专利名称：：一种稳定的氯诺昔康溶液剂及其制备方法和其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种稳定的氯诺昔康溶液剂及其制备方法和其应用，特别涉及含有氯诺昔康或其药学上可接受的盐、葡甲胺和磷酸盐的溶液剂。
背景技术：
：近年来，国内外对非甾体抗炎药进行了广泛的研究，开发出了一系列具有临床治疗前景的新药。其中，昔康类非甾体抗炎药在临床上发挥越来越重要的作用，尤其是在C0X-2抑制剂万络等因不良反应退市后，更激发了国内众多生产厂家对昔康类非甾体抗炎药的研发和销售热情。氯诺昔康(又称"芬诺昔康")是一种新型的昔康类非甾体镇痛抗炎药，其化学名为6-氯-4羟基-2-甲基-3-(2-吡啶胺基甲酰基)-2H-噻吩并[2，3-e]-l，2-噻嗪-1，卜二氧化物，分子式为C^。C1NAS2，分子量为371.82，为一种不定形黄色结晶物质，不溶于水，在氯仿、0.lmol/L氢氧化钠溶液中微溶，在甲醇、乙腈中极微溶。氯诺昔康具有较强的镇痛和抗炎作用，能够用于治疗由炎症引起的急慢性疼痛，如术后疼痛、关节炎、风湿病、软组织损伤等；并适合于治疗急性中度手术后疼痛，以及与急性坐骨神经痛相关的疼痛。氯诺昔康具有半衰期短，药物蓄积的危险性低等特点，在各类患者中耐受性良好，对多种疼痛和炎性状态显示强有力的镇痛和抗炎效果，对术中术后疼痛或中度重度疼痛的镇痛疗效与阿片类药物相似，可作为阿片类药物的替代品，但较阿片类药物具有更好的耐受性，且无成瘾性副作用；与其他非甾体抗炎药相比，氯诺昔康还具有不良反应发生率低的特点，能够最大限度地降低人体的不良反应，已成为临床安全、有效、副作用小的新型镇痛药，被WHO推荐作为控制癌症疼痛的第一阶梯药。但是，氯诺昔康具有难溶和在溶液剂(又称"液体制剂"或"溶液制剂")中不稳定的理化性质，例如，氯诺昔康在水中几乎不溶，在0.lmol/L氢氧化钠溶液中微溶，在其溶液剂中存在氧化反应和水解裂解反应，而产生大量的副产物。尽管可通过冷冻干燥技术来提高氯诺昔康溶液剂的稳定性，但其冷冻干燥物复溶后具有非常明显的混浊度。因此，如何制得稳定理想的氯诺昔康制剂尤其是氯诺昔康溶液制剂成为研发人员迫切需要解决的技术难题。通常，人们采用在其溶液剂中加入适量酸碱调其酸碱性，使氯诺昔康成盐；或者加入配合剂(如聚维酮17PF)形成配合物；或者加入抗氧剂(如抗坏血酸、亚硫酸氢钠、氨丁三醇)；或者加入有机溶剂(丙二醇、聚乙二醇)等方式，来增加其溶解度。另外，中国专利ZL97197619.8采用加入少量依地酸二钠或依地酸钙钠，以及中国专利ZL02129254.X采用加入50-200mg/2ml烟酰胺和/或0.05-0.lg/100ml亚硫酸氢钠，以解决氯诺昔康制剂的溶解性和稳定性问题。
发明内容本发明的目的在于提供一种稳定的氯诺昔康溶液剂，其特征在于，所述溶液剂中包含临床有效量的氯诺昔康或其药学上可接受的盐、葡甲胺和磷酸盐。发明人通过深入研究发现，在氯诺昔康的溶液剂中加入一定量的葡甲胺和磷酸盐可明显提高氯诺昔康的溶解度和稳定性。进一步，溶液剂中氯诺昔康或其药学上可接受的盐的用量为4.0mg-4.8mg/ml,优选为4.lmg-4.5mg/ml。进一步，溶液剂中葡甲胺的用量为0.5mg-4mg/ml，优选为lmg-3mg/ml，更优选为1.5-2.5mg/ml，最优选为2mg/ml。进一步，所述溶液剂中的磷酸盐选自磷酸钠盐或磷酸钾盐的任一种或其组合，优选为磷酸钠盐，更优选为磷酸氢二钠。进一步，溶液剂中磷酸盐的用量为0.2mg-2.4mg/ml，优选为0.5mg-2mg/ml。进一步，适合本发明的溶液剂选自注射剂、冻干制剂或喷雾干燥剂，优选为冻干制剂(又称"冻千粉针")。