专利名称：：用于治疗牛和其它动物炎症的药物组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗动物炎症的组合物和方法。更特别地，本发明涉及非甾体类抗炎药(NSAID)对动物的透皮给药。
背景技术：
：在此引用的所有专利、专利申请、出版物、试验方法和其它材料均作为参考被纳入。炎症是在应答损伤或其它因物理、化学或生物剂弓胞的异常刺激时出现的过程，其目的是帮助克服异常刺激。炎症包括局部组织的反应和形态变化、有害物质的破坏和清除，以及修复和/或愈合的启动。活动性炎症的主要体征包括发红、发热、肿胀、疼痛，以及机能的减退或消失；这些体征可在局部和/或全身出现。尽管炎症应答的目的是帮助宿主克服异常刺激，但炎症性发作可能会产生有害作用。短期内，发热或疼痛的动物会减少食物和水的摄取，从而会造成引发有关负能量平衡或脱水问题的危险。而且，某些炎症性发作会遗留长期的残留危害、疤痕和减退的机能。例如，在奶牛和肉牛中均出现的牛呼吸系统疾病(BRD)是全世界养牛业经济损失的主要原因之一。经济损失归因于过量死亡、治疗和预防费用，以及降低的生产力——患有临床或亚临床BRD的奶牛不能像健康动物那样增重或产奶，并且患有BRD的肉牛会体重减轻、产肉量降低，并且往往在屠宰时生产出级别较低的生肉。在患有亚临床BRD感染的牛中，已经建立了屠宰时观察到的肺部损伤与减小体重之间的直接关联。BRD的病原学物质是例如溶血性曼氏杆菌(M薩/ze,)w'a/zGfe,/;to)、出血败血性巴氏杆菌(尸oyte置〃a臓/toc/(i2)和嗜组织菌OfotopM^TOm"〃的细菌微生物。然而，在BRD感染中，导致死亡或发病的肺部损伤往往是因为对入侵病原体过度的宿主炎症应答。短期内，发热、疼痛的动物的进食和饮水更少。此外，对宿主组织的长期损伤甚至是在解决了BRD感染以后也会导致长期的产量减少。牛学L腺炎被认为是学Uk面对的最昂贵的生产性疾病，每年花费数亿美元。牛乳腺炎主要由感染物质例如金黄色葡萄球菌(5fe^/^/ococcwOT^M)、链^^菌禾中属(5i^/7tococc泌s;ec/as0禾口大肠杆菌C&c/2en'c/2/aco/z')引起。为应答感染，乳腺经历了炎性病症，特征是发热、疼痛、发红、肿胀和机能受损。受感染的动物通常发展成发热，并且进食和饮水更少。在急性炎症P介段，产奶会有暂时的减少，而且由于残留的炎症损伤，随后的作为泌乳剩余部分的牛奶产量会敝除牛外，其它物种对于由不同原因弓l起的炎症性发作的短期和长期影响也同样敏感。不论物种或病原体，炎症带来的损伤演变为受中性粒细胞和其它炎症细胞破坏影响的组织。当细胞膜被破坏时，释放出花生四烯酸。花生四烯酸是生成各种前列腺素和其它类花生酸的底物。这些生物活性物质的释方文对于启动导致额外炎症损伤和损害的炎症应答十分关键。非甾体类抗炎药(NSAID)Mil破坏花生四烯酸的级联(cascade)来有效调节炎症作用。NSAID的应用是人类和兽用药物中炎性病症治疗的基石。不论受感染的种属或器官系统或者i秀因，炎症的药理学调节提供了有利于疼痛或发热动物的重要的生活质量，使得受感染动物能进食和饮水，且从而增加恢复的可能性。而且，NSAID的应用帮助M^了因长期机能减鹏成的过度损伤，从而给畜触经营者带来了经济利益。氟尼克辛葡甲胺是F1NADYNE⑧和BANAMINE(均由Schering-Plough动物健康公司提供)内的活性成分。它作为大型动物兽用药的主要NSAID之一出现，并且是牛BRD禾時L腺炎辅助治疗的首选NSAID。关于氟尼克辛葡甲胺与抗生素f^用来治疗BRD和乳腺炎已被广泛地研究。氟尼克辛葡甲胺和氟尼克辛碱均具有非常弱的脂溶性。按惯例来说，化合物必须具有适度的脂溶性，以便能传M过皮肤柳旨质层。由于嫁克辛葡甲胺具有不理想的溶解性质，因此给将它配制成有效的透皮液体制剂提出了挑战。目前，氟尼克辛葡甲胺被配制成^顿针筒和针对牛静脉注射，这带来一些挑战。关于针的堆积和对锋利生物废弃材料的处置提出了挑战，针颇人类操作者有害，并且给受治疗动物带来了额外的不适。同时，对静脉注射的需求需要一些专业技巧以正确给药。由于对牛正确给予氟尼克辛葡甲胺有这些要求，因此为了减少废针、保护人类操作者或是因为受技术限制，一些需要治疗的动物不能得到治疗。因此，需要改进的制剂和给药方法，例如透皮给药制齐蠏决了这些问题。然而，当试图得到透皮制剂时一个必须面对的困难是，皮肤被描述为关于药物传递的"黑盒子"。