专利名称：：减少超重或肥胖的方法
技术领域：
：本发明涉及一种适用，防异常体重增M者减少超重或月e^的药物组合物。
背景技术：
：超重和月C^A^达国家居民最"fi4的营养问题。^iM:界卫生组织估算，全^林超过3亿成年A4^e^问题。""^:而言，长期的营养4HA量超出消耗量的情况会引起异常的体重增加，ft^引发超重并最^f"lOe^。对于成年人，体重指数为25-30kg/m2即狄重，而体重指M过30kg/m2就属于肥胖了。长期来看，食物的摄入应与能量的消糾目匹配。体内控制能量平衡的生理系统经过长期演化，更倾向于在营养不足时抑制体重的减轻而非在营养过剩时抑制体重的增加。而抑制体重增加的天然生物防雄|#几制——例如，通iiik浆水平的提高来实现防雄P——相对比l^蓴弱。参见LeibelR.L.:Theroleofl印Uninthecontrolofbodyweight,Nutr.Rev.,S15-S19,discussion:S68-S87;FlierJ.S.，Clinicalreview94:What'sinanameInsearchofleptin'sphysiologicrole.J.Clin，Endocrinol.Metab.，g1407-1413,(1998);BerthoudH.R.:Mindversusmetabolisminthecontroloffoodintakeandenergybalance,Physiol.Behav.，g，781—793(2004)。因jt匕，当适应性基因变体在生活在月C^环嫂一一例如，高热量的可口食物和极少的身体锻炼一一中的竭身錄达时，就会^E见出体重增加。同样地，由诸如瘦素的激素调节的月辦症反馈信号的不Ail缺失也会引^e^。因此，在一定的营#4聂取量下，正常人体代偿产生的体重增长被看作是病态的或不正常的体重增长。超重和月e^本身就与高M和代谢异常性变化例如胰岛素^it^血脂异常(两者都是糖尿病的危险因素)相关。"前马E^尿病"---种代谢综合征，最*演变为n型糖尿病一一的主要阵点就^巴胖(尤其A^部的^^f)、胰岛素;fe^p血脂异常。糖尿病患者由于更易懼患心血管疾病，因而有更高的死亡率。因此，不难发现，月e^可诱发许多高危疾病，如ii型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎、胆结石以及多种恶性病。本发明意在提^""种适用于预防异常的体重增长或者减少超重或肥胖的药物组^7。1976年，有錄得了新^^/0-(3-艰咬子基-2-羟基-l-丙^)-舰偕胺肝(nicotinicamidoxime)(简称BGP-15)的专利,用于治疗由糖尿病引起的血管病变一一糖尿病f1起血管造成损伤的并发症一一并获得了美国专利(飄87220)。美国专利US6306878公开了一种保护M^立体基因组和/或线粒体不受损伤(这种损伤可导^/L^和神经变性疾病)的方法，包括向此类损伤的易感患者施用有皿毒剂量的偕胺厉酸(amidoximicacid)衍生物，其中就包括BGP-15。M的肌病为心肌病。神经变性疾病包括帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化。美国专利US6458371乂^开了一种组合物，其包括O.1-30。/。包括BGP-15的羟肟酸衍生物作为洽f生成分和药物载体，可制成霜剂、洗剂、泡沫剂和喷雾剂。该组^可斷氐由UV-B^fitA的光损伤的发生率。美国专利US6884424公开了一种预防i^匕性角化病的方法，即在患病的表iLUfe用包括BGP-15的旨酸衍生物。美国专利US6451851公开了一种治疗病毒感染患者的方法，即向患者施用药学有效量的已知抗病毒活性剂和包括BGP-15的,酸衍生物。美国专利US6440998涉及一种具有抗肿瘤活性和较小副作用的药物组合物，其包括顺粕或卡粕和羟肝酸衍生物(包含BGP-15)。美国专利US6656955涉及一种具有抗肿瘤活'f绅较小副作用的药物组賴，其包括紫杉醇或多西他赛和旨酸衍生物(包含BGP-15)。