可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备。进一步，所述冻干制剂是在溶液剂中加入适量的冻干赋形剂，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、右旋糖酑、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一种或其组合，优选为甘露醇或乳德的任一神或其组合，更优选为甘露醇，再将所得溶液剂冷冻干燥，即得。进一步，所述喷雾干燥剂是将所得溶液剂或加入适量冻干赋形剂后的溶液剂进行喷雾干燥，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一种或其组合，优选为甘露醇或乳糖的任一种或其组合，更优选为甘露醇，即得喷雾干燥剂。进一步，本发明的溶液剂适合胃肠外给药，优选所述胃肠外给药适合于肌肉注射、静脉注射或眼用途径给药。进一步，本发明溶液剂的pH为7.5-10.0，优选为8.0-9.5，更优选为8.5-9.2。本发明的另一目的在于提供一种制备稳定的氯诺昔康溶液剂的方法，包括如下步骤称取处方量的氯诺昔康、葡甲胺、磷酸盐，加入处方量90%的注射用水，搅拌，混匀，缓慢加入适量碱性溶液，搅拌使其充分溶解，调pH至7.5-10.0，即得。进一步，溶液剂中氯诺昔康或其药学上可接受的盐的用量为4.0mg-4.8mg/ml，优选为4.lmg-4.5mg/ml。进一步，溶液剂中葡甲胺的用量为0.5mg-4mg/ml，优选为lmg-3mg/ml，更优选为1.5-2.5mg/ml，最优选为2mg/ml。进一步，所述溶液剂中的磷酸盐选自磷酸钠盐或磷酸钾盐的任一种或其组合，优选为磷酸钠盐，更优选为磷酸氢二钠。进一步j溶液剂—中磷酸盐的用量为(L2mg-2.4mg/ml，优选为0.5mg-2mg/ml。进一步，本发明溶液剂的pH为7.5-10.0，优选为8.0-9.5,更优选为8.5-9.2。进一步，所述的碱性溶液由本领域熟知的碱性物质加水溶解而得，适合本发明的碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾的任一种或其组合，优选为氣氧化钠、碳酸钠、、磷酸钠、磷酸氢二钠的任一种或其组合。进一步,还可在溶液剂中加入适量的冻干赋形剂，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一种或其组合，优选^J甘露醇或乳糖的任一种或其组合，更优选为甘露醇，再将所得溶液剂冷冻干l即得冻干制剂，进一步，可将所得溶液剂或加入适量冻干赋形剂的溶液剂经喷雾干燥，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、浦氨酸、精氨酸、葡萄糖、蔗糖、乳糖的任一种或其组合，优选为甘露醇或乳糖的任一种或其组合，更优选为甘露醇，即得喷雾干燥剂。本发明的另一目的在于提供一种稳定的氯诺昔康冻干制剂，所述冻干制剂的组成为氯诺昔康4mg/ml，甘露醇为50mg/ml，葡甲胺为lmg/ml、磷酸氢二钠为0.6mg/ml，pH为8.0-9.5。本发明的另一目的在于提供本发明溶液剂用于制备消炎镇痛药物中的应用。进一步，所述消炎镇痛药物选自用于防治急性坐骨神经痛相关的疼痛、癌症疼痛或由炎症引起的急慢性疼痛的任一种或其组合，优选用作疼痛或炎症的短期治疗。进一步，所述的由炎症引起的急慢性疼痛选自术后疼痛、关节炎、风湿病或软组织损伤的任一种或其组合。本发明的另一目的在于提供一种控制本发明药物溶液剂质量的方法，至少包括控制下述任一指标或其组合1)pH值为8.0-9.5;或2)溶液的澄清度不得比1号浊度标准液更浓；或3)有关物质的含量不得超过1%;或4)冻干制剂的含水量不得超过2%;或5)细菌内毒素不得超过12.5EU/ml;或6)溶液剂中氯诺昔康的含量不得少于4mg/ml。