这是因为对药物渗3SS过表皮和分SffitA下层的机理缺乏了解。因此到目前为止，还没有对这类性质的边界进行定义，使得难以预测哪些化合物可以被透皮传递。能有效传递一种化合物的透皮系统几乎总是对其他化合物和系统无效，并且对于一个种属起作用的装置几乎在其它种属里普遍无效。此外，由于角质层屏障的存在，物质ffit皮肤的转移通常十分慢，以至于不能被系统决速、大量的吸收。这解释了为什么很少，如果没有任何，市售的人类用透皮产品被设计用于快速药物传递。相应地，需要一种稳定的透皮液体制剂，为操作者提供一种安全便利的方式，以对需要改善炎症的动物给予氟尼克辛，并将与治疗和潜在注射部位组织损伤有关的疼痛和压力降低到最小。.发明捐，本发明通过提供对牛和其它动物传递氟尼克辛和其它NSAID的改进制剂和方法实现了这种需要。相应地，公开了用于对动物透皮给药的药学可接受的制齐吸其应用方法。该制剂包含氟尼克辛或其药学可接受的盐、包含溶剂系统的药学可接受的载体系统，以及两种渗透促进剂的组合。在本发明任选的方面，透皮液体制剂可包括稳定剂或降低粘度试剂(viscosityloweringagent),例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、二甲基异山梨醇或三醋精。本发明的一个j，方面包括一种透皮液体制剂，所述制剂含有a)氟尼克辛或其药学可接受的盐；b)第一种和第二种皮肤渗透^iS剂；禾口c)一种或多种非质子主要溶剂。在本发明的第二个tti^方面，还可以在透皮液体帝跻仲引入一种或多种附加的^f喊载体(在此指代"第二种"或"次要的"溶剂或载体)。在本发明的第一个和第二个方面，第一种皮肤渗透促进剂可以透皮液体制剂约2%至约20%的量存在，而第二禾中皮肤渗透低驻剂可以透皮液体制剂约2%至约50%的用量存在。特别地，第一种皮肤渗透促进剂是薄荷醇，而第二种皮肤渗透，剂的特殊例子是二甲苯、D-柠檬烯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二辛酸酉i/二癸酸酯、癸酸、癸醇、油酸或其混合物。这里描述的透皮液体制剂中所包括的药物用量，可以约1至约20%重量的用量存在(基于氟尼克辛游离酸计算)，而非质子主要溶剂的用量可以宽泛的为约5%至约90%重量。特别地，用于本发明的非质子主要溶剂是2-吡咯烷酮、N-甲基2-批略焼嗣、乳酸乙酯以及二醇醚，例如乙二醇单乙醚、一縮二乙二醇单乙醚或一縮二丙二醇单乙醚，而次要翻啲特殊例子包括乙醇、异丙醇和苯甲醇。在本发明的另一个方面，提供了一种治疗炎性病症的方法。这些方法中有，括对有需求的动物，比如说例如牛科动物(如母牛)，纟合予有效量的±皮制剂。本发明的组合物还可以任选包括除氟尼克辛外的其它NSAID，以及其它活性药物成分，例如抗微生物剂素、繁殖激素、生长促进或者其它的生理性干涉、抗焦虑化合物、抗组胺剂、免自微剂、疫苗等。在本发明的另一个方面，提供了一种纟^透皮氟尼克辛液体制剂的方法，包含将透皮液体制剂合并到按压瓶应用装置(press-inbottleapplicationdevice)内，并对有需求的动物乡含予有效量的透皮液体制剂。为了上述和其它目的，本发明的优势和特点在下文中会变得显而易见，参考下文中对本发明的详细描述和附加的权利要求，可以更清楚地理解本发明的本质。附图简述图1是显示实施例2所进行试验的结果曲线图，其中比较了静脉单剂量给予2.2mg/kgBanamine(氟尼克辛葡甲胺)(虚线相连的菱形)和透皮单剂量给予5m^g本发明组合物(+lSD实线连接的正方形)后随时间的氟尼克辛(游离酸)平均血浆浓度(-1SD)。图2是显示实施例4所进行试验的结果曲线图，其中比较了肌内(M，实线)或皮下(SC，虚线)单剂量给予2.2m^kgBanamine(氟尼克辛葡甲胺)与透皮单剂量给予5mg/kg本发明组合物(+1SD实线连接的正方形)后随时间的氟尼克辛(游离酸)平均血浆浓度。图3是显示实施例6描述的实验中所进行试验的结果示意图，其中以5mg/kg的剂量纟好3种具有不同皮肤渗透i^S剂的不同氟尼克辛葡甲胺透皮制剂后，显示出平均氟尼克辛(游离酸)血浆浓度有一些不同。图4是显示实施例7描述的实验中所进行试验的结果曲线图，其中显示了透皮氟尼克辛葡甲胺(游离酸)对自然出现的牛呼吸系统疾病的退热效力。显示了用抗生物加透皮氟尼克辛以0mg/kg(空白)、2.5mg/kg或5mg/kg治疗后的平均驗变化(±1SD)。