专利名称：四甲基吡嗪及其盐的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及四甲基吡嗪及其盐的用途，尤其是在制备药物中的应用。
背景技术：
四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine， TMP)，又名川芎嗪，是从伞形科藁木 属植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)的干燥根茎中提取的 一种活性生物 碱单体，其盐酸盐化学名称2，3，5，6-四甲基吡嗪盐酸盐二水合物。分子式-C8H12N2 HC1 2H20,分子量208.69，可以用下列结构式表达H3C八nZ 、ch3hc1.2h20四甲基吡嗪是活血化瘀药，具有抗血小板凝集、扩张小动脉的作用，以往 被用于闭塞性脑血管病，如脑血栓形成、脑栓塞的研究以及相关治疗。研究表 明，四甲基吡嗪在治疗心脑血管疾病，以及慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等方 面效果显著，且无明显副作用。胎儿宫内缺血缺氧会导致严重后果，特别是对胎儿脑组织可能造成严重损 伤。此外，在胎儿宫内发育中，各种各样与母体和环境相关的不良因素导致的 发育障碍和问题，比如低体重儿等疾患均与宫内缺血缺氧病因密切相关。然而， 目前，临床产科学方面在怀疑和诊断宫内胎儿缺氧后，应对的方法只是给母体 吸氧，而并无任何能用于改善宫内缺血缺氧的药物。发明内容本发明目的是提供一种四甲基吡嗪的新的用途，为治疗和预防胎儿宫内缺 血缺氧提供所需的药物。为达到上述目的，本发明采用的技术方案是四甲基吡嗪在制备用于治疗 或预防宫内胎儿缺血缺氧的药物中的应用。同时，四甲基吡嗪的盐酸盐或磷酸盐亦可在制备用于治疗或预防宫内胎儿缺血缺氧的药物中应用。为说明上述药物的效果，以下提供了药效学实验的资料。世界上约有20 30家研究单位能从事无应激、无麻醉条件下在体胎儿动态功能研究。苏州大学"围产医学生物学研究中心"在这一特殊技术的研究领域中，在国内及亚洲领先，是国内唯一能进行宫内胎儿动态肾功能和神经内分泌功能研究的单位。此外，利用这一特殊技术平台而发展的围产中医中药研究的许多方面在世界上均属首创。进行宫内胎儿在体研究时，采用的是特殊的清醒状态下的胎羊在体研究技术首先在麻醉条件下给母羊和宫内胎羊安置各种实验所需的插管、电极等设施。手术恢复若干天后，即可在无应激和清醒条件下进行相关药物对宫内在体 胎儿心血管活动、肾功能和神经内分泌以及血氧代谢等方面的测定。实验表明，采用四甲基吡嗪(0.02-0.4g/Kg)对母体进行静脉滴注，对宫 内胎儿的体液平衡和能量代谢等生理指标没有任何负性作用，但可使胎儿收縮 压轻度上升，这种血压的轻度上升可以是血液循环改善的表现。进一步的实验 表明母体使用四甲基吡嗪对宫内胎儿血液循环改变与妊娠子宫血液循环的变化有关。四甲基吡嗪(0.5-10mmol/L)可使妊娠子宫动脉明显舒张，取消缩血管 物质，如去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(AD)引起的子宫血管收缩反应。由 此解决胎儿缺血缺氧的问题。在实施例中，会进一步提供实验数据加以证实。 由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点1. 四甲基吡嗪及与其相关的物质以往从未用于保胎、安胎和治疗或预防 胎儿宫内与缺血、缺氧相关的问题和疾患；本发明的研究发现表明四甲基吡 嗪在制备用于宫内胎儿缺血缺氧方面的治疗或预防性应用的药物方面具有极 大的应用前景。2. 在各种病理或不良因素作用下，妊娠子宫血液循环下降可以导致宫内 胎儿缺血缺氧引起包括胎儿生长受限等多种出生缺陷问题，因而，本发明提供 了制备能改善子宫血液循环的药物的应用，将有重要的临床围产保健意义和价 值。