进一步，所述溶液剂澄清度的测定为取本发明的氯诺昔康溶液剂与标准浊度液(中国药典2005年版二部附录KB),分别置纳氏比色管中，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx,从水平方向观察，比较，结果应浅于1号标准浊度液。进一步，溶液剂中有关物质或溶液剂中氯诺昔康的含量测定方法为高效液相色谱法。进一步，所述高效液相色谱法为，用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH值至3.1)-乙腈-甲醇(60:31:9)为流动相；检测波长为264nm;理论板数按氯诺昔康峰计算应不低于1500。除非另有说明，本发明所述的百分比为重量百分比或质量重量百分比。具体实施例方式以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。实施例1氯诺昔康注射剂的制备氯诺昔康甘露醇葡甲胺磷酸氢二钠2%氢氧化钠溶液4g50glg0.6g注射用水定容至根据临床治疗所需规格(2ml/支、1000ml5ml/支或10ml/支)进行分装(实施例2氯诺昔康注射剂的制备氯诺昔康4g甘露醇50g葡甲胺4g磷酸—ilZL钠.2」g2%氢氧化钠溶液适量_注射用水定容至1000ml根据临床治疗所需规格(2ml/支、5ml/支或10ml/支)进行分装。实施例3氯诺昔康冻干制剂的制备氯诺昔康4g甘露醇50g葡甲胺lg磷酸氧三钠A.€g2%氢氧化钠溶液适量注射用水定容至1000ml所得注射剂在无菌条件下分裴成2ml/支，进行冷冻干燥，得其冻干制剂。实施例4氯诺昔康冻干制剂的制备氯诺昔康4g甘露醇50g葡甲胺4g磷酸氢二钠2.4g2%氢氧化钠溶液适量_注射用水定容至1000ml所得注射剂在无菌条件下分装成2ml/支，进行冷冻干燥，得其冻干制剂。以下通过试验例验证本发明药物溶液剂的稳定性和其副反应。试验例l本发明氯诺昔康冻干制剂稳定性考察实验将本发明的氯诺昔康冻干制剂迸行影响因素试验、加速实验和长期实验，其稳定性考察结果见表l-表3。表1影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2加速试验结果时间(月)性状可见异物碱度(pH值)溶液的澄清度有关物质％含量％0黄色冻干块状物界合规定9.12<浊度1号<1.0100.101黄色冻干块状物符合规定9.14<浊度1号<1.099.902黄色冻干块状物符合规定9.13<浊度1号<1.099.873黄色冻干块状物符合规定9.14<浊度1号<1.099.886黄色冻干块状物符合规定9.12<浊度1号<1.099.84表3长期试验结果时间(月)性状可见异物碱度(PH值)溶液的澄清度有关物质％含呈％0黄色冻干块状物符合规定9.12<浊度1号<1.0100.103黄色冻干块状物符合规定9.14<浊度1号<1.099.926黄色冻干块状物符合规定9.13<浊度1号<1.099.849黄色冻干块状物符合规定9.14<浊度1号<1.099.7512黄色冻干块状物符合规定9,11<浊度1号<1.099,7818黄色冻干块状物符合规定9.13<浊度1号<1.099.72结论由表1-3得知，本发明的药物溶液剂尤其是其冻干制剂在上市包装条件下，各项考察指标无明显变化，质量稳定。试验例2本发明氯诺昔康溶液剂的全身过敏性试验体重为300-350g的健康豚鼠24只，雌雄各半，随机分为四组，即阴性对照组、阳性药对照组、受试药低剂量和高剂量组，每组6只。