图5是显示实施例8所进衍式验的结果曲线图，其是透皮单剂量纟好2.5mg/kg本发明的组合物后随时间的^M克辛(游离酸)平均血浆浓度(±1SD)。发明详述已经发现，通MiS皮途径给药能实现全身循环内有效浓度的氟尼克辛或其药学可接受的盐，以提供全身的抗炎活性。这涵盖了不同类型的传递，包括浇注(pour-on)、点涂(spot-on)、喷雾、蘸、擦拭(wipe)等。本发明涉及一种为动物，尤其是例如牛的哺乳动物提供全身抗炎(包括退热和止痛)活性的NSAID产品。本发明显示，fflii改进的组合物和传递方法，氟尼克辛能有效扩散Mil皮肤，并进一步分配进入下层，从而快速吸收。本发明的药物动力学参数被发现与相对应的肌内注射制剂所得到的药物动力学参数具有可比性。所得的高Cmax和短Tmax值表明足够的载药量以高流量被携带通过了皮肤屏障。高的时间-血浆浓度曲线下面积(AUC)表明活性物质被完全吸收到全身循环中。药物动力学数据显示了皮肤屏障渗透以及从当前的制齐吩配到组织的高效力。还发现当将所选的渗透i腿剂一起使用时，它们协同作用提供了增加的全身活性。事实上，两种渗透促进剂的组合被证明比单一的渗透^S剂单独使用明显更好。本发明的组合物可用来预防或减少与感染疾病、外科手术、损伤或其它原因有关的炎症。如这里所使用的，下述的术语除非另有说明，应该理解为下列的含义"透皮应用"和/或"透皮液体制剂"意欲涵^j^有允许药物活性成分至少部分被通过皮肤传递的已知方法，通常是将含有活性成分和制剂赋形剂的组合物应用于表面的外部，即动物的皮肤、毛发等，并且有足够的时间允许吸收通过受治疗动物的表皮层。给药方法包括浇注、点涂、喷雾、蘸、麟或对于所属领域的技术人员而言显而易见的其它方法。"浇注"意欲涵盖这样的给药途径，其中有效量的适宜药物活性成分被应用于局部区域的外部，使得有效量的药物活性成分扩散到受感染区域或者全身分布，或者有助于将药物活性成分传递至憾染部位或全身分布的区域。"组合物"、"制剂(fomiulation)"和/或"制剂(preparation)"意欲涵盖包含以这里公开的特定量存在的这里公开的特定成分的产品，以及能由以这里公开的特定量存在的这里公开的特定成分直接或间接组合得到的任意产品；禾口"有效量"是需要减轻感染或,的特殊症状的剂量。与本发明第一方面一致的是，透皮液体制剂含有治疗有效量的氟尼克辛或其药学可接受的盐、第一种和第二种皮肤渗透促进剂和非质子主要，U。在本发明的制剂中，氟尼克辛的浓度可以为透皮液体制剂(基于氟尼克辛游离酸的含量)的约1%至约20%重量，或##另啲为约5%至约15%重量，或者特别的为约7.5%至约12.5%的量，或者特别的为约9至约11%重量的量。氟尼克辛可以药学可接受的盐被弓l入到制剂中，这种情况下应对盐的浓度进行调整，以保持4，的氟尼克辛浓度。氟尼克辛的药学可接受的盐,氟尼克辛葡甲胺。氟尼克辛葡甲胺目前在^J求被批准用来治疗BRD和乳腺炎。它已经成为兽医实践进行炎性病症治疗的主要来源。氟尼克辛葡甲胺可由例如ISP(Wayne，NJ)商业提供，或者可根据本领域己知的方法制备，例如美国专利Nos.3,337,570、3,478,040和3,839,344中描述的方法。本发明的透皮液体制剂还包括第一种皮肤渗透促进剂。在本发明的一^K寺殊实施方式中，第一种皮肤渗透促进剂以占透皮液体制剂约2至约20%w/v的量存在，特别是约5至约15。/。w/v，或者特别的为约7.5至约12.5。/。w/v。适宜的第一种皮肤渗透促进剂的非限制性例子包括但不限于砲类化合物，例如薄荷醇、樟脑、d-柠檬烯、橙花叔醇、l-8桉树脑及其混合物。特别地，第一种皮肤渗透促进剂是用量为10%w/v的薄荷醇。本发明的透皮液体制剂中还存在第二种皮肤渗透皿剂。第二种皮肤渗透f腿剂特别的以占透皮液体制剂约2至50%Wv的量存在，特别是约5%至约30%w/v，或者特别的为约7.5%至约12.5%w/v。适宜的第二种皮肤渗透舰剂的非限制性例賴括但不限于第二种萜类化合物、饱和或不饱和脂肪酸酯或丙二醇或甘油的二酯、饱和或不饱和脂肪酸、饱和或不饱和脂肪醇及其混合物。特别地，第二种皮肤渗透促进剂是用量为10%w/v，以及为二甲苯、D-柠檬烯、肉豆蔻,丙酯、丙二醇二辛酸酉^/二癸酸酯、癸酸、癸醇、油酸或其混合物。特别地，第二种皮肤渗透鹏齐提丙二醇二辛酸酚二癸酸酯和/或二甲苯和/或D-拧檬烯和域肉豆蔻麟丙酯。