美国专利US6720337涉及一种具有旨瘤活性和较小副作用的药物组合物，其包括奥沙利铂和羟肟酸衍生物(包含BGP-15)。美国专利US6838469涉及一种具有^Jt瘤活性和较小副作用的药物组合物，其包括。f^定衍生物和BGP-15。WO00/07580公布的PCT专利申请中^Hf"了BGP-15用于治疗I型糖尿病的^t尿病g的实验l!L据。需要注意的是，I型糖尿病是自身免疫疾病，多发于年i^A，而II型糖尿病是代谢疾病，多发于中老年人WO03/007951公布的PCT专利申请中公开了一种药物組合物，其包括包含BGP-15在内的,酸衍生物和^t尿病药物或抗高血脂药物，用ffl防或治疗前马赚尿病、代谢x综合;MsUt尿病，同时也可用于由前述病症引发的疾病，即内源性代谢f生疾病、胰岛素抗药性、血脂异常、、弥散'l"^l和/或由雄'^^素iilN引发的女性内分泌失调。其说明书中的实验数据表明BGP-15可协同地分别增强已知抗糖尿病药物二曱^l^曲格列酮的药理作用。同时，实验数Iti^明，与对照ia^目比，无论是tt动物iaii是高胆固醇动物组，在BGP-15本身的作用下提高了胰岛素敏感度(即减少了胰岛素抗药性)。WO2005/122678公布的PCT专利申请中公开了BGP-15在具有皿动^X即引起胃肠道蠕动)的药物组#中的应用。舰动的絲可治疗反^1生錄炎、胃轻瘫，影响胆汁^ya嚢流出等等。WO2005/123049公布的PCT专利申请中公开了BGP-15在^iiM4立体繁歹iLh的用途，即增加细胞内^^立量，从而增强细M命力。WO2006/079910公布的PCT专利申请中公开了BGP-15在治疗口腔损伤，特别是牙周病中的用途。
发明内容0-(3-哌咬子基-2-羟基丙基)-烟碱偕胺肝或其药学上可接受的咖口成盐已^^现能够预防或减^1重或月*。由此，本发明提供0-(3-旅咬子基-2-羟基-1-丙基)-烟碱偕胺將或其药学上可接受的酸加成盐在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物能够预防异常的体重增长，或减^￡重或3巴胖。异沐实施方式BGP-15可由例如，美国专利US4187220中所述的方法制备。药学上可接受的船。成盐是指与^4A^形成的盐，例如盐録、好船等；或与有才/L^形成的盐，例如醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐等。0-(3-p底咬子基-2-羟J^-1-丙&-M^偕胺肝伊^的船。成盐是其二盐g。才財居本发明，i&^剂量的BGP-15或其药学上适用的獻0成盐以药物组*5的形^fe用。所述BGP-15的iL4^量有效预防异常体重增长，或减少超重和肥胖。一般情况下，一个沐重约为70kg的成年人日用量为5-lOOOmgBGP-15(以二盐^计)，M50-500mgBGP-15。在根据本发明的一个优选实施例中，所述药物组合物用于体重指数25-30kg/m2的I^f氐或治疗。拟娥本发明的一个更M实施例中，所述药物组^用于体重指数高于30kg/n^的I^f氐或治疗。BGP-15或其药学上可适用的^i口成盐可以以常规药物组合物的形*药，所述药物组^^勿包含活性成分及^^一种或多种药学上可接受的载体。药物组合物可包^t用于口月峰药、胃肠外给药、直肠给药或局部给药的任何剂型，可以是固M液体剂型。适于口月峰药的固体药物组^;可制成散剂、胶嚢剂、片剂、薄膜包衣片剂、微嚢等，作为载体，可包括津^！如明胶、山梨醇，聚维酮等；填充剂，如享'源、葡萄糖、淀粉、磷酸钧等；压片用辅料，如石^旨酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧^^等；润湿剂，力叶二^^^l内等。胶嚢剂可包含纯活性成分而不含4射可载体，其它剂型除活性成^卜还可包^""种或多种载体。