其中，致敏低剂量组腹腔注射剂量为lmg/0.25ml/kg(为临床拟用剂量折算量)，致敏高剂量组腹腔注射剂量为4mg/lml/kg(为临床拟用剂量折算量的4倍量)；激发低剂量组豚鼠的静脉注射剂量为2mg/0.5ml/kg，激发高剂量组静脉注射剂量为8mg/2tnl/kg。同时，设立0.9%的氯化钠注射液组为阴性对照；4%的新鲜蛋清生理盐水液组为阳性对照。致敏共进行3次，为连续间日腹腔注射；在首次致敏后的第14天进行静脉注射给药激发试验。即四组分别间日腹腔注射0.將的氯化钠注射液0.5ml/只、4%的鸡蛋清生理盐水液0.5ml/只和注射用氯诺昔康lmg/O.25ml/kg、4mg/lml/kg,共注射三次，上述各组分别在首次致敏后的第14天时静脉注射0.9%的氯化钠注射液lml/只、4%的鸡蛋清生理盐水液lml/只和注射用氯诺昔康2mg/0.5ml/kg和8mg/lml/kg进行激发过敏实验，观察给药后3小时内的动物过敏反应情况。在豚鼠静脉注射激发给药后30分钟内，按表4项目进行观察和记录。豚鼠过敏反应症状评级标准标准和实验结果参见表4-表6。表4豚鼠过敏反应症状评级标准<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表6注射用氯诺昔ji过敏k^实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结论由表4-表6得知，本发明的注射用氯诺昔康无明显致敏性，也未见有过敏性休克，临床使用安全。试验例3本发明氯诺昔康溶液剂的溶血性考察试验取干燥试管7支，编号，按表7加入各种溶液。吸取浓度为4mg/ml的氯诺昔康注射液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml分'别加入已有2.5ml浓度为2%的家兔红细胞混悬液的管l-管5中，并用生理盐水补充至5ml;第6管为阴性对照或空白对照管，即不加受试药液，而加入5ml0.9%的氯化钠注射液；第7管为阳性对照或完全溶血对照管，加入5ml蒸馏水。轻轻摇匀，放入37'C水浴中保温。从混合后15分钟至3小时内，观察上层溶液颜色和下层红细胞凝集状态。溶血的判断标准1)全溶血溶液澄明红色，管底无细胞残留；2)部分溶血溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；3)无溶血红细胞全部下沉，上层液体无色透明；4)凝集虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不分散，镜下见红细胞聚集在一起5)—般认为，1小时后第3管及在其前的各管出现溶血、部分溶血或凝集反应的制剂均不宜供静脉注射用。在37'C条件下，以l小时的结果为准。结果见表7。表7注射用氯诺昔康的溶血试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注+++完全溶血，++部分溶血，+凝集，-不溶血，也不凝集。结论本发明注射用氯诺昔康未见溶血或凝集现象产生，临床使用安全。试验例4本发明氯诺昔康溶液剂的血管刺激性试验体重为2.0-2.5kg的家兔3只，雌雄兼用。分别于左耳静脉注射0.4mg/0.2ml/kg(折算为人用剂量8mg/次)的注射用氯诺昔康氯化钠注射液，右耳静脉注射等量的0.9W的氯化钠注射液0.2ml/kg为对照，在2分钟内注射完毕。每日2次，连续5天，观察注射部位有无红斑、水肿；于末次给药48小时后，用1%的普鲁卡因耳根部局麻后，剪下两耳放入10%的福尔马林溶液中固定，然后于耳缘静脉的不同部位的三个截面切片(沿向心方向从注射部位开始的1.3cm、2.6cm和4.0cm处，切三张切片)，进行病理切片检査。