在本发明的一^f寺殊制剂中，第一种皮肤渗透，剂是薄荷醇，并且第二种皮肤渗透促进剂是丙二醇二辛酸酚二癸酸酯和/或二甲苯和/或D-拧檬烯和/或肉豆蔻酸异丙酯。特别地，第一种皮肤渗透促进剂与第二种皮肤渗透促进齐啲比例为约4:1至约1:4。已经发现，与與刺柳单一的渗透鹏剂相比，将第一种禾嗨二种皮肤渗透舰剂组合能提供氟尼克辛或其药学可接受的盐的全身禾,度的协同增加。如实施例6所述和图3所示意的，当将第一种皮肤渗透^iS剂(实施例6中的薄荷醇)与第二种皮肤渗透促进剂(实施例6中的二甲苯)组合使用时，氟尼克辛的血浆摄取显著增强。本发明的透皮液体制剂还包括非质子主要溶剂。在本发明的一个特殊制剂中，非质子主要^豁U以占透皮液体制剂约5至约90。/。重量的量存在，特别是约10至约60%重量，特别的为约20至约50%重量。适宜的非质子主要線啲非限制性的例子包括但不限于质子惰性綺,如吡咯烷酮溶剂，例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和/或其混合物，N,N-二甲基乙酉划安、N,N-二甲基甲翻安、DMSO、丙酮、甘油缩甲醛、乳酸乙酯和二醇醚例如乙二醇单乙醚、一縮二乙二醇单乙醚或一縮二丙二醇单乙醚，或其混合物。特别地，非质子主要線提2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物本发明的制剂中可存在其它药学可接受的次要载体或豁(」。适宜的次要载体或職啲非限制性的例子包括但不限于7jC、乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基异山梨醇、三醋精、丙二醇、乳酸乙酯、二醇醚，例如乙二醇单乙醚、一縮二乙二醇单乙醚或一縮二丙二醇单乙醚，以及平均分子量在约200和400之间的聚乙二醇(PEG)。特别地，次要载体或溶剂包括异丙醇、苯甲醇、和平均分子量在约200和400之间的聚乙二醇(PEG)、三醋精、二甲基异山梨醇、乙醇和7K，及其组合。这些次要载体或竊阿占制齐啲高达80%重量。次要载体或溶剂可占约10%至约75%重量。特别地，次要载体或溶剂占制剂的约20%至约40%重量。为了提供一种具有合适透皮应用特性的产品，添加一种或多种这类次要载体或翻睞改变制齐啲粘度较为理想。本发明的透皮液体制剂还可以任选地包括第二种药物活性化合物，或者其它的药物治疗种类，例如抗微生物剂、抗炎剂、催产素、繁殖激素、生长化合物、生理干涉化合物、抗焦虑化合物、抗组胺剂、免鄉臓齐诉口疫苗等。对于那些普通的技术人员而言可以理解的是，有很宽范围的药物活性化合物/物质能被包括到这里描述的基于氟尼克辛的透皮制剂中。对于能被包括的药物种类的唯一限制是第二种物质必须不会与被透皮给药的氟尼克辛或其药学可接受盐明显相互作用，或者显著减少其活性。适宜的药物活性化合物的非限制性的例子包括落入到抗炎剂种类的那些，例如NSAID和皮i^激素、抗生素、退热药、镇痛药等。在一个特殊的方面，透皮制剂包括抗生素，例如氯霉素和甲砜霉素的含氟类似物，其已显示出对氯霉素和甲砜霉素敏感和耐受的抗微生物的抗菌活性。参见Schafer,T.W.等人,'WovelFluorine-ContainingAnalogsofChloramphenicolandThiamphenicol:AntibacterialandBiologicalProperties,"在CURRENTCHEMOTHERAPYANDINFECTIOUSDISEASEPROCEEDINGOFTHE11.sup.THICCANDTHE19.sup.THICAACAMERICANSOCIETYOFMCROBIOLOGH1980，444446中。这些化合物的例子及其制备方法在美国专利No.4,235,892中有记载并且被要求保护。适宜的NSAID包括但不限于阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞来考昔、环氯茚酸、地拉考昔、)^氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非诺洛芬、芬替酸、非罗考昔、氟罗布芬、氟灭酸、氟苯柳、氟尼克辛、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、奥沙普秦、奥昔平酸、保泰松、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、tnoxaprofen、齐多美辛或者佐美酸，及其药学可接受的盐和其混合物。