专利名称：一种减肥新药利莫那班的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及利莫那班的改进合成方法。
背景技术：
肥胖正在成为人类健康的重要威胁，是糖尿病、心血管疾病以及某些癌症高发的复 杂因素。利莫那班(l;Rimonabant, SR141716)是法国赛诺菲公司(Sanofi Recherch)于1994 年报道的一种具有选择性和口服活性的脑大麻酯受体拮抗剂(CB1)。这种受体的拮抗剂 为治疗肥胖提供了一个新的靶点。事实上，这一假设在赛诺菲公司使用二芳香基吡唑CB1 拮抗剂利莫那班所进行的III期临床试验中得以证实。利莫那班的显著成功，揭示了新的 选择性CB1拮抗剂的开发有把握使其成为一种新型减肥药物。本发明涉及一种新的减肥和戒烟药物，更具体地说，涉及利莫那班(l): N-(哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-2， 4-二氯苯基)-4-甲基-1氢-吡唑-3-酰胺的制备方法。利莫那班(1)是一种具有减肥、戒烟和拮抗活性的化合物，最早是由Barth等人提 出(美国专利5624941和欧洲专利0656354)并通过使六甲基二甲硅垸基氨化锂 (LiHMDS)与对氯苯丙酮反应来合成锂盐(
图1)。利莫那班的化学结构得到的酯水解为羧酸，然后转化至相应的酸氯，在三乙胺存在下，酸氯再与伯胺或 仲胺反应，得到酰胺(图2)。(图2)然而，这种方法存在着严重缺陷，就是应用LiHMDS和l-氨基哌啶，这两种材料价 格昂贵且有剧毒。按照该方法，产物尚需经共沸蒸馏和色谱纯化。
发明内容
本发明目的在于提供一种低成本、高产率并可有利于工业化生产利莫那班的生产方 法。与赛诺菲公司方法相比，本发明的优势在于1)避免使用昂贵且有毒的材料，如 LiHMDS和l-氨基哌啶；2)避免使用烦琐费力的纯化方法，如色谱和共沸蒸馏。1，3,5-取代吡唑衍生物的合成，依据了一种很老的方法(Bischler and Oser， J. Chem. Soc., 1955, 1205)。相似于这种的方法，本发明由对氯苯丙酮(2)合成溴酮(3)。-更具 体地，对氯苯丙酮(2)用溴化氢和乙酸在冰浴下进行溴化，然后在室温下搅拌1.5h得 到溴酮G)。溴酮(3)用NaH/THF、乙酰乙酸乙酯的阴离子处理，得到乙酰乙酯衍生 物(4)。乙酰乙酯衍生物(4)在乙醇中用钠处理为钠盐，再与1当量2,4-氯化重氮溶液 反应，然后经NaOH水解，得到吡唑羧酸(5)。吡唑羧酸(5)在DMF存在下，用草酰 氯进行酸氯化，然后于室温用水和肼和1,5 二溴戊烷处理，高收率地得到标的产物利莫那班。反应式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>图具体实施例方式1.制备a:溴-4'-氯苯丙酮(3) 在0'C下，向机械搅拌着的对氯苯丙酮21.3kg(126mol)溶于冰乙酸60L的溶液内， 于0.5h滴加溴素6.5L(126mo1)。溴素加完后(出现白色沉淀)温度升至室温，搅拌1.5h。 加入水350L终止反应，冷却，过滤。滤得的白色固体用水洗涤，溶于乙醚300L中，乙 醚溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，蒸发，得到一种白色固体。25t:下真空干燥，得到 a _溴-4 '陽氯苯丙酮(3) 30.0kg。
mp 77-78。C ; NMR(CDC13) S 1.9,(d， 3H), 5.2(q,lH), 7.5and 8.0 (2d, AB, 4H), pure by TLC(10% ethyl acetate/hexane, R^0.6).2. 制备乙基[2-乙酰-4-(氯苯基)-3-甲基-4-氧]丁酸酯(4)在搅拌、氮气保护下，向氢化钠7.8kg(60%油内)(195mol)在干燥THF300L的悬浮 液内滴加乙酰乙酸乙酯18kg(138mo1)。室温下搅拌0.5h，分批加入溴酮(3) 29.25kg(117mo1)。继续搅拌0.5h后，混合物回流1.5h。冷却，加水分解过量的氢化钠， 旋转蒸发除去THF。残留物用乙醚/水处理，分层，乙醚层用水洗涤，干燥，蒸发，得到 乙基[2-乙酰-4-(氯苯基)-3-甲基-4-氧]丁酸酯(4) 14.55kg, —种油状物。NMR(CDC13) S 1.05-1.4 (m, 6H), 2.3， 2.4 (2s， 3H)， 3.95-4.4 (m， 4H), 7.4陽7.55(m, 2H). 7.85-8.05 (m, 2H). Anal.(C15H17C104)3. 制备5- (4-氯苯)-1- (2,4-二氯苯基)-4-甲基-1氢-吡唑-3-羧酸(5)向钠1.5kg (65.5mol)溶于无水乙醇145.5L的溶液中加入4 14.55kg(48.5mol)溶于无水 乙醇14.55L的溶液，室温下搅拌0.5h后，将溶液于冰浴下冷却。在搅拌下向冷却的溶 液内加入2，4-氯化二氯重氮溶液。[重氮化方法由2,4-二氯苯胺9.215kg(56.75mo1, 1.16 当量)溶于24%盐酸23.28L,在0 5。