专利名称：一种西洛多辛的制备新方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种制备西洛多辛的新方法。
背景技术：
本发明的背景技术如下 西洛多辛(Silodosin)为al肾上腺素受体拮抗剂，临床上用于治疗由于前列腺良 性增生所致的排尿困难。 根据世界新药合成数据库中西洛多辛的合成路线，其从起始原料化合物开始，关 键中间体1-乙酰_7-氨基_5-(2-氨基丙基)吲哚啉的综合转化率只有24%左右，且过程 当中使用了大量的有毒含氰化合物，叠氮化合物和有机溶剂，过程复杂，不易控制且对环境 的污染非常大。同时，由于在溴化和加氢还原过程中使用了价格比较昂贵的三溴吡咯烷酮 和氧化铂，成本较高，不易于工业化生产。另一个关键中间体2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基) 苯氧基]溴乙烷从间甲氧基苯酚出发，分别经历了两步烷基化反应和一步脱甲基化反应， 它们的反应转换率分别为72%、65. 5%和40%，其综合收得率只有18%左右，工业化价值 不高。 上述两个关键中间体的縮合反应从理论上说是比较完全的，而D-扁桃酸的拆分 和重结晶是必不可少的步骤。此专利的氨基Boc保护选择性较高，我们在研究的过程中沿 用了这一手段。 本发明的目的是提供一条经济、安全、高纯度、高收率的西洛多辛合成路线，适合 于工业化大规模生产。
发明内容
西洛多辛合成路线为以1-乙酰吲哚啉为原料经Friedel-Crafts酰化反应得 到1-乙酰-5-(2-溴丙酰基)吲哚啉，再经縮合反应得到1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺 基)丙酰基吲哚啉，其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚 胺基)丙基吲哚啉，通过采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺 基)丙基吲哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通过氰其取代反应制备得到1-乙酰-7-氰 基-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉，接着通过Gabriel合成法及水解得到1_乙 酰-7-氰基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉，再与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷经 縮合反应得到1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_氰 基吲哚啉，1-乙酰-5- [2- [2- [2- (2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_氰基吲 哚啉通过光学拆分和重结晶得到R-型异构体，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc20)对2位氨 基进行保护，得到(R)-(-)-l-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧 基]乙胺基]丙基]-7-氰基喷哚啉，经水解得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2， 2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉，通过在3位氮原子上引入 苄氧基丙基进行扩链反应，同时，在利用三氟乙酸(TFA)脱除Boc保护基团后，选择了一种反应条件相对温和的方法定量地去除苄基保护基，从而得到最终产品(R) _(_) -1-(3-羟基 丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_胺甲酰基喷哚啉。
我们发明的是一条全合成Silodosin的路线，如采用Gabriel合成法在2_位碳原 子上引入伯胺，利用苄氧基丙基进行扩链反应等均未见相关文献报道，所合成的各步中间 体均为全新化合物，其技术属国内外首创。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步描述西洛多辛的全合成 在50L反应釜中投入100gl-乙酰喷哚啉与200g2-溴丙酰氯经Friedel-Crafts酰 化反应得到1-乙酰_5- (2-溴丙酰基)吲哚啉178g，再在70°C条件下，以邻苯二甲酰亚胺钾 作为亲核试剂，经縮合反应得到1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙酰基吲哚啉162. lg， 其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基喷哚啉 105. 8g，通过采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基吲 哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通过氰其取代反应制备得到1-乙酰_7-氰基-5- (2-邻 苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉83. 6g，接着通过Gabriel合成法及水解得到1-乙酰_7_氰 基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉79. 3g，再与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷经縮 合反应得到l-乙酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7-氰基 吲哚啉65. 4g， 1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7_氰 基吲哚啉通过光学拆分和重结晶得到R-型异构体，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc20)对 2位氨基进行保护，得到(R) _ (_) -1-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2- (2， 2， 2-三氟乙氧 基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基喷哚啉27.8g，经水解得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁 氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉10.5g， 通过在3位氮原子上引入苄氧基丙基进行扩链反应，同时，在利用三氟乙酸(TFA)脱除Boc 保护基团后，选择了一种反应条件相对温和的方法定量地去除苄基保护基，从而得到最终 产品(R)-(-)-l-(3-羟基丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙 基]-7-胺甲酰基吲哚啉1.89g。