然而，特别优选的是氟尼克辛，因为其已经建立了安全、有效地应用于BRD和乳腺炎的历史。适宜的抗微生物齐抱括但不限于来自氨SM武类、卩-内,安、先锋霉素类、氟喹诺酮类、林可翻安类抗生素、大环内酯类、磺胺类药物和潜在的磺胺类药物、四环素类和氯霉素的含氟类似物的化合物。适宜的生长皿剂包括但不限于生长激素和右环十四酮芬。适宜的退热化合物包括但不限于NOP-l受#^敫动剂、NK-1受体拮抗剂、地西泮和吩噻嗪。适宜的抗组按药包括但不限于苯海拉明和曲吡那敏。如果愿意，还可以向本发明的组合物中添加其它成分。这类成分包括防腐抓螯合剂、抗氧剂和粘度调节剂。示例的防腐齐抱括但不限于甲基对羟苯酸酯(尼泊金甲酯)和丙基对羟苯酸酯(尼泊金丙酯)，以所属
技术领域：
的普通技术人员公知的适宜量添加。示例的螯合剂包括但不限于依地酸二钠和EDTA。示例的抗氧剂包括但不限于丁羟茴醚、抗坏血酸和单硫代甘油钠(sodmmmonothioglycerol)，以所属
技术领域：
的普通技术人员公知的适宜量添加。适宜的粘度调节剂包括但不限于水、乙醇、异丙醇、丙二醇、二甲基异山梨醇、三醋精或甘油，以所属
技术领域：
的普通技术人员公知的适宜量添加。为了防止本发明制剂中的任何活性成分糊军，发现加入至少一种稳定剂十分有利。本发明可用的稳定剂的例子是拧檬酸禾吗来酸。为了防止本发明制剂中任意的性成分糊率，发现加入pH调节剂是有利的。可以改变活性剂或任意其它成分的用量，来改动制剂传递的剂量体积或物理特性。第二种药学或治疗活性剂的用量取决于透皮生物利用度和与制剂中其它活性物质的药理协同性，并且逐步增高剂量来作用。在一對寺别的实施方式中，与本发明相对应的透皮制剂与所观察到的注射的Banamine⑧(氟尼克辛葡甲胺)(活性起效时间短并且在24小时内清除)具有相似的血浆曲线。因为本发明具有较短的活性起效时间，动物将会ffiit受益于临床症状的缓解。同时，由于本发明的制齐赃24小时内被清除，在出售受治疗动物的牛奶或生肉前需要的扣留时间较短。还应被理解的是，本发明在一方面涵盖了通过给药治疗炎症的方法，例如通M皮给药将包含例如氟尼克辛或其药学可接受的盐的药学可接受的组合物给予动物。组合物可以不同的方式应用，例如浇注、喷雾或者到动物皮肤的任何区域，包括背部、耳朵或乳房，优选背部。给予的氟尼克辛或其药学可接受盐的量为约1至约5mg/kg氟尼克辛活性物质。致力于本发明产品的制剂的目的在于创造一种透皮应用氟尼克辛或其药学可接受盐后，能得到与注射用Banamine⑧尽可能相似的药物动力学曲线。开发出含有100mg/mL氟尼克辛的制剂，其以5m^g氟尼克辛的剂髓皮给药。图1中的表明，鹿克辛的血浆曲线与已知的有效曲线相似。例如，单剂量透皮给予约5mg/kg，克辛后的血浆浓度在约60分钟的Tmax时达到大于3000ng/ml的Cmax。图5的数据显示了以2.5mg/kg氟尼克辛透皮给药后的血浆曲线。在单剂量透皮纟^f"2.5mg/kg后，在约90^H中的Tmax达到约1500n^mL的Cmax。在该实施例(图5)中，氟尼克辛透皮溶液的生物禾,度大于50%。本发明还包括了一种治疗动物炎性病症的透皮组合物。特别地，透皮组合物包含约5%至约15%重量的第一种皮肤渗衝，剂、约2%至约50%重量的第二种皮肤渗透促进剂、约5%至约15%的氟尼克辛或基于氟尼克辛游离,量的其药学可接受的盐、约5%至约90%的非质子主要溶剂，以及高达约80%的第二种载体或鋭U，其中当氟尼克辛以约5mg/kg的剂量透皮给予牛时，该透皮组合物显示出与氟尼克辛有关的约1600至约4800ng/mL的Cmax，以及约30分钟至约2小时的Tmax。当氟尼克辛以约2.5mg/kg的剂量透皮纟^f牛时，该透皮组合物显示出关于氟尼克辛的约1000至约2500ng/mL的Cmax，和约60分钟至约2小时的Tmax，以及大于50%的生物利用度。除了更方便和更易于使用外，可以相信与本发明相对应的透皮产品每日单次给药后，将通过咸少需要治疗动物和提供疾病症状快速缓解的注射次数，而鹏人道的动物护理。il31减少注射次数，人力花费也显著M^、。在制备本发明组合物的一4^寺殊方法中，先将载体或部分载体添加到配制容器中，然后是剩余的赋形剂和活性物质。将混合物混合直至所有的固体都溶解。如有需要，可用额外的溶剂使组合物达到最终体积。