C下，分5批缓慢(0.5h)滴加97% NaN02 4.0kg(56.75mol)溶于水25.5L的溶液]，溶液变成深红色，随后变成暗红色并有胶状物分离 出来。在0r、氮气保护下搅拌2.5h之后，向混合物内加入水825.5L，然后在0'C下静 置16h。除去水层，留下的胶状物溶于乙醇291L,加入NaOH 4.85kg溶于水19.4L的溶 液，回流lh后，蒸除乙醇，深色的残留物溶于水970L，用6N盐酸酸化。混合物用乙 酸乙酯萃取485LX2,合并的萃取液用水洗涤485LX2，干燥，减压蒸除溶剂，得到5-(4-氯苯)-l陽(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1氢國吡唑-3-羧酸(5) 8.6kg。 NMR(CDCl3) S 2.35 (s， 3H)， 7.05-7.25 (m,2H), 7.3-7.45 (m, 5H);TLC (50%乙酸乙酯/己烷+乙酸)一个 点，Rf"0.36。4. 制备5國(4-氯苯)-1- (2，4-二氯苯基)-4-甲基-1氢-卩比唑-3-羧酸氯(6)向酸(5)8.6kg (22.5mol)溶于经4A分子筛干燥的二氯甲烷450L的溶液内加入DMF 70ml,然后在搅拌、氮气保护下滴加草酰氯9.7L(37.0mo1)。室温下搅拌3h后，将溶液 旋转蒸发至千，得到5- (4-氯苯)-1- (2,4-二氯苯基)-4-甲基-1氢-吡唑-3-羧酸氯(6) 7.8kg。5.制备N-(哌啶基)-5- (4-氯苯基)-1-2, 4-二氯苯基)-4-甲基-1氢-吡唑-3-酰胺，利莫 那班(1)在搅拌下向酸氯(6) 7.8kg溶于甲醇200L的溶液内加入85r。水合肼4.4L溶于甲醇 6.0L的溶液，混合物回流1.5h，然后浓縮至80L。在搅拌和回流下，滴加1,5-二溴戊垸 36.0L(6.12kg， 26.6mol)，滴加完毕后，反应混合物搅拌3h，然后浓縮至30L,再加水60L， 用二氯甲垸萃取50LX2，萃取液依次用水与饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干 燥，减压蒸除溶询，得结晶产物，过滤，产物用甲基环己垸洗涤，真空干燥，得到利莫 那班(1) 9.78kg, 一种白色固体。mp 154-156°C; NMR(CDC13) S 1.35-1.55 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 4H), 6.95-7.25 (m， 2H), 7.26-7.34 (m, 4H)， 7.40-7.45 (m， 1H), 7.62 (br s, 1H, D20 exchangeable). Anal: ( C22H21C13N40) C， H, N, CI.
权利要求
1、一种减肥新药利莫那班N-(哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-2，4-二氯苯基)-4-甲基-1氢-吡唑-3-酰胺的制备方法。该方法包括由对氯苯丙酮(2)与氢溴酸/乙酸反应合成溴酮(3)。溴酮(3)用NaH/THF、乙酰乙酸乙酯的阴离子处理，得到乙酰乙酯衍生物(4)。乙酰乙酯衍生物(4)在乙醇中用钠处理为钠盐，再与1当量2，4-氯化重氮溶液反应，然后经NaOH水解，得到吡唑羧酸(5)。吡唑羧酸(5)在DMF存在下，用草酰氯进行酸氯化，然后于室温用水合肼和1，5-二溴戊烷处理，得到产物利莫那班(1)。
2、 根据权利要求l的方法，其中，化合物(3)选择由对氯苯丙酮(2)与氢溴酸/乙酸进 行溴化化反应得到。
3、 根据权利要求2的方法，其中，该溴化反应是在冰浴下进行，然后再在室温搅拌1.5h。
4、 据权利要求1的方法，其中，溴酮(3)用NaH/THF、乙酰乙酸乙酯的阴离子处理， 得到乙酰乙酯衍生物(4)。
5、 据权利要求4的方法，其中，钠盐(4)(钠在乙醇中)与1当量2,4-氯化重氮溶液反 应。
6、 据权利要求l的方法，其中，化合物(4)经水解得到吡唑羧酸(5)。
7、 据权利要求1的方法，其中，吡唑羧酸(5)在DMF存在下，与草酰氯反应生成酸氣o
8、 据权利要求l的方法，其中，酸氯与水合肼、1,5-二卤-戊垸反应得到标的物利莫那班 (1)。
9、 据权利要求8的方法，其中，有机碱选择水合肼，1,5-卤-戊烷选择1,5-二溴戊垸、1,5-二氯戊垸或者1,5-二碘戊垸，更好的选择是1,5-二溴戊烷。
全文摘要
一种合成减肥药物利莫那班的新方法。对氯苯丙酮用溴化氢溴化反应得到溴酮，再用乙酰乙酸乙酯的阴离子(NaH)处理，得到乙酰乙酯的衍生物。该衍生物的钠盐用1当量2，4-氯化二氯重氮溶液处理后水解，得到吡唑羧酸。吡唑羧酸在DMF存在下与草酰氯反应，生成其酸氯，然后用水合肼和1，5-二溴戊烷处理，得到标的产物利莫那班。
文档编号A61P3/04GK101235016SQ200810020490
公开日2008年8月6日 申请日期2008年3月10日 优先权日2008年3月10日
发明者谢建平, 阎家麒, 荣 高 申请人:泰州市今朝伟业精细化工有限公司