图1是本发明实施例一中加入肾上腺素(AD)和加入AD和川芎4 (即四 甲基吡嗪)时的子宫血管张力对比曲线图。图2是实施例一中同时加入去甲肾上腺素(NE)和川芎l(即四甲基吡嗪) 和仅加入NE时的子宫血管张力对比曲线图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述 实施例一四甲基吡嗪采用常规方法制备。现有技术中，既可以从川芎中提取，也可 以人工合成，在其它一些植物提取物中亦有发现。 首先进行实验体的准备在麻醉条件下给母羊和宫内胎羊安置各种实验所需的插管、电极等设施。 手术恢复若干天后，即可在无应激和清醒条件下进行相关药物对宫内在体胎儿 心血管活动、肾功能和神经内分泌以及血氧代谢等方面的测定。在给母体静脉滴入不同剂量(0.02-0.4g/Kg)的四甲基吡嗪的60分钟前， 首先分别记录母体与胎体的包括心血管活动在内的各项基础生理生化指标，然 而在静滴四甲基吡嗪后的120分钟内，连续动态观测母体与胎体对药物的反 应。此外，还对妊娠子宫的动脉血管，进行相关的血管张力变化测定。实验表 明，母体使用四甲基吡嗪对宫内胎儿的体液平衡和能量代谢等生理指标没有任何负性作用。比如，胎儿血液pH，血红蛋白，血液葡萄糖水平以及血Na+，血 K+和血容比等参数均无明显变化。但在母体内使用(0.02-0.4g/Kg)四甲基吡嗪，可使胎儿收縮压轻度上升， 这种血压的轻度上升可以是血液循环改善的表现。进一步的实验表明母体使 用四甲基吡嗪对宫内胎儿血液循环改变与妊娠子宫血液循环的变化有关。四甲 基吡嗪可使妊娠子宫动脉明显舒张，此外，四甲基吡嗪在(0.5-lOmmol/L)剂 量范围内，可以直接取消肾上腺素(AD)以及去甲肾上腺素(NA)造成的子宫 动脉的縮血管反映。在导致血管收縮的机制中，神经和内分泌机制发挥主导作 用，而在神经与内分泌调控的血管平滑肌活动以及血液循环方面，组织与器官中动脉血管壁上的a受体和e受体极其重要。肾上腺素是ci受体和e受体的激动剂，去甲肾上腺素则主要作用于ct受体。 一般情况下，a受体兴奋导致血管收縮，局部血流下降。如果妊娠期子宫动脉收縮，可以引起宫内胎儿缺血缺氧。研究数据表明四甲基吡嗪可以改善子宫动脉血管的血液供应状况，四甲基吡 嗪可以使妊娠子宫动脉舒张，能够取消縮血管物质，如去甲肾上腺素(NE) 和肾上腺素(AD)引起的子宫血管收縮反应。四甲基吡嗪在(0.02-0.4g/Kg)剂 量范围内，可以明显舒张妊娠子宫的动脉血管。这一研究发现不但是世界上从 未报道的，而且研究技术特点本身即胎儿学研究的特色技术平台联合中医中 药研究应用，目前在世界上也是率先的，因而研究发现和成果以及相关发明有 其独有的特色和特征。 参见附图1，图中，左侧箭头加入肾上腺素(AD)，妊娠子宫血管张力增加，表明血 管收缩；右侧箭头加入AD和川芎4 (即8mmol/L四甲基吡嗪)血管舒张。 可见，四甲基吡嗪能取消肾上腺素引起的妊娠子宫动脉收縮的作用，这有利于 改善子宫的血液循环。参见附图2，图中，左侧箭头加入去甲肾上腺素(NE)和川芎1 (即lmmol/L四甲 基吡嗪)，妊娠子宫血管张力没有升高，维持在基线；右侧箭头仅仅加入NE， 子宫血管张力明显增强，血管收縮。此图显示NE引起的妊娠子宫血管张力 升髙和动脉收縮的效应可以被四甲基吡嗪有效地去除或抑制，表明四甲基吡 嗪具有拮抗NE类物质造成的妊娠子宫缺血问题。
权利要求
1.四甲基吡嗪在制备用于治疗或预防宫内胎儿缺血缺氧的药物中的应用。
2. 四甲基吡嗪的盐酸盐在制备用于治疗或预防宫内胎儿缺血缺氧的药物 中的应用。
3. 四甲基吡嗪的磷酸盐在制备用于治疗或预防宫内胎儿缺血缺氧的药物 中的应用。
全文摘要
本发明公开了四甲基吡嗪及其盐在制备用于治疗或预防宫内胎儿缺血缺氧的药物中的应用。为保胎、安胎和治疗或预防胎儿宫内缺血、缺氧提供了一种新的途径。
文档编号A61K31/4965GK101214247SQ20081001902
公开日2008年7月9日 申请日期2008年1月7日 优先权日2008年1月7日
发明者徐智策, 茅彩萍 申请人:苏州大学