例如上述的那些添加剂也可以包括在容器中并混合成制剂。加入上述载体、赋形剂、M诉n添加剂的顺序不是关键性的。根据本发明的组合物通常以每千克体重每天约1mg至约5mg的氟尼克辛^f"牛。特别地，本发明的组合物以每千克体重约2.5mg的氟尼克辛给予牛。组合物可以每天一次给药或者分成多次剂量给药。在某些情形下，每曰需要多剂量对动物进行治疗。如所属领域的普通技术人员可以理解的是，精确的齐糧取决于所治疗状况的阶段和严重程度，以及受治疗动物种属的个^lt征。本法的组合物可M5i按压并繊入应用装置(PIBA)对需要的动物给药。这种装置允许健康护理专业人员轻易地将液体从贮存瓶分配到(口服)针筒中。在给予该组合物时，专业人员开启瓶子，并将塑料连接管按压至u瓶的开口，然后将口服针筒连接到连接管的口。接着，专业人员可以从瓶中抽回药物剂量并给予剂量。然后，可将盖替换到瓶上待以后使用。目前，动物浇注产品通常需要给予较大体积的组合物，因此上述的给药方法是不合适的。所以，目前的浇注产品是用定量枪或用定量杯给药的。这种给药方法证实对于精确传递小体积的药物十分困难。因此，本发明的给药方法是用PIBA应用系统，使得目前要求保护的浇注液体制剂的给药更精确和方便。根据本发明的组合物特别适用于牛、牛科动物、猪、其他哺乳动物和鸟。除了治疗BRD外，本发明的组合物,合治疗其他与炎症有关的过程，例如牛的根腐病(rootrot)、急性乳腺炎、传染性结膜炎(感染性角膜结膜炎)、急性肺炎、子宫炎和肠炎。同时，其他种属内的炎性病症也可用该组合物治疗。治疗这类疾病的给药方案应与被治疗的种属和过程相适应。乳腺炎是出现于泌乳雌性中的复杂疾病，其在奶牛和山羊中具有特殊的经济重要性。几种致病物质可能涉及，包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和链球菌属。乳腺炎的急性模式发作突然、乳房变大、触感热和触痛；并且通常受感染的动物会发热。如果没有M得到治疗，乳房将被永久性破坏，并且产奶会减少或丧失。目前，急性乳腺炎用抗生素、抗炎药和催产素治疗。本发明制剂的应用将是一种改进，其通过为动物养殖者提供一种安全、便利的方式对有需要的动物给予氟尼克辛以减轻炎症，同时将与治疗和注射部位组织损伤潜在的疼痛和压力降低至嘬小。此外，本发明提供了一种给予该制剂的方法，因为它克服了针尖危害和锋利生物废弃材料的挑战。而且，根据药物动力学参数，透皮氟尼克辛可M起效。传染性结膜炎是牛、绵羊和其他动物的一种急性感染性疾病，其特征是眼部组织发炎，伴随着流鼻涕、流泪和大量眼排出物(copiousoculardischarge)。受感染动物可能显示出极度的不适，导致食物MA减少，以及随后体重增加变少和/或产奶下降。在极端情形下，会出现7K久失明。该疾病由牛莫拉菌在牛中引起，尤其是在范围内和肉牛中普遍存在，其治疗对于养牛业具有巨大的经济重要性。根腐病(趾间蜂窝织炎)是在全世界的肉牛和奶牛中普遍存在的一种趾间区域的急性感染。尽管其他微生物包括产黑色素类杆菌也可能涉及，但坏死梭杆菌是根腐病的主要原因。其主要症状包括疼痛、严重的跛行、发热、厌食和产奶减少。目前，根腐病用抗生素来治疗。推荐的疗法可包括长达5天的治疗。使用本发明的制剂是有用的辅助性治疗，因为NSAID会减少根腐病导致的炎症，并使动物感觉更好。实施例本发明的材料和方法在下列的实施例中进一步说明。这些实施例用来说明但不限于要求保护的发明。与本发明相对应的一些特M皮律跻鹏述如下。制剂A<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制剂c<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>为了制备本发明的组合物，将载体或部分载体添加到反应容器中，然后加入剩余的赋形齐诉口活性物质。混合组合物直至所有固体溶解。尽管在此没有包括添加剂，例如详细描述中提到的那些，但它们也被包括在^器中并混合到制剂中。添力啲顺序不是关键性的。实施例2实施例1所述产品中氟尼克辛的药物动力学在包括6头接受单剂量透皮给予1mL/20kg(5mg/kg氟尼克辛)的牛的药物动力学研究中评价实施例1的制剂。用于测定氟尼克辛浓度的血,给药后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、24和48小时采集。与静脉内给予2.2mg/kgBanamine⑧对比的结果见图l。