适于口月險药的液体药物组^^勿可制絲液剂、混悬剂或乳剂，作为载体，可包括助悬剂，如明胶、羧曱基纤维素等；llzf匕剂，单油酸山梨坦等；溶剂，如水、油类、甘油、丙二醇、乙醇等；防腐剂，如对羟M曱酸曱酯等。适于胃肠道外给药的药物组^j包含活性成分的无菌溶液。所述无菌溶;^活性剂外还可包含pH调节剂、渗#调节剂、防腐剂和表面活性剂等。上述剂型以及其它剂型本身是已知的，可参考诸如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，Mack出版/>司1990年出版，Easton，USA。所述药物组^-^L包含剂量单元。日剂量可^^次或多;AJ艮用。实际用量^:1H午多因素，且由医生决定。将活性成分与一种或多种载体混合，再将所得';^^转化为药物组合物的本身已知的形式，由此制备药物组合物。有用的方法是根据文献已知的，例如上文HJlJ的Remington'sPharmaceuticalSciences。在以下实施例实验中测试了BGP-15对体重增长的^。BGP-15对由奥氮平或氯氮平诱发的体重增长的^由于已知一些^frf申病药物在治疗患者中？1M重和后期月e^(Ruetsch0.等，L、Enc勿hale，H，507-16(2005)),采用给予奥氮平(2-甲基-4-(4-曱基-1-哌溱基)-10H-^^4卜[2，3-b][1，5]-^Ji氮杂萆)治疗的大鼠或给予奥氮平或氯氮平(8-氯-l1-(4-甲基-1-p/艮唤U-5H-二苯^"[b，e][1，4]二氮杂萆)治疗的小鼠作为实验系统，来评价BGP-15对异常体重增长的效果。A.奥氮平诱;^重的实#与口月#药的>！^将各组雌性Wistar大鼠用媒赖(对照纽)和待测试的药物治疗28天。每组6只用正常实验室饲^自来水自由喂养。测试药物在早八点和晚六点每天口月峰药两次。其中，^f申病药奥氮平给药剂量lmg/kg,以诱发体重增长。BGP-15给药剂量10mg/kg，一组单独给药，另一组与奥氮平共同给药。口月峰药二曱《(给药剂量100mg/kg)和罗格列酮(给药剂量3mg/kg)作为对照^f給物，同样是一组单独给药，另一组与奥氮平共同给药。实验大鼠的平均初始体重为171g。第28天实验结束时各组动物的体重如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>对照组的动物在实验周期的28天内相对于初始重量的体重增长可以认为是大鼠的正常情况。与对照M^目比，奥氮平组的平均体重升高。与对照《助目比,单独用BGP-15治疗制氐了平均体重；而用二甲双胍组和罗粉ij酮治疗，与对照^L^目比分别产生畴^L升高的平均体重。在奥氮平和BGP-15二盐g共同治疗组中，经历了体重大幅减少，M重接近于tt动物(对照组)获得的体重。在奥氮平的实i^莫型中，用二甲録治疗未能i^f氐由奥氮平诱发的体重增长；而用罗格列酮治疗甚至增加了由奥氮平诱发的体重增长。B.奥氮平或氯氮平i秀M重的实验将各组雌性NMRI小鼠用媒*(对照纟_10和幹测药物口月^台疗15天。^^且10只用正常实验室祠#自来水自由喂养。每天下午5点至6点之间，略早于天黑进^-治疗，这也^:每天的主要的喂养时间。为诱发体重增长，奥氮平给药剂量为0.5mg/kg，氯氮平给药剂量为lmg/kg。BGP-15给药剂量为10mg/kg，一组单独给药，另两组分别与奥氮平和氯氮平共同给药。每周记录两次实验动物的体重情况。麟1U第15天中动物体重的增加量如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与对照^L^目比，单用BGP-15可减少约4.4%的体重增长；而在实验模型的组中，BGP-15与对照纟封目比可分别减少22%和26.5%的体重增长。实施例2BGP-15对由利培酮诱发的大鼠体重增长的^用8周龄雌性Wistar大^^行实验。^^且10只用正常实验室饲料和自来水自由喂养。这些动物用媒*(对照^)和幹测^^治疗21天。