上的多价抗衡离子的生理学可接受化合物是产生二价以上的多价阴离子的阴离子化合物。项4.根据项2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述产生二价以上的多价阴离子的阴离子化合物是选自硫酸、磷酸、柠檬酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、无水焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠钙、依地酸钠、甘草酸和硼酸的至少一种化合物。项5.根据项2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述产生二价以上的多价阴离子的阴离子化合物是选自无水焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠钙和依地酸钠的至少一种化合物。项6.根据项2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是以下的阴离子化合物磺苄西林钠、色甘酸钠、溴芬酸钠、双氯酚酸钠、卡托普利、氟伐他丁钠、吡嘧司特钾或抗坏血酸；并且所述分子量为1000以下并产生二价以上的多价抗衡离子的生理学可接受化合物是产生二价以上的多价阳离子的阳离子化合物。项7.根据项6所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述产生二价以上的多价阳离子的阳离子化合物是产生二价金属离子的金属化合物。项8.根据项1所述的W/0/W复合乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是蒽环类抗肿瘤性抗生素；并且所述产生二价以上的多价阳离子的阳离子化合物是无水焦磷酸钠。下文详细描述了本发明的W/0/W乳剂组合物。内水相对于本发明的W/0/W乳剂组合物，将离子性生理活性物质用作包封在内水相中的药物。生理活性物质的类型不受限制并且可以根据W/0/W乳剂组合物的预期用途适当地选择。生理活性物质的离子性也不受限制；阳离子性生理活性物质或阴离子性生理活性物质均可以使用。特别地，本发明的W/0/W乳剂组合物对有效地抑制分子量为1000以下的离子性生理活性物质从内水相中渗漏(其过去被认为难以抑制)是有利的。可有效地用于本发明的阳离子性生理活性物质的具体实例包括盐酸伊达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸吡柔比星、盐酸布比卡因、盐酸利多卡因、妥布霉素、硫酸阿贝卡星、盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪、盐酸氯米帕明、盐酸卡替洛尔、盐酸依匹斯汀、盐酸地尔硫卓、盐酸茚诺洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸美托洛尔、盐酸美西律、盐酸多巴胺、盐酸肼苯哒嗪、盐酸丙卡特罗、盐酸阿扎司琼、盐酸格拉司琼、盐酸奧昔布宁、盐酸丙哌维林或盐酸塞氯匹定等。阴离子性生理活性物质的具体实例包括磺苄西林钠、色甘酸钠、溴芬酸钠、双氯酚酸钠、卡托普利、氟伐他丁钠、吡嘧司特钾、抗坏血酸等。在这些化合物中，由于蒽环类抗肿瘤性抗生素与后文描述的复合物形成成分形成的复合物在低温下为凝胶状态，从而从内水相中的渗漏被物理抑制，因此特别优选蒽环类抗肿瘤性抗生素。这种蒽环类抗肿瘤性抗生素的具体实例包括盐酸伊达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸吡柔比星等。离子性生理活性物质的量不受限制；但是，对于内水相中的浓度来说，其优选约0.05至10w/v%、且更优选约1至3w/v%。注意术语"w/v。/。"指100ml溶液中离子性生理活性物质的重量(g)。在本发明中，为了形成离子性生理活性物质的水溶性复合物，将分子量为1000以下并产生二价以上的多价离子作为离子性生理活性物质的抗衡离子的生理学可接受离子化合物(后文也称为"复合物形成成分")加入到内水相中。更具体地，当使用阳离子性生理活性物质时，产生二价以上的多价阴离子的阴离子化合物被作为复合物形成成分加入；而当使用阴离子性生理活性物质时，产生二价以上的多价阳离子的阳离子化合物被作为复合物形成成分加入。当使用这种复合物形成成分时，产生了二价以上的多价离子，从而形成了具有3个以上分子的复合物。因此，分子量的增加抑制了从内水相的渗漏，从而提高了包封率。而且，分子量为1000以下的离子化合物可以容易地从内水相传递到外水相，从而减小了与离子性生理活性物质形成复合物时未被利用的复合物形成成分在内水相中的浓度。可以通过将分子量为1000以下并产生二价以上的多价离子的上述离子化合物加入到内水相中，从而与离子性生理活性物质形成水溶性复合物。所形成的水溶性复合物在内水相中是稳定的。另外，抑制了朝外水相的渗漏，从而保证了高包封率。满足上述要求的阴离子性的复合物形成成分的实例包括硫酸、磷酸、柠檬酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、无水焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠钙、依地酸钠、甘草酸、硼酸等。作为阳离子性的复合物形成成分，优选使用形成如钙、镁等二价金属离子的化合物。这种化合物的实例包括氯化钙、氯化镁、硫酸钙、氯化锶、氯化钡等。这些复合物形成成分可以单独使用或者两种以上组合使用。