权利要求
一种制备西洛多辛的新方法，其特征在于以1-乙酰吲哚啉为原料经Friedel-Crafts酰化反应得到1-乙酰-5-(2-溴丙酰基)吲哚啉，再经缩合反应得到1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙酰基吲哚啉，其在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉，通过采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通过氰其取代反应制备得到1-乙酰-7-氰基-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉，接着通过Gabriel合成法及水解得到1-乙酰-7-氰基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉，再与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷经缩合反应得到1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉，1-乙酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉通过光学拆分和重结晶得到R-型异构体，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)对2位氨基进行保护，得到(R)-(-)-1-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉，经水解得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉，通过在3位氮原子上引入苄氧基丙基进行扩链反应，同时，在利用三氟乙酸(TFA)脱除Boc保护基团后，选择了一种反应条件相对温和的方法定量地去除苄基保护基，从而得到最终产品(R)-(-)-1-(3-羟基丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉。
2. 根据权利要求1所述的制备西洛多辛的方法，其特征是以1-乙酰吲哚啉为原料与 2_溴丙酰氯经Friedel-Crafts酰化反应得到1_乙酰_5-(2_溴丙酰基)吲哚啉。
3. 根据权利要求1所述的制备西洛多辛的方法，其特征是1-乙酰-5-(2-溴丙酰基) 吲哚啉，在7(TC条件下，以邻苯二甲酰亚胺钾作为亲核试剂发生縮合反应，制备得到1-乙 酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙酰基吲哚啉。
4. 根据权利要求1所述的制备西洛多辛的方法，其特征是1-乙酰_5-(2-邻苯二甲酰 亚胺基)丙酰基吲哚啉在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得到1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚 胺基)丙基吲哚啉。
5. 根据权利要求1所述的制备西洛多辛的方法，其特征是通过采用N-溴代丁二酰亚胺 (NBS)在1-乙酰-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉的7-位碳原子上引入溴基，并通 过氰其取代反应制备得到1-乙酰-7-氰基-5-(2-邻苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉。
6. 根据权利要求1所述的制备西洛多辛的方法，其特征是1-乙酰_7-氰基-5-(2-邻 苯二甲酰亚胺基)丙基吲哚啉通过采用Gabriel合成法在2_位碳原子上引入邻苯二甲酰 亚胺基团，然后通过水解的方式得到1-乙酰_7-氰基_5-(2-氨基)丙基吲哚啉。
7. 根据权利要求l所述的制备西洛多辛的方法，其特征是以2-(2，2，2-三氟乙氧基) 苯酚为原料与1， 2- 二溴乙烷进行醚化反应，得到产物2-[2-(2， 2， 2-三氟乙氧基)]苯氧基 溴乙烷。
8. 根据权利要求l所述的制备西洛多辛的方法，其特征是2-[2-(2，2，2-三氟乙氧 基)]苯氧基溴乙烷与1-乙酰-7-氰基-5-(2-氨基)丙基吲哚啉进行縮合反应制备得到 1-乙酰-5- [2- [2- [2- (2， 2， 2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-氰基吲哚啉。1_乙 酰-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]_7-氰基吲哚啉通过光学拆 分和重结晶得到R-型异构体，然后采用二碳酸二叔丁酯(Boc20)对2位氨基进行保护，得到(R)-(-)-l-乙酰-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙 基]_7-氰基吲哚啉。(R) _ (_) -1-乙酰_5- [2- [N-叔丁氧碳酰基-2- (2， 2， 2-三氟乙氧基) 苯氧基]乙胺基]丙基]_7-氰基吲哚啉在匿S0介质中用过氧化氢和氢氧化钠水解7-氰 基制备得到(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基] 丙基]-7-胺甲酰基喷哚啉。(R)-(-)-5-[2-[N-叔丁氧碳酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯 氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉通过在3位氮原子上引入苄氧基丙基进行扩链反 应，同时，在利用三氟乙酸(TFA)脱除Boc保护基团后，选择了一种反应条件相对温和的方 法定量地去除苄基保护基，从而得到最终产品(R) _ (_) -1- (3-羟基丙基)-5- [2- [2- [2- (2， 2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-胺甲酰基吲哚啉。
全文摘要
本发明公开了一种制备西洛多辛的新方法。我们发明的是一条全合成Silodosin的路线，如采用Gabriel合成法在2-位碳原子上引入伯胺，利用苄氧基丙基进行扩链反应等全新合成方法，所合成的各步中间体均为全新化合物。该发明是一条经济、安全、高纯度、高收率路线，适合于工业化生产。
文档编号C07D209/00GK101759627SQ20091015271
公开日2010年6月30日 申请日期2009年9月15日 优先权日2009年9月15日
发明者丁萍月, 傅军 申请人:傅军