该研究证明了当以5mg/kg会舒氟尼克辛时，实施例l中制剂的药物动力学曲线与以2.2mg/kg静脉内给予Banamine⑧相似。实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在此制备该组合物的程序与实施例l中的相同。实施例4实施例3所述产品中氟尼克辛的药物动力学在包括4头接受单剂量透皮给予1mL/20kg(5mg/kg氟尼克辛)的牛的药物动力学研究中评价实施例3的制剂。用于测定氟尼克辛浓度的血ffiE给药后0、0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小时采集。与肌内(M)或皮下(SC)给予2.2m^gBanamine⑧对比的结果见图2。该研究证明了当以5mg/kg给予氟尼克辛时，实施例3中制剂的药物动力学曲线与以2.2mg/kgM或SC给予Banamine⑧相似。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在此制备该组合物的程序与实施例1中的相同。实施例6实施例5所述产品中氟尼克辛的药物动力学在包括6头牛的药物动力学研究中评价实施例5的制剂，每头牛都接受单剂量lmL/20kg(5mg/kg氟尼克辛)的透皮应用。用于测定氟尼克辛浓度的血样在给药后O、0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小时采集。结果见图3。图3证明了当将薄荷醇与其它渗透促进剂组合使用时，氟尼克辛的血浆摄入被增强。因此，实施例6证明了本发明第一种和第二种皮肤渗透鹏剂组合与单个渗透促进剂判虫使用相比，发现能提供氟尼克辛葡甲胺系统利用度协同增加。实施例7透皮氟尼克辛对自然出现的牛呼吸系统疾病的效力在观啶不同齐糧对自然出现的牛呼吸系统疾病(BRD)退热效力的研究中评价实施例3的律U剂。选择呈现急性BRD症状和肛^H04.5。F的一百二十头(120)牛犊。所有的120头牛犊用批准用于BRD的抗微生物剂治疗(以2mL/15kg体重皮下注射Nuflor),并随机指定用实施例3所述制剂两个剂量之一或不含氟尼克^f旦具有实施例3制齐忡所用所有赋形剂的空白制剂透皮治疗:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在治疗后的第6小时，再此测定牛犊的肛温。图4总结了每组牛犊柳工温变化。因此，实施例7证明了使用了实施例3所述配方的透皮氟尼克辛与空白治疗观察到的相比，在2.5mg/kg或5mg/kg的透皮给药时，发现给药后在6小时的肛温降低更大。实施例8<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在此制备该组合物的程序与实施例1中的相同。实施例9实施例8所述产品中氟尼克辛的药物动力学在包括6头接受单剂量透皮应用lmL/40kg(2.5mg/kg氟尼克辛)的牛的药物动力学研究中评价实施例8的制剂。给药后，将动物养护在栏中(inheadgates)以防止舔到它们自己或其它i，伙伴(penmate)的应用部位。用于测定氟尼克辛浓度的血样在给药后0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8和24小时釆集。结果见图5。基于静脉内乡合予(2.2mg/kg)Banamine(SPRISN06482)得到的繊，用这些血浆娜来评价生物利用度。该研究证明，在实验主体的血浆中检测至啲氟尼克辛要归因于透皮吸收。同时得出，实施例8的透皮制剂的生物利用度评价要高于50%。权利要求1、一种透皮液体制剂，所述制剂包含a)第一种和第二种皮肤渗透促进剂；b)非质子主要溶剂；和c)治疗有效量的氟尼克辛或其药学可接受的盐。2、权利要求1的透皮液体制剂，其中所述的药学可接受的盐是観克辛葡甲胺。3、权利要求l的透皮液体制剂，其中所述的第一种皮肤渗透鹏剂占透皮液体制剂的约2至约20%w/v。4、权利要求3的透皮液体制剂，其中所述的第一种皮肤渗透，剂占透皮液体制剂的约5至约15%w/v。5、权利要求1的透皮液体制剂，其中所述的第二种皮肤渗透i^S剂占透皮液体制剂的约2至约50%w/v。6、权利要求1的透皮液体制剂，其中第一种皮肤渗透鹏剂和第二种皮肤渗透^8剂的比例为约4:1至约1:4。