在这些化合物中，特别是无水焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠钙、依地酸钠等事实上已在注射剂中用作添加剂。据信通过使用这些复合物形成成分得到的本发明的w/o/w乳剂组合物特别适用于注射应用。在前述复合物形成成分中，特别当使用蒽环类抗肿瘤性抗生素作为离子性生理活性物质且将无水焦磷酸钠作为复合物形成成分时，可以形成水溶性复合物；另外，该形成的复合物在室温下为溶胶状态而在冷藏(约5°C以下)下为凝胶状态。因此，在室温下制备的乳剂组合物可以贮藏在冷藏条件下以防止蒽环类抗生素的包封率随时间下降。这种复合物形成成分的量不受限制；但是，对于内水相中的浓度来说，其优选约0.1至5w/v%、且更优选约0.5至1.5w/v%。关于离子性生理活性物质与复合物形成成分的比例，相对于1mol的离子性生9理活性物质而言优选使用约0.5至2mol的复合物形成成分。不特别限制本发明的W/0/W乳剂组合物中的内水相的pH。但是，当使用阳离子性生理活性物质时，pH优选等于或小于该物质的pKa;当使用阴离子性生理活性物质时，pH优选等于或大于该阴离子性生理活性物质的pKa。油相对于本发明的W/0/W乳剂组合物，通常用于乳剂制备的各种天然或合成油均可用作油相的油性成分。例如，可以使用矿物油、植物油、动物油、精油、合成油以及这些油的酯。特别优选的是植物油，如大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油和罂粟油。实例包括Coconad(商品名；花王(Kao))、ODO(商品名；日清制油社(NisshinOilMills))、Migriol(商品名;三叶贸易(MitsubaTrading))、Panacete(商品名；NipponOil&Fats)等市售的中链甘油三酯。特别地，可以适当地使用如Lipiodol(商品名；加柏(Guerbet))等的市售的碘化罂栗籽油脂肪酸的乙酯。油性成分具有易于在血管内皮、肿瘤组织、炎性组织等上沉积或聚积的性质。因此，在期待DDS(药物递送体系)效果和载体效果的情形下，应根据其目的适当地选择油性成分。油性成分可以单独使用或者两种以上组合使用。作为添加到油相中的表面活性剂，可以使用已知的亲油性表面活性剂。特别优选的是HLB值为6以下的亲油性表面活性剂，其对稳定地增加内水相的比例是有效的。HLB值为6以下的亲油性表面活性剂的合适实例包括由下面化学式表示的聚甘油基-縮合-蓖麻醇酸酯(PGCR):10式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R是氢或以下基团式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>这种亲油性表面活性剂的具体实例包括那些市售的，如SYGlysterCR-310(商品名)和SYGlysterCR-500(商品名；均由SakamotoYakuhinKogyo生产)、PoemPR-100(商品名)和PoemPR-300(商品名；均由理研维生素(RikenVitamin)生产)、HexaglynPR-15(商品名)禾口DecaglynPR-20(商品名；均由日光化学(NikkoChemicals)生产)、Sunsoft818DG(商品名)、Sunsoft818H和Sunsoft818R(商品名；均由太阳化学(TaiyoKagaku)生产)，等等。只要可以获得足够的乳化效果，对亲油性表面活性剂的量不作限制。然而，基于1体积的油性成分，通常亲油性表面活性剂的量为约0.01至0.3体积、并优选约0.05至0.15体积。外水相外水相含有亲水性表面活性剂。可以使用已知的亲水性表面活性剂；但是，特别优选具有至少10的HLB值的那些。亲水性表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯80(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)(商品名NikkolTO-10M(日光化学)、NOFABLEESO-9920(商品名；NipponOil&Fats)、RheodolTW-0120(商品名;花王)、EumulginSMO20(商品名；曰本汉高(HenkelJapan))、NewkalgenD-945(商品名；Takemotooil&fat)、AdekaEstolT-82(商品名；AsahiDenkaKogyo)，等等)；HCO-60(聚氧乙烯氢化蓖麻油)(商品名NikkolHCO-60(日光化学)、UnioxHC-60(商品名；NipponOil&Fats)、EmanonCH60(商品名；花王)、Cremophor(商品名；日本巴斯夫(BASFJapan))、EumulginHRE60(商品名；日本汉高)、EmalexHC-60(商品名；NihonEmulsion),等)；楚坐寸寸。只要可以获得足够的乳化效果，对亲水性表面活性剂的添加量不作限制。通常，对于内水相中的浓度来说，其优选约0.1至5w/v%、且更优选约0.5至2w/v%。亲水性表面活性剂可以单独使用或者两种以上组合使用。其它添加剂如果必要，本发明的W/O/W乳剂组合物可另外含有适量的已知可被包含于这种乳剂组合物中的多种添加剂。例如，抗氧化剂、抗微生物剂、pH调节剂、等渗剂、安抚剂等可用作添加剂。抗氧化剂的具体实例包括焦亚硫酸钠(也用作抗微生物剂)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、硫代硫酸钠等。