实验系统中，抗精神病药利培酮(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8,9-四氢-2-甲基-4H-吡咬^"[1，2-a]嘧咬-4-酮)通过皮下注射每天一次给药，剂量分别为0.005mg/kg和0.05mg/kg,以诱-;^体重增长。BGP-15二盐g通过口服每天一次给予20mg/kg的剂量，分为单独给药组和与利培酮共同给药组。动物的平均初始体重为195g。第21天实验结束时各组动物的体重如表3所示。表3治疗组体重增长/g对照27BGP-15二盐g，20mg/kg，口月l22.7利培酮，0.005mg/kg，皮下注射39.7利培酮，0.05mg/kg，皮下注射41利培酮，O.005mg/kg,皮下注射+BGP-15二盐酸盐，20mg/kg，口服25.8利培酮，O.05mg/kg，皮下注射+BGP-15二盐酸盐，20nig/kg，口服28.7与对照IE^目比，两个剂量的^##病药利培酮均诱发了体重增长；BGP-15单独给药使体重增长^减小。然而，在两个实l^莫型组中，BGP-15可以斷氐由力口入利培酮？1起的体重变化。实施例3BGP-15对遗传性易感月辦小鼠的体重的^:ob/ob小^A—种具有^A性的遗传'^e^模型，它是由瘦素基因的突变引起的疾病，而痩素A^生^^感的最重要的激素之一。痩素缺乏会导致代谢率,氐以及食物摄^t曽加。这些小鼠的体重增长非常iiki4，6周龄的小鼠平均体重约30g，而同龄的野生型小鼠体重仅有约20g。实验使用6周龄的雄性ob/ob小鼠，每天口服给予BGP-15二盐酸盐15mg/kg，持续15天。每周测量实验动物的体重。15天治疗后对照组和BGP-15治疗组动物的体重如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表3可以看出，与对照组相比，实验组的体重增长减少了27%，因此BGP-15二盐,相当^地减少了ob/ob月e^料莫型小鼠的体重增长。实施例4BGP-15对小鼠高脂饮^i秀发的体重增长的絲实l^且難i雄性小I^得可口的脂肪^i:50%的食物。在"^且实^ia中，口月,予日剂量为20mg/kg的BGP-15二盐皿对小I^行治疗。对照组动物用脂肪^l:较低的常规a^泉喂养。在用常规^4泉喂养另一组小鼠中，口月峰予日剂量为Mmg/kg的BGP-15二盐g对小鼠进行治疗。实一睑持续两周，每周测量一次动物体重并计算体重变化量。在实验初始时，动物平均体重约为26g。实验第8天和第15天小鼠平均体重的增加量如表4所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表4可以看出，与对照ia4目比，可口的高月旨饮食导致非常高的体重增长，但是，BGP-"的治疗几乎完全抑制了高脂饮食带来的体重增长。而单用BGP-15治疗对常M^大食小鼠的体重增长没有^影响。上述实施例说明，BGP-15的治疗肯沐效减少在不同实l^f莫型中所引发的肥胖。权利要求1.O-(3-哌啶子基-2-羟基-1-丙基)-烟碱偕胺肟或其药学上可接受的酸加成盐在制备适用于预防体重异常增加、减少超重或肥胖的药物组合物中的用途。2.力4又利要求1所述的用途，其中应用0-(3-哌咬子基-2-羟基-l-丙基)-舰偕胺肝二盐缝。3.:M又利要求1或2所述的用途，其中所述药物组^用于降低25-30kg/m2的体重指数。4.如权利要求1或2所述的用途，其中所述药物组合物用于降低高于30kg/m2的体重指数。全文摘要本发明涉及O-(3-哌啶子基-2-羟基-1-丙基)-烟碱偕胺肟或其药学上可接受的酸加成盐在预防体重异常增加或者减少超重或肥胖中的应用。文档编号A61K31/4545GK101646439SQ200780040549公开日2010年2月10日申请日期2007年7月23日优先权日2006年11月2日发明者A·克罗尼克斯,B·苏梅吉,G·巴洛戈,J·厄戈里,J·曼德尔,K·塔卡克斯,K·托里,L·维格,P·利特拉迪纳吉,S·伯纳斯,Z·西尔瓦希申请人:N基因研究实验室公司