结果1)肉眼观察注射部位和血管周围无红斑和水肿现象；2)给药组的兔耳缘静脉管壁结构完整，血管无明显扩张，内皮细胞清晰、无肿胀、变性坏死，管壁及管周无明显炎细胞浸润，管腔内未见血栓形成，与0.9%的氯化钠注射液空白对照基本相似。表明本发明的注射用氯诺昔康对注射部位及血管无明显的刺激性，符合肌肉注射、静脉注射和眼用制剂的质量要求。试验例5本发明氯诺昔康溶液剂的肌肉刺激性试验取体重2,02.5kg健康家兔4只，分别于兔左侧股四头肌注射注射用氯诺昔康(4mg/ml)lml/只，右侧股四头肌注射0.9%的氯化钠注射液lml/只。注射1次后48小时，处死动物，解剖家兔，取出两侧的股四头肌，找出注射点，剖开肌肉，肉眼观察后，放入10%的福尔马林溶液中固定，进行病理切片检査。结果1)肉眼观察注射部位和周围无明显出血和坏死现象；2)给药组的兔股四头肌结构完整，横纹清晰，间质血管无明显扩张充血，血管腔内未见附壁血栓，间质也未见急慢性炎细胞浸润及出血现象与0.9%的氯化钠注射液空白对照相比，无明显差异。表明本发明注射用氯诺昔康对肌肉注射部位及周围无明显的剌激性，符合肌肉注射、静脉注射和眼用制剂的质量要求。权利要求1.一种稳定的氯诺昔康溶液剂，其特征在于，所述溶液剂中包含临床有效量的氯诺昔康或其药学上可接受的盐、葡甲胺和磷酸盐。2、根据权利要求1所述的溶液剂，所述溶液剂中氯诺昔康或其药学上可接受的盐的用量为4.0mg-4.8mg/ml，优选为4.lmg-4.5mg/ml。3、根据权利要求1所述的溶液剂，所述溶液剂中葡甲胺的用量为0.5mg-4mg/ml，优选为lmg-3mg/ml，更优选为1.5-2.5mg/ml，最优选为2mg/ml。4、根据权利要求1所述的溶液剂，所述溶液剂中的磷酸盐选自磷酸钠盐或磷酸钾盐的任一种或其组合，优选为磷酸钠盐，更优选为磷酸氢二钠。5、-根据权利寡求4所述的溶液剂，所述溶液郝中磷酸盐的用量为0.2mg-2.4mg/ml，优选为0.5mg-2mg/ml。6、根据权利要求1-5任一项所述的溶液剂，适合本发明的溶液剂选自注射剂、冻干制剂或喷雾干燥剂，优选为冻干制剂。7、一种稳定的氯诺昔康冻干制剂，所述冻干制剂的组成为氯诺昔康4mg/ml，甘露醇为50mg/ml，葡甲胺为lmg/ml、磷酸氢二钠为0.6mg/ml，pH为8.0-9.5。8、一种制备权利要求l-6任一项所述氯诺昔康溶液剂的方法，包括如下步骤称取处方量的氯诺昔康、葡甲胺、磷酸盐，加入处方量90%的注射用水，搅挣，棍,，锾慢加入适性溶液，使其充分溶解，调pH至7.5-10.0,即得。9、权利要求1-7任一项所述的氯诺昔康溶液剂或冻干制剂用于制备消炎镇痛药物中的应用。10、一种控制用于权利要求1-7任一项所述的氯诺昔康溶液剂或冻干制剂质量的方法，至少包括控制下述任一指标或其组合1)pH值为8.0-9.5;或2)溶液的澄清度不得比1号浊度标准液更浓；或3)有关物质的含量不得超过1%;或4)冻干制剂的含水量不得超过2%;或5)细菌内毒素不得超过12.5EU/ml;或6)溶液剂中氯诺昔康的含量不得少于4mg/ml。全文摘要本发明涉及一种稳定的氯诺昔康溶液剂及其制备方法和其应用，所述溶液剂含有氯诺昔康或其药学上可接受的盐、葡甲胺和磷酸钾盐和/或磷酸钠盐，并具有良好的溶解性、稳定性和安全性。本发明的溶液剂适合肌肉注射、静脉注射或眼用途径等胃肠外给药，适合本发明的溶液剂选自注射剂、冻干制剂或喷雾干燥剂，优选为冻干制剂。文档编号A61K47/18GK101278906SQ20081002499公开日2008年10月8日申请日期2008年5月22日优先权日2008年5月22日发明者封思阳,王晨霞申请人:南京易亨制药有限公司