抗微生物剂的具体实例包括辛酸钠、苯甲酸甲酯、焦亚硫酸钠(也用作抗氧化剂)、依地酸钠等。pH调节剂的具体实例包括盐酸、乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、氢氧化钠等。等渗剂的具体实例包括甘油；葡萄糖、果糖、麦芽糖和类似的糖类；山梨糖醇、木糖醇及类似的糖醇；等等。在这些化合物中，油溶性材料可以通过预先加入到例如形成油相的油性成分中来使用。水溶性材料可以预先加入到用于制备内水相或外水相的水(用于注射的水等)中，或者加入到制得的乳剂组合物中并溶于其水相中。这些添加剂的加入量对本领域技术人员是显而易见的，并且与通常已知的没有不同。W/O/W乳剂组合物的制备方法以下是本发明的W/O/W乳剂组合物的制备方法的一个实例。首先，将包括油性成分、亲油性表面活性剂等的油相成分置于容器中。将该容器放置于例如高速搅拌乳化器中，在搅拌的同时通过在约50至90°C下加热使混合物变得均质。然后，将其中溶解有生理活性物质、复合物形成成分和其它添加剂(其将被加入到内水相)的水相逐渐加入到装有油相成分的容器中。然后，在保持温度在约50至90°C范围内的同时，通过搅拌使混合物乳化以制备W/0乳剂。在该w/o乳剂中，内水相与油相的比按照内水相:油相的体积比优选约1:0.5-50、且更优选约1丄5-20。制备W/0乳剂以使平均水相粒度为约0.5至10iam是理想的。接下来，将制得的W/0乳剂分散于含有亲水性表面活性剂的外水相中。从而，可以制得本发明的W/0/W乳剂组合物。可以通过包括例如高压均质法、高速搅拌法、超声乳化法、膜乳化法等的任何标准方法将W/0乳剂分散于外水相中。此外，在制备W/0/W乳剂组合物过程中，根据需要，可以加热。W/0/W复合乳剂中W/0乳剂与外水相的比按照W/O乳齐l」外水相的体积比优选约1:0.3-30、且更优选约1:0.5-5。可以将以上述方法制得的本发明的W/0/W乳剂组合物加工成溶液、乳液、乳膏和其它剂型。发明效果通过在内水相中使用生理活性物质作为药物成分，并用具有生物相容性的高安全性的化合物包封它作为水溶性复合物而制得了本发明的W/0/W乳剂组合物。作为高安全性的W/0/W乳剂，由于该组合物具有内水相中药物成分的高包封率，并且可以长时间维持该高包封率，因此其是非常有用的液体制剂。而且，通过改变加入到组合物中的上述化合物的量可以控制药物13成分的释放时间。具体实施例方式下面参照实施例更详细地描述本发明。实施例1-13W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸表柔比星作为药物成分和如下所述的表1中所示的各化合物作为复合物形成成分，制备含有溶于注射用水的0.1w/v^盐酸表柔比星、lw/v。/。复合物形成成分、4.75w/v。/。葡萄糖和0.014M柠檬酸的内水相用水溶液。将聚甘油基-縮合-蓖麻醇酸酯(PGCR)(g卩，亲油性表面活性剂)溶于碘化罂栗籽油脂肪酸的乙酯(商品名Lipiodol(加柏(Guerbet)))(即，油性成分)中以制备PGCR浓度为10w/v。/。的5.5mL油相。然后，将1mL上述内水相用水溶液加入到其中，并在氮气流下和50°C加热下用Polytron匀浆机(由Kinematica制造)以25000转/分钟搅拌10分钟。从而，制得乳化物。同时，将6.5mL该乳化物挤出通过亲水性多孔玻璃膜(平均孔径20|am;由SPGTechnology制造)进入到7.5mL外水相用水溶液中，该外水相用水溶液中溶解有1w/v。/。亲水性表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油；HCO-60)和5w/v。/。葡萄糖。从而，制得W/0/W乳剂组合物。作为测量的结果，乳剂的平均粒度为60(am。在冷藏贮存6个月期间该乳剂保持稳定。水相渗漏比的测定对以上述方法制得的各乳剂组合物进行充分振摇，收集其预定量并以500g离心5分钟以分成水相和油相。测量总体积和水相体积。然后，通过HPLC测定水相中药物浓度，通过下式计算渗漏到水相的百分率渗漏到水相的百分率(％)=水相浓度x水相体积/(总体积X总组合物中的浓度(1。/。))X100作为比较例，测定了不添加任何复合物形成成分时渗漏到水相的百分率。以添加有复合物形成成分时渗漏到水相的百分率相对于该测定的不添加任何复合物形成成分时渗漏到水相的百分率的比值(％)作为水相渗漏比(％)并示于表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例14-20W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸阿霉素作为药物成分和如下面表2中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例1-13中所用的方法测定水相渗漏比(％)。表2药物成分盐酸阿霉素<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例21W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸布比卡因作为药物成分和如下面表3中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例1-13中所用的方法测定水相渗漏比(％)。由吸光度计算药物浓度。