7、权利要求1的透皮液体制剂，其中所述的第一种皮肤渗透舰剂选自薄荷醇、樟脑、d-柠檬烯、橙花叔醇、或1-8桉树脑及其混合物组成的萜类成分组。18、权利要求1的透皮液体制剂，其中所述的第二种皮肤渗透鹏剂选自萜类成分、丙二醇和甘油的饱和或不饱和脂肪酸酯或二酉旨、饱和或不饱和脂肪酸、饱和或不饱和脂肪醇及其混合物组成的组。9、权利要求8的透皮液体制剂，其中所述的第二种皮肤渗透鹏剂是二甲苯、D-柠檬烯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二辛酸醱二癸酸酯、癸酸、癸醇、油酸或其混合物。10、权利要求1的透皮液体制剂，其中所述的透皮液体制剂包含约1至约20%重量的氟尼克辛活性物质。11、权利要求l的透皮液体制剂，其中所述糊卩质子主要溶剂选自吡咯烷酮溶剂、N,N-二甲基乙翻安、N,N-二甲基甲,安、DMSO、丙酮、甘油縮甲醛乳酸乙酯、二醇醚和/或其混合物。12、权利要求ll的透皮液体制剂，其中所述的二醇,自乙二醇单乙醚、一縮二乙二醇单乙醚和/或一缩二丙二醇单乙醚组成的组。13、权利要求ll的透皮液体制剂，其中所述的非质子主要溶剂是2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和域其混合物。14、权利要求1的透皮液体制剂，其中所述的非质子主要翻阽透皮液体制剂的约5至约90%重量。15、权利要求1的透皮液体制剂，所述制剂还包含占透皮液体制剂的高达约80%重量的第二种载体或,廿。16、权利要求15的透皮液体制剂，其中所述的第二种载体或翻U勘K、乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基异山梨醇、三醋精、丙二醇、二醇醚、乳酸乙酉旨和/或其混合物。17、权利要求16的透皮液体制剂，其中所述的二醇自乙二醇单乙醚、一縮二乙二醇单乙醚和/或一縮二丙二醇单乙醚。18、权利要求1的透皮液体制剂，所述制剂还包含第二种药物活性化合物。19、权利要求18的透皮液体制剂，其中所述的第二种药物活性化合物选自抗微生物剂、抗炎剂、催产素、繁殖^綠、生长鹏化合物、生理干涉化合物、抗焦虑化合物、抗组胺剂、免^lj激剂和疫苗组成的组。20、权利要求1的透皮液体制剂，所述制剂包含a)约5%至约15%重量的所述第一种皮肤渗邀，剂；b)约2%至约50%重量的所述第二种皮肤渗透{，剂；c)约5%至约15%的基于游离酸含量的所述氟尼克辛；d)约5%至约90%的所述非质子主要溶剂；和e)高达约80。/。的第二种载体或^U。21、一种治疗炎性病症的方法，所述方法包括对有需求的动物纟^有效量的权利要求1的透皮液体制剂。22、权利要求21的方法，其中纟合予的氟尼克辛的量为约1至约5mg/kg的活性含量。23、权利要求21的方法，所述方法还包括对有需求的动物给予第二种药物。24、权利要求23的方法，其中所述的第二种药物选自抗微生物抓抗炎剂、催产素、繁殖激素、生长促进化合物、生理干涉化合物、抗焦虑化合物、抗组胺剂、免翻微剂和疫苗组成的组。25、一禾中治疗动物炎性病症的透皮液体制剂，所述制剂包含a)约5%至约15%重量的第一种渗透促进剂；b)约2%至约50%重量的第二种^^渗透，剂；c)约5%至约15%的基于氟尼克辛游离酸含量的氟尼克辛或其药学可接受的盐；d)约5%至约90%的非质子主要溶剂；和e)高达约80%的第二种载体或竊廿，其中所述的透皮液体制剂当以约2.5mg^g的MM克辛剂量透皮给予牛科动物时，显示出关于氟尼克辛的约1000至约2500ng/mL的Cmax，和约60併中至约2小时的Tmax，以及大于50%的生物利用度。26、一种纟好权利要求1的透皮液体制齐啲方法，所述方法包括a)将所述的透皮液体律跻恰并到压入并破用装置中，禾口b)将有效量的所腿皮液体制剂给予有需求的动物。全文摘要本发明公开了一种结合非甾体类抗炎药(NSAID)例如氟尼克辛的新型透皮制剂。还公开了在牛的炎性病症，包括牛呼吸系统疾病的治疗中的应用和给予该制剂的方法。一种透皮液体制剂，其包含a)第一种和第二种皮肤渗透促进剂；b)非质子主要溶剂；和c)治疗有效量的氟尼克辛或其药学可接受的盐。文档编号A61K9/00GK101588789SQ200780047035公开日2009年11月25日申请日期2007年12月18日优先权日2006年12月20日发明者A·J·韦因加滕,C·梅多斯,K·A·弗里豪夫,R·D·西蒙斯申请人:先灵-普劳有限公司