表3药物成分盐酸布比卡因比较例实施例321复合物形成成分不添力口三聚磷酸钠水相渗漏比(％)10062.9实施例22W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸阿米替林作为药物成分和如下面表4中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表4药物成分盐酸阿米替林比较例实施例422复合物形成成分不添加甘草酸水相渗漏比(％)10033.5实施例23-33W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸丙米嗪作为药物成分和如下面表5中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。将各复合物形成成分的添加浓度设定为10%。17水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例34-38W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸氯米帕明作为药物成分和如下面表6中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>7.4实施例39-41W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸地尔硫卓作为药物成分和如下面表7中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/O/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例42-52W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸普萘洛尔作为药物成分和如下面表8中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表8药物成分盐酸普萘洛尔比较例实施例8424344454647复合物形成成分不添加硫酸磷酸柠檬酸己二酸琥珀酸马来酸水相渗漏比(％)10023.719.319.423.516.755.0Ex,4849505152复合物形成成分三聚磷酸钠四聚磷酸钠二亚乙基三胺五乙酸依地酸钠甘草酸水相渗漏比(％)63.518.012.221.77.2实施例53-58W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸美西律作为药物成分和如下面表9中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。20表9<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例59-68W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸肼苯哒嗪作为药物成分和如下面表10中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>药物成分盐酸肼苯哒嗪实施例6465666768复合物形成成分酒石酸四聚磷酸钠二亚乙基三胺五乙酸依地酸钠甘草酸水相渗漏比(％)39.747.918.552.522.3实施例69-70W/0/W乳剂组合物的制备使用盐酸塞氯匹定作为药物成分和如下面表11中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例1-13中所用的制备方法制备W/O/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表11药物成分盐酸塞氯匹定比较例实施例116970复合物形成成分不添加琥珀酸二亚乙基三胺五乙酸水相渗漏比(％)10058.254.2实施例71-73W/0/W乳剂组合物的制备使用色甘酸钠作为药物成分和如下面表12中所示的各化合物作为复合物形成成分，制备含有溶于注射用水的0.1w/vQ/。色甘酸钠、10w/v。/。复合物形成成分和0.9%氯化钠的内水相用水溶液。将聚甘油基-縮合-蓖麻醇酸酯(PGCR)(g卩，亲油性表面活性剂)溶于22碘化罂栗籽油脂肪酸的乙酯(商品名Lipiodol(加柏(Guerbet)))(即，油性成分)中以制备PGCR浓度为10w/v。/。的5.5mL油相。然后，将1mL上述内水相用水溶液加入到其中，并在氮气流下和50°C加热下用Polytron匀浆机(由Kinematica制造)以25000转/分钟搅拌10分钟。从而制得乳化物。同时，将6.5mL该乳化物挤出通过亲水性多孔玻璃膜(平均孔径20|im;由SPGTechnology制造)进入到7.5mL的外水相用水溶液中，该外水相用水溶液中溶解有1w/v。/。亲水性表面活性齐U(聚氧乙烯氢化蓖麻油；HCO-60)和5w/v。/。葡萄糖。从而，制得平均粒度为60fim的W/0/W乳剂组合物。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表12药物成分色甘酸钠比较例实施例12717273复合物形成成分不添加氯化钙氯化镁氯化钡水相渗漏比(％)10022.019.855.8实施例74-75W/0/W乳剂组合物的制备使用双氯酚酸钠作为药物成分和如下面表13中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例71-73中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。将各复合物形成成分的添加浓度设定为l%w/v%。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。23表13药物成分双氯酚酸钠比较例实施例137475复合物形成成分不添加氯化钙氯化镁水相渗漏比(％)10061.846.8实施例76-78W/0/W乳剂组合物的制备使用卡托普利作为药物成分和如下面表14中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例71-73的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。将各复合物形成成分的添加浓度设定为l%w/v%。水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表14药物成分卡托普利比较例实施例14767778复合物形成成分不添加氯化钙氯化镁氯化锶水相渗漏比(％)10062.356.764.9实施例79-82W/0/W乳剂组合物的制备使用抗坏血酸作为药物成分和如下面表15中所示的各化合物作为复合物形成成分，通过实施例71-73中所用的制备方法制备W/0/W乳剂组合物。24水相渗漏比的测定通过实施例21的方法测定水相渗漏比(％)。表15药物成分抗坏血酸比较例实施例1579808182复合物形成成分不添加氯化钙氯化镁氯化锶氯化钡水相渗漏比(％)1005,94.80.039.9从这些试验结果清楚地可以看出，本发明的w/o/w乳剂组合物具有高的药物成分包封率和极佳的稳定性。2权利要求1.一种由内水相、油相和外水相组成的W/O/W复合乳剂组合物，所述内水相包含离子性生理活性物质；和分子量为1000以下并对于所述离子性生理活性物质产生二价以上的多价抗衡离子的生理学可接受化合物。2.根据权利要求1所述的W/O/W复合乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是分子量为1000以下的阴离子性或阳离子性生理活性物质。3.根据权利要求2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是以下的阳离子化合物盐酸伊达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸吡柔比星、盐酸布比卡因、盐酸利多卡因、妥布霉素、硫酸阿贝卡星、盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪、盐酸氯米帕明、盐酸卡替洛尔、盐酸依匹斯汀、盐酸地尔硫卓、盐酸茚诺洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸美托洛尔、盐酸美西律、盐酸多巴胺、盐酸肼苯哒嗪、盐酸丙卡特罗、盐酸阿扎司琼、盐酸格拉司琼、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林或盐酸塞氯匹定；并且所述分子量为iooo以下并产生二价以上的多价抗衡离子的生理学可接受化合物是产生二价以上的多价阴离子的阴离子化合物。4.根据权利要求2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述产生二价以上的多价阴离子的阴离子化合物是选自硫酸、磷酸、柠檬酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、无水焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠钙、依地酸钠、甘草酸和硼酸的至少一种化合物。5.根据权利要求2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述产生二价以上的多价阴离子的阴离子化合物是选自无水焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠钙和依地酸钠的至少一种化合物。6.根据权利要求2所述的W/0/W乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是以下的阴离子化合物磺苄西林钠、色甘酸钠、溴芬酸钠、双氯酚酸钠、卡托普利、氟伐他丁钠、吡嘧司特钾或抗坏血酸；并且所述分子量为1000以下并产生二价以上的多价抗衡离子的生理学可接受化合物是产生二价以上的多价阳离子的阳离子化合物。7.根据权利要求6所述的W/O/W乳剂组合物，其中所述产生二价以上的多价阳离子的阳离子化合物是产生二价金属离子的金属化合物。8.根据权利要求1所述的W/0/W复合乳剂组合物，其中所述离子性生理活性物质是蒽环类抗肿瘤性抗生素；并且所述产生二价以上的多价阳离子的阳离子化合物是无水焦磷酸钠。全文摘要本发明提供由内水相、油相和外水相组成的W/O/W复合乳剂组合物，所述内水相含有离子性生理活性物质和分子量为1000以下并对于所述离子性生理活性物质产生二价以上的多价抗衡离子的生理学可接受化合物。本发明的W/O/W乳剂组合物不仅能以高包封率将有用物质稳定地包封在其内水相中而且还具有高安全性。文档编号A61K9/113GK101547685SQ20078003999公开日2009年9月30日申请日期2007年10月26日优先权日2006年10月27日发明者今川昂,寺尾敏光,柳卫宏宣,江里口正纯申请人:可控脂肪技术株式会社